CC BY
118
Синдром Симпсона—Голаби—Бемеля I типа у детей
А.Н. Семячкина, А.Л. Чухрова, В.Ю. Воинова, М.Б. Курбатов, М.Н. Харабадзе, С.Ю. Кузнецова, П.В. Новиков, А.В. Поляков
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Simpson—Golabi—Behmel Syndrome Type I in children
A.N. Semyachkina, A.L. Chukhrova, V.Yu. Voinova, M.B. Kurbatov, M.N. Kharabadze, S.Yu. Kuznetsova, P.V. Novikov, A.V. Polyakov
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery; Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Представлены данные литературы и собственное клиническое наблюдение двух братьев с синдромом Симпсона—Голаби— Бемеля I типа. Особое внимание уделено клинической симптоматике заболевания, включающей высокие массоростовые параметры при рождении, состояния гипогликемии и обструкции дыхательных путей в периоде новорожденности. Кроме того, характерными признаками синдрома являются макроцефалия, грубые черты лица, аномалии развития опорно-двигательного аппарата. Пациенты входят в группу риска по развитию злокачественных новообразований, частота которых составляет 10%. Разработанная методика анализа ДНК больных с этой патологией позволила обнаружить мутацию гена GPC3. В экзоне 5 выявлена замена c.1159C>T (p.387Arg>Stop), приводящая к образованию преждевременного стоп-кодо-на, в гемизиготном и гетерозиготном состоянии у братьев и матери детей соответственно. Образование преждевременного стоп-кодона привело к нарушению структуры и функции белка глипикана-3. Показана сложность дифференциальной диагностики синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля I типа с другими сходными патологическими состояниями — мупополиса-харидозами, синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X, синдромами Сотоса, Протея, Бекви-та—Видеманна.
Ключевые слова: дети, синдром Симпсона—Голаби—Бемеля I типа, симптоматика, ДНК-диагностика, ген GPC3, лечение, профилактика.
The authors give the data available in the literature on and their clinical observation of two brothers with Simpson-Golabi-Behmel syndrome Type I. Particular emphasis is placed on its clinical symptoms, including high weight-height parameters at birth, hypogly-cemia and airway obstruction in the neonatal period. The characteristic signs of the syndrome are also macrocephaly, coarse facial features, and locomotor malformations. The patients form a group at risk for malignancies with a rate of 10%. The developed procedure for DNA testing in patients with this pathology could detect GPC3 gene mutation. Exon 5 showed the replacement c.1159C>T (p.387Arg>Stop), which gave rise to a premature stop codon in the hemizygous and heterozygous states in the brothers and their mother, respectively. The formation of the premature stop codon resulted in impairments in the structure and function of glypican-3 protein. The differential diagnosis of Simpson—Golabi—Behmel syndrome Type I with other similar abnormalities, such as mucopolysaccharidoses, fragile X-linked mental retardation, Sotos syndrome, Proteus syndrome, or Beckwith—Wiedemann syndrome has been shown to be difficult.
Key words: children, Simpson—Golabi—Behmel syndrome Type I, symptomatology, DNA diagnosis, GPC3gene, treatment, prevention.
В педиатрической практике наряду с патологией, характеризующейся задержкой роста и нервно-психического развития детей, встречаются заболева-
© М. Казачков, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:55-60
Адрес для корреспонденции: Семячкина Алла Николаевна — д.м.н., гл.н.с. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики МНИИ педиатрии и детской хирургии Воинова Виктория Юрьевна — д.м.н., в.н.с. отделения Курбатов Михаил Борисович — к.м.н., врач отделения Харабадзе Мальвина Надарьевна — к.м.н., зав. отделением Кузнецова Светлана Юрьевна — асп. отделения Новиков Петр Васильевич — д.м.н., проф., рук. отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Чухрова Алена Львовна — к.м.н., в.н.с. лаборатории ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН
Поляков Александр Владимирович — д.б.н., проф., зав. лабораторией 115478 Москва, ул. Москворечье, д. 1
ния, сопровождающиеся высокими массоростовыми параметрами пациентов, наряду с нарушением умственного развития различной степени выраженности. Все эти синдромы генетически гетерогенны. Часть из них наследуется аутосомно-доминантно (синдромы Сотоса, Протея и пр.); реже встречается рецессивный, сцепленный с хромосомой X тип наследования. Данным заболеваниям свойствен один общий признак — склонность к развитию злокачественных новообразований, что существенно ухудшает качество и прогноз для жизни больных. Одним из наиболее ярких примеров указанных заболеваний является синдром Симпсона—Голаби—Бемеля.
