CC BY
97
УДК 617.764 ГРНТИ 76.29.56
СИНДРОМ «СУХОГО ГЛАЗА» У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ ВАК 14 0107
ПО ПОВОДУ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОДЫ ЕГО КОРРЕКЦИИ
© М. А. Ковалевская, Е. К. Туровец
ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко» Минздрава РФ, г. Воронеж
ф Проведение лечения по поводу рака молочной железы (РМЖ) у женщин способствует развитию синдрома «сухого глаза» (ССГ) и усугублению его течения во время проведения курсов химио- и гормонотерапии, что подтверждается диагностическими тестами ССГ. По мнению авторов статьи, терапия ССГ с применением препарата на основе циклоспорина А в сочетании со слёзозаместительными средствами имеет заметный положительный результат. В случае присоединения воспалительного компонента (покраснение глаз, боль в глазном яблоке при движении) данная терапия наиболее эффективна. Все пациенты переносили лечение хорошо, отмечая положительную динамику. После курса местной терапии значения тестов ССГ достигли нормальных показателей.
ф Ключевые слова: синдром «сухого глаза»; циклоспорин А; рестасис; качество жизни; осложнения лучевой терапии.
АКТУАЛЬНОСТЬ
В современном мире отмечается неуклонный рост частоты онкологических заболеваний. По данным Ассоциации онкологов России, в нашей стране только в 2011 году было зарегистрировано более 500 тысяч новых случаев злокачественных новообразований, среди которых женщины составили 54,0 %, мужчины — 46,0 %. При этом рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию (20,4 %) среди злокачественных опухолей у женского населения. Подобная динамика отмечается в большинстве стран мира [2]. В 2000 году в России у 60,3 % пациенток был морфологически верифицирован рак молочной железы I—11 стадии, у 26,3 % — III стадии и у 12,4 % — IV стадии [4].
В настоящее время все лечебные мероприятия, используемые при РМЖ, включают местные (операция и лучевая терапия) и системные воздействия (химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия), а также хирургическое лечение. У 3/4 больных применяются комбинированный и комплексный методы [4]. Первый способ включает локальное использование лучевой терапии в сочетании с хирургической операцией. Комплексный метод включает наряду с местно-регионарным (оперативное и лучевое) и общее воздействие, такое как химиотерапия и гормонотерапия. По статистическим данным РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН хирургическое лечение
проведено 17,9 % пациенток с РМЖ, комбинированное — 47,8 %, комплексное — 26,7 %, консервативное — 7,6 % [4].
Эффективность данных методов, к сожалению, часто нивелируется осложнениями, которые обусловливают резкое снижение качества жизни больных. Однако, несмотря на данное обстоятельство, отказаться от их применения пока невозможно, поэтому число пациентов, нуждающихся в реабилитации, неуклонно растёт [5, 12, 13].
Известно, что лучевая терапия (ЛТ) в определённых случаях показана пациентам уже с I стадии заболевания, пациентам со II стадией назначаются курсы химиотерапии [4], что оказывает множество побочных эффектов со стороны различных органов и систем. Системные осложнения при местной лучевой терапии редки и возникают, как правило, при сочетанном применении облучения и химиотерапии (ХТ).
Наиболее чувствительны к губительному воздействию лучевой терапии и цитостатиков быстро пролиферирующие ткани вследствие наличия в них значительного количества клеток в фазе митотического деления. К таким структурам относится эпителий [3], в том числе и эпителий конъюнктивы и роговицы, повреждение которого сопровождается развитием синдрома «сухого глаза» (ССГ).
цель
Целью настоящей работы является улучшение качества жизни пациенток с синдромом «сухого глаза», получавших лечение по поводу рака молочной железы.
