CC BY
129ЛЕКЦИИ
© ШНАЙДЕР Н.А.
СИНДРОМ РЕТТА (ЧАСТЬ 1):
ДЕФИНИЦИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, КЛИНИКА
Н.А. Шнайдер
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, ФГБУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, Железногорск, Красноярский край, РФ
Адрес для переписки:
660022 Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
тел.: (391) 201-65-24
е-mail: [email protected]
Резюме. Синдром Ретта является заболеванием развития нервной системы, характеризующимся нормальным ранним психомоторным развитием и последующим приобретением целенаправленные движений рук, стереотипий, нарушений походки, повдения. В последние годы обнаружена мутация причинного гена метил-CpG-связывающего белка 2. Тем не менее, во многом это клинически своеобразное состояние остается загадкой.
Ключевые слова: Синдром Ретта, дефиниция, эпидемиология, этиология, клиника.
Дефиниция. Синдром Ретта (СР)— одно из наиболее распространенных заболеваний в ряду наследственных форм умственной отсталости у девочек, названное по имени впервые его описавшего австрийского педиатра Андреа-са Ретта (рис. 1), который в 1966 году опубликовал результаты собственных клинических наблюдений заболевания у 31 девочки с регрессом психического развития, аутичным поведением, утратой целенаправленных и появлением особых стереотипных движений в виде потирания и сжимания рук (так называемых «моющих движений рук») [4].
Таким образом, в середине ХХ века СР был выделен из группы недифференцированного аутизма, или ранней злокачественной шизофрении [16]. Позже, независимо от этих публикаций, шведский ученый В. Hagberg (1980) и японские исследователи A. Ishikawa и коллеги (1978) представили клинико-психопатологическое описание СР, отметив стадийность течения. В 1983 году шведский исследователь
Рис. 1 Андреас Ретт /Zimprich F., Ronen G. M., Stögmann W. et al. Andreas Rett and benign familial neonatal convulsions revisited // Neurology. 2006 Vol. 67 ( 5): 864-866.]
В. НадЬегд выделил синдром в самостоятельную нозологическую
единицу и сформулировал его основные диагностические признаки [13]. В последующие годы накоплены новые факты об особенностях клинического течения заболевания. Было показано, что для СР характерны гиперактивность, различные моторные стереотипии (а не только «моющие» движения кистей рук), утрата способности к хватанию, удерживанию предметов в руках, эпилептические припадки, снижение сенсомоторного уровня развития до 4-6-месячного возраста, синдром центрального апноэ. S. Budden и В. Rimland предложили относить этот синдром к тяжелым неврологическим расстройствам [9].
Большой вклад в изучение СР внесли отечественные неврологи психиатры: И. А. Скворцов и соавт. (1992), В. М. Байт-на, Н. В. Симашкова и соавт. (1992, 1993, 1994). В 1994 году СР впервые введен в круг первазивных нарушений развития в международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10, 1994).
Эпидемиология. Распространенность РС составляет 1 случай на 10000 девочек [12], однако эти данные скорее представляют частоту распространенности СР на клиническом материале, а не в популяции. Вполне вероятно, что у части больных с СР диагностируют «детский аутизм». Кроме того, ряд стертых атипичных случаев СР трудно диагностировать. Несмотря на неоспоримые гендерные различия в распространенности СР, это заболевание возникает не только у девочек, но и в редких случаях - среди мальчиков [2]. В 4/5 случаев у матерей детей с СР отмечены нормально протекавшие беременность и роды, в 4/5 случаев наблюдалась легкая пре- и перинатальная патология. Раннее (до 6—16 мес. жизни, редко позже) развитие умственной и моторной де-
ятельности в половине случаев в норме, но у 50% детей отмечается задержка в становлении крупных моторных актов, экстравертированность, эмоциональная живость, страдает социальная направленность.
Этиология СР остается недостаточно изученной. К настоящему времени большинство исследователей предполагают, что СР является генетически детерминированным заболеванием, связанным со структурными изменениями (абберациями) в Х-хромосоме. До 1990 года считалось, что СР встречается только среди девочек [6], В последние годы появились единичные публикации, в которых представлены клинические наблюдения СР у мальчиков, однако это является скорее исключением из общего правила. В пользу наследственного характера заболевания свидетельствует повышенный уровень кровнородственных браков в родословных больных людей, составляющий 2,4% по сравнению с частотой их в популяции, равной 0,5% [1] В настоящее время предложено несколько гипотез.