Синдром Симпсона—Голаби—Бемеля получил свое название по имени трех независимых исследователей, впервые его описавших. Первоначально
сведения о синдроме опубликовали американский врач J. Simpson и соавт. в 1975 г. Авторы наблюдали двух двоюродных братьев из семьи евреев-ашкена-зи. Оба брата имели нормальный интеллект. В 1984 г. M. Golabi и соавт. сообщили о 4 мужчинах с «новой, сцепленной с хромосомой Х умственной отсталостью». Вскоре после этого A. Behmel и соавт. описали свое наблюдение семьи, имевшей в пяти поколениях 13 больных мужского пола с признаками Х-сце-пленного наследования. В 1988 г. G. Neri и J. Opitz указали, что болезнь, независимо описанная тремя группами авторов, является одним и тем же заболеванием.
Частота патологии не установлена. В настоящее время по сведениям литературы насчитывается 130 больных с данным синдромом, который наследуется рецессивно, сцеплено с хромосомой Х.
Большинство случаев синдрома Симпсона—Го-лаби—Бемеля обусловлено мутациями гена GPC3, расположенного на длинном плече хромосомы Х, в регионе Xq26. Ген GPC3 кодирует белок глипикан-3, который принимает участие в росте и делении клеток. Установлено, что глипикан-3 связывает гепаран-сульфат с сульфатами протеогликанов [1].
Ген GPC3 состоит из 8 экзонов, его размер составляет около 500 тыс. пар нуклеотидов. Делеции или точковые мутации гена GPC3, формирующие фенотип синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля I типа, были найдены во всех 8 экзонах, однако более 50% делеций обнаружены в экзоне 8, в то время как большинство точковых мутаций выявлены в экзоне 3 — самом большом из всех экзонов. Молекулярно-гене-тические исследования последних лет не обнаружили «горячих точек» мутагенеза в гене GPC3 и свидетельствовали об отсутствии корреляций между локализацией и характером обнаруженных мутаций и фенотипом пациентов [2].
Меньшее число случаев синдрома Симпсона— Голаби—Бемеля связывают с мутациями гена GPC4, продуктом которого является белок глипикан-4. Этот ген состоит из 9 экзонов и также расположен на длинном плече хромосомы Х, в регионе Xq26. Дупликации экзонов 1—9 могут вызывать снижение экспрессии гена GPC3, что приводит к формированию фенотипа синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля I типа [3].
Синдром Симпсона—Голаби—Бемеля, тип II вызывается мутациями в гене CXORF5, который картирован в локусе Xp22 и состоит из 23 экзонов [4]. Клинические проявления отличаются большей тяжестью.
Заболевание манифестирует внутриутробно. Дети рождаются с высокими массоростовыми параметрами. Масса новорожденных может достигать 5900 г. В периоде новорожденности у больных могут наблюдаться угрожаемые для жизни состояния гипогликемии и обструкции дыхательных путей.
По данным K. Jones, длина тела 7 из 8 взрослых
больных превышала 97-й перцентиль и составляла от 188 до 210 см [5].
Характерными признаками синдрома являются: высокие антропометрические параметры; макроцефалия;
своеобразные грубые черты лица, широкая выступающая нижняя челюсть, полные щеки, антимонголоидный разрез глаз с гипертелоризмом, эпикант, короткий широкий нос с широкой плоской переносицей и вздернутым кончиком, большой рот, макро-глоссия, высокое небо, срединная бороздка на нижней губе;
короткая шея, нередко с наличием крыловидных складок, низко посаженные ушные раковины;
аномалии развития опорно-двигательного аппарата, в том числе синдактилия II и III пальцев кистей и стоп; полидактилия, широкие I пальцы кистей и стоп, синостозы II — III шейных позвонков, шейные ребра, добавочный поясничный позвонок, аномалии крестцового и копчикового отделов позвоночника; воронкообразная деформация грудной клетки. Редкие проявления синдрома: расщелины верхней губы и неба; пороки развития сердечно-сосудистой системы (септальные дефекты, стеноз легочной артерии, открытый артериальный проток и др.);
пороки развития желудочно-кишечного тракта (незавершенный поворот кишечника, аномалии привратника и др.);
пороки развития мочевыделительной и половой систем (нефромегалия, поликистоз почек, удвоение почечной лоханки, дольчатые почки, гипоспадия и др.);
пороки развития ЦНС (агенезия мозолистого тела, гипоплазия червя мозжечка, гидроцефалия).