материал и методы
Проведено обследование 114 больных с морфологически верифицированным диагнозом рака молочной железы, имеющих клинические проявления синдрома «сухого глаза». В зависимости от вида получаемой терапии выделено 4 клинические группы: 1-я группа состояла из 23 (20 %) прооперированных больных, которым не проводилось лучевой терапии, химиотерапии или гормонотерапии; 2-я группа (45 %) — 52 пациентки, прошедшие курсы комбинированного лечения (хирургическое лечение в сочетании с локальной ЛТ); в 3-ю группу включены 27 (24 %) больных, получающих комплексное лечение (операция и ЛТ, гормонотерапия либо химиотерапия); 4-я группа включала 12 (11 %) женщин с РМЖ, получавших консервативное лечение (ЛТ без хирургического лечения).
Обследование включало консультации онколога, терапевта, отоларинголога, иммунолога. При проведении специализированного офтальмологического обследования особое внимание уделялось исследованию переднего отрезка глаза: биомикроскопия (щелевые лампы «Ор1юп», «CarlZeissJena») с использованием витальных красителей для окраски дефектов конъюнктивы и роговицы. Для диагностики синдрома «сухого глаза» проводились проба Норна, проба Липкоф, проба Ширмера, окрашивание глазной поверхности витальными красителями [1, 6, 7, 8, 9, 10, 11].
В терапии синдрома «сухого глаза» использовался иммуномодулирующий препарат на основе циклоспорина А 0,05 %* в сочетании со слёзоза-местительными средствами.
* Рестасис («Аллерган») — препарат циклоспорина А 0,05 % для местного применения в форме глазной эмульсии. Рекомендуемый режим применения препарата — два раза в день в течение 6 месяцев. Сроки нашего наблюдения за пациентами, использующими Рестасис — 1,5 года. Предполагается, что циклоспорин обладает иммуномоду-лирующей активностью. Являясь ингибитором фермента цитоплазмы клетки кальциневрина, циклоспорин приводит к снижению пролиферации Т-клеток и высвобождения провоспалительных цитокинов. Таким образом, циклоспорин является первым лекарственным препаратом, разработанным для подавления лежащего в основе синдрома «сухого глаза» воспаления [14].
Дополнительно использовались слёзозамести-тельные средства на основе НР-гуара, кармелло-зы натрия и глицерола, карбомеров, гиалуроновой кислоты, повидона.
При наличии воспалительных изменений проводилась соответствующая симптоматическая терапия местными нестероидными противовоспалительными средствами. Немаловажно, что появление конъюнктивальной гиперемии у таких больных при наличии у них глаукомы являлось ограничивающим фактором к использованию простагландинов. Последние вызывают гиперемию, по данным многоцентровых международных исследований, в 15—45 % случаев, что усугубляет течение ССГ.
После проведённой терапии производилась повторная оценка состояния глазной поверхности на предмет «сухости» глаз.
результаты
Нами детально проанализированы клинические и офтальмологические данные 114 пациенток, получавших лечение по поводу рака молочной железы, с клиническими проявлениями ССГ. В зависимости от вида терапии по поводу РМЖ было выделено 4 клинические группы: 1-я группа — 23 (20 %) прооперированных больных, которым не проводилось ЛТ, ХТ или гормонотерапии; 2-я группа (45 %) — 52 пациентки, прошедшие курсы комбинированного лечения; в 3-ю группу включены 27 (24 %) больных после проведённого комплексного лечения; 4-я группа включала 12 (11 %) женщин с РМЖ, получавших консервативное лечение.
Пациентки 1-й группы перенесли мастэкто-мию с лимфодиссекцией без последующей ЛТ. После проведённого лечения больные обращались к офтальмологу с жалобами на периодически возникающее чувство «сухости» и «песка» в глазах, слёзотечение на свежем воздухе, особенно в зимний период. При проведении обследования на предмет ССГ получены следующие результаты: умеренное сокращение времени разрыва слёзной плёнки при проведении пробы Норна (8,4±0,5 с); единичные и мелкие складки конъюнктивы толщиной 1,0 ± 0,2 мм (проба Липкоф 1-й стадии); проба Ширмера: 5—10 мм (лёгкая степень недостаточности слёзопродукции); окрашивание роговицы слабой интенсивности.