Общий вид пациентов, особенно в детстве, «буль-догообразный», в связи с чем одним из синонимов названия синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля является синдром «бульдога». Описаны больные как с нормальным, так и со сниженным интеллектом.
Синдром Симпсона—Голаби—Бемеля относится к группе заболеваний, угрожаемых по развитию злокачественных новообразований. Частота развития опухолей, по данным литературы, составляет 10%. Наиболее часто регистрируется 5 типов опухолей, среди них первое место занимает опухоль Вильмса, второе — гепатобластома, третье место поделили между собой нейробластома надпочечника, гонадобластома и гепатоцеллюлярная карцинома [6]. Следует заметить, что развитие ряда опухолей может наблюдаться уже в периоде новорожденности.
Установлено, что женщины-носительницы му-тантного гена (^РС3 могут иметь клинические проявления синдрома, при этом наиболее часто встречаются макросомия, макроцефалия, гипертелоризм, широкий и вздернутый кончик носа, макростомия,
выдающийся вперед подбородок, гипоплазия ногтей, копчиковый костный придаток, дополнительные поясничные и грудные позвонки. Наряду с этим описаны высокий рост, грубые черты лица и сниженный интеллект. Эти женщины имеют склонность к развитию злокачественных новообразований. Показано, что у гетерозиготных женщин-носительниц мутации к развитию фенотипа синдрома Симпсона—Голаби— Бемеля приводит снижение на 43% активности белка глипикана-3. Установлено также, что в формировании фенотипа синдрома у таких женщин играют роль особенности инактивации хромосомы Х [7].
В связи с редкостью патологии, плохим знанием этого заболевания врачами, его фенотипическим сходством с другими болезнями, сопровождающимися высокими антропометрическими параметрами, исключительной важностью своевременной диагностики, диспансерного наблюдения и эффективного медико-генетического консультирования приводим клинические наблюдения, тактику диагностики и лечения синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля у 2 братьев.
Пробанд М, 15 лет, поступил в клинику впервые с жалобами матери на снижение интеллекта и особенности поведения. При анализе родословной (рис. 1) установлено, что брак не родственный. У матери мальчика отмечаются грубоватые черты лица, высокие массоростовые параметры (масса тела 90 кг, рост 175 см). Отец, со слов женщины, был здоров; погиб в автокатастрофе. Установлено, что в данной семье мальчик от первой беременности родился с высокими показателями массы (4200 г) и длины тела (54 см). Ребенок умер на 4-й мес жизни от неизвестной причины. Старший брат пробанда (17 лет) здоров; младший — имеет сходную с ним клиническую симптоматику (рис. 2).
Рис. 1. Фрагмент родословной семьи А.
Пробанд от третьих физиологически протекавших беременности и родов, родился с массой тела 4500 г и длиной 58 см. Неонатологами было обращено внимание на необычно грубые черты лица новорожденного и высказано предположение о наличии у ребенка мукополисахаридоза, в связи с чем он был
Рис. 2. Семья А. с синдромом Симпсона—Голаби—Бемеля.
Справа — пробанд М.; слева — его младший брат; в центре мать детей. Объяснения в тексте.
переведен в отделение патологии новорожденных. С этим диагнозом мальчик наблюдался врачами по месту жительства до 13 лет. С целью установления типа мукополисахаридоза в возрасте 13 лет ему впервые было проведено определение показателей почечной экскреции гликозаминогликанов. Результаты соответствовали нормальным значениям, что позволило врачам отвергнуть наличие мукополисахаридоза. Для исключения хромосомной патологии, по рекомендации генетиков Медико-генетического научного центра РАМН, было проведено стандартное цитогенетическое исследование, которое также не выявило изменений: кариотип ребенка — 46, XY Следующим предполагаемым диагнозом врачей был синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (синдром Мартина—Белл), который не подтвердился результатами молекулярно-ге-нетического анализа.
Таким образом, характер заболевания для врачей оставался неясным, и для уточнения диагноза ребенок был направлен в отделение психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики МНИИ педиатрии и детской хирургии.
При поступлении в клинику были выявлены очень высокие показатели физического развития: длина и масса тела составляли 177 см и 88 кг соответственно. Оба показателя превышали 97-й перцентиль. Наряду с этим обращали на себя внимание макроцефалия (окружность головы 60 см), грубые черты лица (см. рис. 2), прогнатия, сросшиеся брови (синофриз), крупные кисти и стопы, поперечные складки на ладонях, плоскостопие, вальгусная установка коленных суставов. Психическое развитие мальчика по заключению психолога соответствовало легкой степени умственной отсталости.
При эхокардиографии была выявлена дилатация левого желудочка без снижения сократительной способности миокарда. Ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и почек позволило обнаружить незначительное увеличение размеров селезенки, реактивные изменения поджелудочной желе-
■
зы и сосудов печени, диффузные изменения сосудов почек.
На электроэнцефалограмме очаговых нарушений биоэлектрической активности головного мозга и эпизнаков не зарегистрировано. При магнитно-резонансной томографии головного мозга аномалий развития не обнаружено.
Рентгенологическое исследование констатировало особенности строения костной системы в виде крупного размера кистей и стоп, черепа, умеренных дистрофических изменений структуры позвонков.
Осмотр окулиста патологии не выявил. Оториноларинголог диагностировал правостороннюю тугоухость I степени.
Клинические анализы крови и мочи без изменений. Биохимические показатели, отражающие состояние основных видов обмена веществ, были нормальными. Результаты исследования аминокислотного спектра сыворотки крови и мочи соответствовали нормальным значениям. Уровень гормонов щитовидной железы, тиреотропного, соматотропного гормонов и соматомедина С в сыворотке крови не превышал установленных норм.
Младший брат пробанда, 14 лет (см. рис. 2), также обследованный в отделении, имел сходную клиническую симптоматику: очень высокий рост (172 см) и большую массу тела (75 кг), макроцефалию (окружность головы 59,5 см), грубые черты лица, прогнатию, широкий и вздернутый кончик носа, синофриз, крупные кисти и стопы, вальгусную установку коленных суставов. Отмечалась врожденная воронкообразная деформация грудной клетки II степени, не наблюдавшаяся у старшего брата. У мальчика также была диагностирована умственная отсталость легкой степени.
Электрокардиографическое исследование выявило тенденцию к дилатации левого желудочка (полость левого желудочка оказалась на верхней границе нормы). Ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и почек обнаружило наличие множественных кист в медуллярном слое почек, увеличение размеров левой почки, а также признаки дисхолии. В клиническом анализе мочи зарегистрирована следовая протеинурия (0,032 г/л). Исследования других органов и систем патологии не выявили.
Таким образом, данные родословной (идентичная клиническая симптоматика у двух братьев; высокие антропометрические параметры и грубоватые черты лица у матери пробанда; мужской пол, высокие массоростовые показатели и смерть сибса в периоде новорожденности) и совокупность фенотипических признаков (очень высокие показатели физического развития, сформировавшиеся пренатально, грубые черты лица с характерными особенностями лицевого скелета, макроцефалия, крупные кисти и стопы, легкая степень умственной отсталости) позволили предположить наличие у пациентов синдрома с Х-сце-
пленным типом наследования, сопровождающегося высокими значениями длины и массы тела, умственной отсталостью, грубыми чертами лица, вероятнее всего, синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля. Требовалось проведение дифференциального диагноза с болезнями, характеризующимися аналогичной клинической симптоматикой и типом наследования.
Наличие у братьев грубых черт лица и задержки психического развития послужило основанием для постановки неправильного диагноза мукополи-сахаридоза, с которым мальчики наблюдались врачами по месту жительства до подросткового возраста. Однако не типичная для мукополисахаридоза пре-натальная манифестация заболевания, отсутствие у сибсов таких характерных для мукополисахаридоза клинико-биохимических признаков, как тугопод-вижность суставов, высокие показатели почечной экскреции гликозаминогликанов, низкая активность соответствующих лизосомных гидролаз, позволили исключить эту группу болезней накопления у детей.
Мужской пол больных и снижение интеллекта послужили основанием для диагностирования у детей синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X (синдром Мартина—Белл). Отсутствие у братьев характерных для данного синдрома признаков: крупных оттопыренных ушных раковин, макроорхизма, аутистических черт поведения, а также нормальные результаты молекулярно-генетиче-ского исследования метилирования гена FMR1 опровергали синдром Мартина—Белл у сибсов.