Терапия, направленная на купирование ССГ, включала местное использование циклоспорина А 0,05 % на протяжении 6 месяцев в сочетании со слёзозаместительными средствами.
По истечении курса терапии произведён повторный осмотр пациентов: отмечено заметное
улучшение состояния глазной поверхности по всем показателям. Так, время появления первых разрывов слёзной плёнки составило 10 и более секунд, исчезли устойчивые складки конъюнктивы, проба Ширмера — более 10 мм, конъюнктива не окрашивалась красителем.
В анамнезе пациентов 2-й группы комбинированное лечение РМЖ: резекция молочной железы с лимфаденэктомией 1—11 уровней, а также локальная ЛТ. К офтальмологу больные обращались с жалобами на чувство жжения или инородного тела в глазах, плохую переносимость ветра, дыма и кондиционированного воздуха, слёзотечение при выходе на улицу.
При проведении тестов ССГ получены следующие результаты: умеренное сокращение времени разрыва слёзной плёнки при проведении пробы Норна (8,4 ± 0,5 с); единичные и мелкие складки конъюнктивы толщиной 1,0±0,2 мм (проба Лип-коф 1-й стадии); проба Ширмера: 5—10 мм (лёгкая степень недостаточности слёзопродукции); окрашивание роговицы слабой интенсивности.
Лечение включало использование циклоспорина А 0,05 % на протяжении 6 месяцев в сочетании со слёзозаместительными средствами.
При повторном осмотре пациентов после лечения отмечено улучшение состояния глазной поверхности по всем показателям. Так, время появления первых разрывов слёзной плёнки составило 10 и более секунд, исчезли устойчивые складки конъюнктивы, проба Ширмера — более 10 мм, конъюнктива не окрашивалась красителем.
Пациенты 3-й группы получали комплексное лечение по поводу РМЖ: органосохраняющая операция с лимфаденэктомией 1—11 уровней, либо мастэктомия с лимфаденэктомией 1—11 уровней. хирургическое лечение сопровождалось курсами ЛТ, полихимиотерапии, гормонотерапии по различным схемам.
К офтальмологу пациенты обращались зачастую еще до начала системной терапии, так как уже имели проявления ССГ. На фоне лечения по поводу РМЖ происходило усугубление ССГ. К имеющимся жалобам (чувство жжения или инородного тела, плохая переносимость ветра и кондиционированного воздуха, слёзотечение) присоединялись покраснение глаз, фотофобия, иногда боль в глазном яблоке при движении.
При обследовании на предмет «сухости» глаз получены следующие результаты: резкое снижение значений пробы Норна (менее 5 секунд); более 2 складок конъюнктивы, не превышающих толщины слёзного мениска (1,4±0,2 мм); тест Ширмера: 3—5 мм (средняя степень недостаточности слё-
зопродукции), окраска конъюнктивы и роговицы средней интенсивности.
Терапия ССГ с использованием циклоспорина А 0,05 % рекомендовалась больным с начала курса химиотерапии и продолжалась в течение 6 месяцев. Применение циклоспорина А обладало заметным эффектом, особенно при наличии воспалительного компонента. Совместно применялись средства слёзозаместительного блока. В случае присоединения гиперемии конъюнктивы, боли в глазном яблоке при движении использовались противовоспалительные средства.
После проведённого лечения пациенты отмечали заметное улучшение состояния глаз. При повторном обследовании на предмет ССГ определена положительная динамика: время разрыва слёзной плёнки составило 10 секунд и более, устойчивые складки конъюнктивы исчезли, проба Ширме-ра — более 10 мм, конъюнктива не воспринимала краситель.
В 4-ю группу включены больные, которым хирургическое лечение не проводилось ввиду определённых обстоятельств: противопоказания по общему состоянию, неоперабельная форма РМЖ и др. Такие пациенты получали системную терапию. ЛТ в подобной ситуации использовалась с симптоматической целью.
С началом курсов системной терапии у больных происходило ухудшение состояния глаз. К периодически возникающим ранее явлениям ССГ (слё-зотечению и ощущению инородного тела в глазах) присоединялись жжение, покраснение глаз, светобоязнь, а в некоторых случаях болезненность при движении глаз. Подобные изменения сохранялись и по окончании курса химиотерапии, что заставляло пациентов обратиться к офтальмологу.
При проведении диагностических тестов ССГ получены следующие результаты: резкое сокращение времени разрыва слёзной плёнки (менее 5 секунд); множественные складки конъюнктивы, превышающие толщину слёзного мениска (1,8 ± 0,2 мм); тест Ширмера: 3—5 мм (средняя степень недостаточности слёзопродукции), интенсивная окраска конъюнктивы и роговицы.
Рекомендованная терапия ССГ (циклоспорин А 0,05 % в сочетании с препаратами слёзозамести-тельного блока) начиналась одновременно с курсом химиотерапии и продолжалась в течение 6 месяцев. В случае возникновения боли в глазном яблоке при движении, гиперемии применялись препараты противовоспалительного блока.
После проведённого лечения пациенты отмечали существенное улучшение состояния глаз. При повторном обследовании определялась положи-
тельная динамика: время разрыва слёзной плёнки составило 10 секунд и более, устойчивые складки конъюнктивы исчезли, проба Ширмера — более 10 мм, конъюнктива не воспринимала краситель.
Приводим клинический пример из нашего исследования.
Больная Ш. (49 лет) с диагнозом рака левой молочной железы стадии I (рТШОМО) после проведённой радикальной резекции железы получала 6 курсов полихимиотерапии по схеме CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, Ftoruracil) и лучевое лечение на всю молочную железу. Затем больной был рекомендован курс гормонотерапии тамоксифеном в суточной дозе 20,0 мг в течение 5 лет.
Ранее пациентка периодически отмечала ощущение «сухости» глаз и слёзотечение на ветру. Однако с началом курсов полихимиотерапии вышеперечисленные симптомы стали появляться чаще, присоединилось чувство жжения и инородного тела в глазах.
При проведении тестов ССГ были получены следующие результаты: резкое снижение значений пробы Норна обоих глаз (менее 5 секунд), 3—4 складки конъюнктивы, не превышающие толщины слёзного мениска (1,4 ± 0,2 мм), тест Ширмера OD/OS = 3,5/4,5 мм (средняя степень недостаточности слёзопродукции), окраска конъюнктивы и роговицы средней интенсивности.
В течение 6 месяцев больная использовала препарат на основе циклоспорина А 0,05 % для местного применения совместно со слёзозаместительным средством на основе гиалуроната натрия 0,18 %.
Лечение больная переносила хорошо, отмечая улучшение состояния глаз. При обследовании после проведённого курса терапии определена положительная динамика: время разрыва слёзной плёнки составило 10 секунд и более, устойчивые складки конъюнктивы исчезли, проба Ширме-ра — более 10 мм, конъюнктива не воспринимала краситель.
выводы
Проведение лечения по поводу РМЖ у женщин способствовало развитию синдрома «сухого глаза» и усугублению его течения в ходе проведения курсов химио- и гормонотерапии, что подтверждалось диагностическими тестами ССГ. Терапия ССГ с применением препарата на основе циклоспорина А в сочетании со слёзозаместительными средствами имела заметный положительный результат. В случае присоединения воспалительного компонента (покраснение глаз, боль в глазном яблоке при движении) данная терапия была наиболее
эффективна. Все пациенты переносили лечение хорошо, отмечая положительную динамику. После курса местной терапии значения тестов ССГ достигли нормальных показателей.
Так, у больных, перенёсших операцию без ЛТ, ССГ проявлялся в периодически возникающем чувстве «сухости» и «песка» в глазах, слёзотече-нии в зимний период. При проведении тестов ССГ определялось умеренное сокращение времени разрыва слёзной плёнки, единичные и мелкие складки конъюнктивы, легкая степень недостаточности слёзообразования, слабое окрашивание роговицы и конъюнктивы. Лечение включало местное использование циклоспорина А 0,05 % в сочетании со слёзозаместительными средствами на протяжении 6 месяцев. По истечении курса терапии отмечено заметное улучшение состояния глазной поверхности по всем показателям: время разрыва слёзной плёнки увеличено до 10 и более секунд, исчезли устойчивые складки конъюнктивы, проба Ширмера — более 10 мм, конъюнктива не окрашивалась красителем.