Высокие показатели физического развития и сходные фенотипические признаки (грубые черты лица) наблюдаются при хромосомной патологии и, в первую очередь, при мозаицизме по трисомии хромосомы 8. Однако больных с данной хромосомной аномалией отличают узкое длинное туловище, деформации позвоночника, контрактуры пальцев кистей и стоп, агенезия мозолистого тела и, наконец, наличие главного цитогенетического критерия — выявление клона клеток с дополнительной хромосомой 8. Нормальный кариотип братьев — 46, XY — окончательно исключал этот диагноз.
Фенотипическим сходством с синдромом Сим-псона—Голаби—Бемеля обладают больные, страдающие синдромом Сотоса. Этой патологии свойственны акромегалоидные черты лица и выраженная неврологическая симптоматика, преимущественно в виде судорог, косоглазия, нарушения координации движений. Отсутствие всех перечисленных признаков опровергало наличие у братьев синдрома Сотоса.
В дифференциально-диагностический ряд был включен также синдром Протея, кардинальными симптомами которого являются липомы, невусы, множественные гемангиомы кожи и асимметричное увеличение отдельных частей тела. Отсутствие у сибсов этих признаков свидетельствовало против синдрома Протея.
Высокие показатели физического развития и умственная отсталость послужили основанием для проведения дифференциального диагноза с синдромом Беквита — Видеманна. Однако иной лицевой фенотип этого синдрома (отсутствие грубых черт лица, тяжелой массивной нижней челюсти, широкого корня носа) противоречили данному диагнозу.
Кардинальными признаками синдрома Симпсо-на—Голаби—Бемеля являются:
— рецессивный, сцепленный с хромосомой X тип наследования;
— высокие антропометрические параметры, манифестирующие пренатально;
— грубые черты лица;
— антимонголоидный разрез глаз с гипертелориз-мом;
— короткий нос с широкой плоской переносицей и вздернутым кончиком;
— макростомия;
— аномалии скелета (воронкообразная деформация грудной клетки и др.);
— пороки развития мочевыделительной и половой систем (поликистоз почек, гипоспадия и др.);
— умственная отсталость различной степени;
— мутации в гене GPC3 (глипикана-3).
Все перечисленные клинические признаки имелись у братьев, что свидетельствовало в пользу синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля. Для окончательного подтверждения диагноза в лаборатории ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН было проведено молекулярно-генети-ческое исследование.
Для этой цели были использованы лимфоциты периферической крови сибсов и их матери. Выделение ДНК осуществлялось с помощью набора DIAtomTMDNAPrep 200, согласно протоколу фирмы-производителя. При молекулярно-генетическом исследовании использовались праймеры, фланкирующие 8 экзонов и области экзон-интронных соединений гена GPC3, дизайн которых был осуществлен в лаборатории ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра РАМН.
На первом этапе исследования проводился поиск крупных делеций в гене GPC3 методом мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Одновременную амплификацию всех исследуемых фрагментов проводили на программируемом термоциклере МС2 фирмы «ДНК-технология» (Россия) в 25мкл реакционной смеси следующего состава: 20—100 нг геномной ДНК; по 0,25 мкмоль каждого оригинального олигопраймера; по 200 мкмоль каждого нуклеозид-трифосфата; 1,0 ед. активности ДНК-полимеразы Biotaq («БиоМастер»); буфер для ПЦР (67 мМ трис-НС1; 16,6 мМ ^Н4)^04; 0,01% твин-20; рН 8,8; 6 мМ MgQ2); 30 мкл минерального масла. Использовались следующие параметры термоциклирования: предварительная денатурация при 95° — 5 мин, затем 32
цикла со сменой температур денатурации — отжига праймеров — достройки (94° — 45 с, 60° — 45 с, 72° — 45 с) и финальная достройка при 72° — 7 мин. Полученный набор фрагментов разделяли в 7% по-лиакриламидном геле с соотношением акриламида и бисакриламида 29:1, затем окрашивали бромидом этидия. Результаты исследования регистрировались на гель-документирующей системе GelDoc® 2000.
В образцах ДНК детей и их матери крупных делеций в гене GPC3 выявлено не было.