Пациенты, получавшие комбинированное лечение РМЖ обращались к офтальмологу с жалобами на чувство жжения или инородного тела в глазах, плохую переносимость ветра, дыма и кондиционированного воздуха, слёзотечение при выходе на улицу. При обследовании на предмет ССГ выявлено умеренное сокращение времени разрыва слёзной плёнки, единичные и мелкие складки конъюнктивы, легкая степень недостаточности слёзопродукции, окрашивание роговицы и конъюнктивы слабой интенсивности. По прошествии курса применения циклоспорина А 0,05 % на протяжении 6 месяцев в сочетании со слёзозамести-тельными средствами отмечено улучшение состояния глазной поверхности по всем показателям. Так, время появления первых разрывов слёзной плёнки 10 и более секунд, отсутствие устойчивых складок конъюнктивы, проба Ширмера — более 10 мм, конъюнктива и роговица не окрашивались красителем.
Пациенты, получавшие комплексное лечение РМЖ имели проявления ССГ ещё до начала системной терапии. Причиной обращения к офтальмологу являлось ухудшение состояния глаз с началом курсов химио- либо гормонотерапии. К имеющимся жалобам (чувство жжения или инородного тела, плохую переносимость ветра и кондиционированного воздуха, слёзотечение) присоединялись покраснение глаз, фотофобия, иногда боль в глазном яблоке при движении. При офтальмологическом обследовании выявлено резкое снижение значений пробы, более 2 скла-
док конъюнктивы, не превышающих толщины слёзного мениска, средняя степень недостаточности слёзопродукции, окраска конъюнктивы и роговицы средней интенсивности. Терапия с использованием циклоспорина А 0,05 % рекомендовалась больным с начала курса химиотерапии и продолжалась в течение 6 месяцев. В случае присоединения воспалительного компонента применялись препараты противовоспалительного блока. После проведённого лечения пациенты отмечали заметное улучшение по всем показателям: время разрыва слёзной плёнки 10 секунд и более, устойчивые складки конъюнктивы исчезли, проба Ширмера — более 10 мм, конъюнктива не воспринимала краситель.
В группе пациентов с консервативным лечением РМЖ при системной химио- или гормонотерапии происходило усугубление течения ССГ. К периодически возникающим ранее явлениям: слёзотечению и ощущению инородного тела в глазах, присоединялись жжение, покраснение глаз, светобоязнь, а в некоторых случаях болезненность при движении глаз. Подобные изменения сохранялись и по окончании курса химиотерапии, что заставляло пациентов обратиться к офтальмологу. При проведении диагностических тестов ССГ отмечено резкое сокращение времени разрыва слёзной плёнки, множественные складки конъюнктивы, превышающие толщину слёзного мениска, средняя степень недостаточности слёзопродукции, интенсивная окраска конъюнктивы и роговицы. Рекомендованная терапия ССГ (циклоспорин А 0,05 % в сочетании с препаратами слёзозаместительного блока) начиналась одновременно с курсом химиотерапии и продолжалась в течение 6 месяцев. В случае возникновения болезненности при движении глазами, покраснения применялись препараты противовоспалительного блока. После проведённого лечения определялась положительная динамика: время разрыва слёзной плёнки 10 секунд и более, устойчивые складки конъюнктивы исчезали, проба Ширмера — более 10 мм, конъюнктива и роговица не воспринимала краситель.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бржевский В.В., Сомов Е. Е. Синдром «сухого глаза». — СПб., 1998. — С. 54-59.
2. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2007. — № 2 (прил.). — С. 136139.
3. Гайдамака Е. В. Профилактика и лечение интерстициальных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
у больных раком молочной железы, получающих химиотерапию: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 2009. — 20 с.