На втором этапе проводился поиск точковых мутаций в гене GPC3 методом прямого автоматического секвенирования. Для этого каждый фрагмент гена по отдельности амплифицировался при тех же условиях, а затем секвенировался с обеих цепей ДНК с использованием BigDyeTerminator'sv 1.1 CycleSequencingKit (AppliedBiosystems, FosterCity, CA) и генетического анализатора ABIPRISM 3130xl (AppliedBiosystems), анализ результатов секвенирова-ния проводили с помощью программы Chromas.
В результате исследования в экзоне 5 выявлена описанная в литературе замена c.1159C>T (p.387Arg>Stop) (CM 073110), приводящая к образованию преждевременного стоп-кодона, в гемизигот-ном и гетерозиготном состоянии у братьев и матери детей соответственно (рис. 3). Образование преждевременного стоп-кодона влечет за собой нарушение структуры и функции белка глипикана-3 и ведет к формированию клинической симптоматики синдрома Симпсона—Голаби—Бемеля I типа.
I lopMLl
Мутация
Рис. 3. Семья А. Анализ нуклеотидной последовательности гена GPC3, фрагмент экзона 5 у матери пробанда.
Стрелкой указана точковая мутация с.1159С>Т (р.387Ащ>8&>р).
Таким образом, результаты молекулярно-генети-ческого исследования позволили окончательно подтвердить диагноз синдрома Симпсона—Голаби—Бе-меля I типа у обоих сибсов и носительство данной мутации у матери детей.
Как уже отмечалось, у женщины имелись клинические признаки заболевания: (см. рис. 2) высокие антропометрические параметры, наличие грубых черт лица, характерные лицевые аномалии, брахи-дактилия кистей и стоп. Интеллектуальное развитие женщины соответствует норме, она наблюдается у онколога по поводу мастопатии. Проведенное
исследование процессов инактивации хромосомы Х у женщины не выявило нарушений: была определена равная Х-инактивация, что указывало на отсутствие влияния данного феномена на формирование фенотипа у матери.
В клинике дети получали комплексное лечение, включающее ноотропные препараты (ноотропил), группу витаминов (В1, В2, В6, аскорбиновая и фоли-евая кислоты), энерготропные (элькар), сосудистые (кавинтон) и антиоксидантные (витамин Е) средства.
При выписке детей из стационара было рекомендовано динамическое диспансерное наблюдение, обосновано оформление инвалидности, в которой детям по месту жительства упорно отказывали. Была
расписана схема приема назначенных медикаментозных средств и план посещения врачей, в первую очередь онколога, педиатра, генетика и психоневролога.
Особое внимание было обращено на важность проведения эффективного медико-генетического консультировании при вступлении детей в брак. Следует подчеркнуть, что все девочки, рожденные у братьев, будут облигатными (обязательными) гетерозиготными носительницами мутантного гена, в то время как все рожденные лица мужского пола будут здоровы. В дальнейшем все девочки-носительницы мутантного гена GPC3 будут передавать заболевание половине своих сыновей, а 50% их дочерей будут гетерозиготными носительницами мутантного гена GPC3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mariani S., Iughetti L, Bertorelli R. et al. Genotype/phenotype correlations of males affected by Simpson—Golabi—Behmel syndrome with GPC3 gene mutations: patient report and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 225—232.
2. Sakazume S., Okamoto N, Yamamoto T. et al. GPC3 mutations in seven patients with Simpson—Golabi—Behmel syndrome. Am J Med Genet 2007; 143A: 1703—1707.
3. Waterson J., Stockley T., L, Segal S. et al. Novel duplication in glypican-4 as an apparent cause of Simpson—Golabi— Behmel syndrome (Letter). Am J Med Genet 2010; 152A: 3179—3181.
4. Budny, B, Chen, W., Omran, H. et al. A novel X-linked
recessive mental retardation syndrome comprising macrocephaly and ciliary dysfunction is allelic to oral-facial-digital type I syndrome. Hum Genet 2006; 120: 171—178.
5. Jones K. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. Sixth Edition. Elsevier Saunders, 2005; 187.
6. Lapunzina P. Risk of tumorigenesis in overgrowth syndromes: a comprehensive review. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 137: 53—71.
7. Yano S, Baskin B, Bagheri A. et al. Familial Simpson— Golabi—Behmel syndrome: studies of X-chromosome inactivation and clinical phenotypes in two female individuals with GPC3 mutations. Clin Genet 2011; 80: 466—471.
Поступила 21.12.12