4. Летягин В. П. Опухоли молочных желез. Клиника, диагностика, лечение, прогноз // Маммология. — 2005. — № 1. — С. 1422.
5. Семиглазов, B. В., Топузов Э. Э. Гормонотерапия рака молочной железы // Рак молочной железы. — М.: 2009. — 172 с.
6. Abelson M., Ousler G., Nally L. Alternate reference values for tear film break-up time in normal and dry eye populations.//Adv Exp Med Biol. — 2002. — Vol. 506 (Part B). — P. 1121-1125.
7. Hoh H., Schirra F, Kienecker C., Ruprecht K. W. Lid-parallel conjunctival folds (LIPCOF): a definite diagnostic sign of dry eye // Oph-thalmologe. — 1995. — Vol. 92. — P. 802-808.
8. Lemp M. A., Dohlman C. H., Holly F. J. Corneal desiccation despite normal tear volume // Ann Ophthalmol. — 1970. — Vol. 284. — P. 258-261.
9. Marquardt R., Stodtmeiser R., Christ T. Modification of tear film break-up time test for increased reliability // The Preocular Tear Film in Health, Disease and Contact Lens Wear / Holly F. J., ed. — Lubbock, Texas: Dry Eye Institute, 1986. — P. 57-63.
10. Meller D., Tseng S. C. G. Conjunctivochalasis: Literature review and possible pathophysiology // Surv Ophthalmol. — 1998. — Vol. 43. — P. 225-232.
11. Mullins C. D., Ogilvie S. Emerging standardization in pharmacoeco-nomics (comment) // Clin. Therap. — 1998. — Р. 194-202.
12. Pritchard, K. I. Adjuvant endocrine therapy of the future: potential and possibilities. ASCO educational book — Chicago, 2008. — 1823 p.
13. Van de Steen J., Soete G., Storme G. Adjuvant radiotherapy for breast cancersignificantly improves overall survival: the missing link // Ra-diother Oncol. — 2000. — Vol. 55. — P. 263-272.
14. William H Rider III et al. Ciclosporin use in dry eye disease patients // Expert Opinion Pharmacother. — 2008. — Vol. 9 (17). — P. 3-12.
THE DRY EYE SYNDROME IN PATIENTS TREATED FOR BREAST CANCER AND METHODS TO CORRECT IT
Kovalevskaya M. A., Turovets E. K.
Summary. Treatment for breast cancer in women promotes the dry eye syndrome and its worsening during chemo- and hormonotherapy courses, this fact being warranted by dry eye syndrome diagnostic tests. It is the authors' opinion, that the dry eye syndrome treatment using a Cyclosporine A based medication in combination with artificial tears leads to considerable improvement. I case of inflammatory component overlay (redness, eye pain at ocular movements), such therapy is most effective. In all patients, the treatment was well tolerated, with positive dynamics noted. After a local treatment course,
dry eye syndrome diagnostic tests' results reached normal values.
G Key words: dry eye syndrome; Cyclosporine A; Restasis; quality of life; radiation therapy complications.
Сведения об авторах:_
Ковалевская Мария Александровна — д. м. н., профессор, кафедра офтальмологии. ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Министерства здравоохранения и социального развития РФ. 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10. Е-mail: turowez89@mail.
Туровец Екатерина Константиновна — аспирант, кафедра офтальмологии. ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Министерства здравоохранения и социального развития РФ. 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10. Е-mail: turowez89@mail.
Kovalevskaya Mariya Aleksandrovna — MD, doctor of medical science, professor. Department of ophthalmology. N. N. Burdenko Voronezh State Medical Academy. Russia. 394000, Voronezh, Studencheskaya st., 10. . E-mail: turowez89@mail.
Turovets Yekaterina Konstantinovna — aspirant. Department of ophthalmology.
N. N. Burdenko Voronezh State Medical Academy. Russia. 394000, Voronezh, Studencheskaya st., 10. . E-mail: turowez89@mail.