Гипотеза о СР как об Х-сцепленном доминантном заболевании с внутриутробной летальностью у гемизигот-ных мальчиков (при этом почти каждый случай синдрома является мутацией de novo): в пользу Х-сцепленного характера наследования свидетельствует то, что найденные у ряда больных хромосомные аномалии часто вовлекают короткое плечо хромосомы (так, у ряда больных был обнаружен ломкий участок в коротком плече Х-хромосомы), что позволило предположить, что ген, ответственный за развитие СР, располагается в коротком плече Х хромосомы (рис. 2) [3; 5]
В качестве генной мутации, ассоциированной с развитием СР рассматривается мутация гена MECP2 (Methyl-CpG-Binding Protein 2, англ.) на хромосоме Хq28, а также мутация гена
Рис. 2. Схематическое изображение расположения гена MECP2 (гена метил-CpG-связывающего белка 2) на хромосоме Хд28 [19]
Рис. 2. Схематическое изображение гена MECP2 (гена метил-CpG-связывающего белка 2) [17]: а) показаны позиции и частота наиболее распространенных мутаций, которые ассоциированы с СР у девочек; б) синтез двух основных изоформ белка МеСР2А (486 аминокислот) и МеСР2В (498 аминокислот) контролируется путем альтернативного сплайсинга транскрипта МЕСР2, изоформы белка отличаются по их ^концевым областям которые кодируются экзоном 2 (в случае синтеза белка МеСР2А) и экзоном 1 (в случае синтеза белка МеСР2В). Аббревиатура: MBD - метил-CpG-связывающий домен; NLS - сигнал ядерной локализации; Ро1у(А) - полиаденилирование; TRD - домен транскрипционной репрессии; X - стоп-кодон.
Рис. 3. Локализация гена CDKL5 (Cyclin- Dependant Kinase-Like 5) на коротком плече Х хромосомы, описанная в 2003 году, - вероятная причинная генная мутация, ответственная за развитие СР [20]
CDKL5 (Cyclin-Dependant Kinase-Like 5, англ.) на коротком плече Х хромосомы, описанная в 2003 году (рис. 3).
Гипотеза о СР как о хромосомном заболевании с нарушением процесса ре-пликацииинактивируемойХ-хромосомы: в результате проведенных исследований СР был выявлен аномальный тип поздно реплицирующейся Х-хромосомы, не встречающийся в контроле, показана возможность использования обнаруженных нарушений в качестве диагностического критерия, в том числе на ранних стадиях развития СР.
Гипотеза о СР как о митохондри-альном заболевании: митохондриаль-ная модель СР впервые предложена в 1989 году O. EegOlofsson и соавт. на основании найденных ими структурных изменений митохондрий и метаболических аномалий, указывающих на мито-хондриальную дисфункцию (примерно у 50% девочек с СР обнаруживается умеренное повышение молочной и пирови-ноградной кислот в крови или ликворе); учеными МНИИ педиатрии и детской хирургии выявлены морфофункциональ-ные изменения митохондрий миоцитов и лимфоцитов, свидетельствующие о митохондриальной дисфункции (так, электронно-гистохимические исследования ряда митохондриальных ферментов, таких как сукцинатдегидрогеназа, NADН-дегидрогеназа, цитохром С-оксидаза и
АТФ-аза, выявили умеренное снижение их активности у детей с СР) [4].
К концу ХХ века описан ряд семейных случаев СР (конкордантных по СР сибсов, монозиготных и дизиготных близнецов),, появились публикации об атипичном течении СР у девочек с три-сомией по 21-й хромосоме, с делецией короткого плеча 3-й и 13-й хромосом и
др. [6; 10].
Таким образом, до настоящего времени попытки создать единую генетическую модель СР пока остаются безуспешными [18]. Наиболее принята гипотеза A. Clarke (1993) о генетической передаче СР, однако в таких случаях му-тантный ген на Х-хромосоме приводит к внутриутробной летальности мальчиков. Вместе с тем в крупных генеалогических исследованиях, проведенных в Швеции, была показана возможность передачи СР по отцовской линии, что представляет проблему для модели, предложенной A. Clarke (1993). E.Buchler и соавт. (1990) высказано предположение о наличии ау-тосомного локуса, взаимодействующего с Х-хромосомой. Позже проведенные генеалогические исследования семей детей с СР выявили кровное родство и общность географического происхождения для них, что послужило основанием высказать предположение, что классический («ядерный») СР и атипичный СР имеют общую генетическую основу в
виде генной мутации на Х-хромосоме и, возможно, в паре аутосом [15].
Патогенез. Патогенетические механизмы при СР также остаются недостаточно изученными. Показано уменьшение массы головного мозга у больных с СР до 850 г. [7], что связывают с бедностью развития ветвления дендритов, скучиванием плотных клеток и наличием маленьких клеток. В то же время ци-томорфологические исследования при СР, проведенные Р. V. ВеИ^епко и соавт. [8], показали отсутствие тяжелых патологических изменений в энториаль-ной коре, неостриатуме и паллидуме, а также отсутствие больших цитоархи-тектонических отклонений в виде утрат клеточных полей. Эти факты также позволили подтвердить предположение, что СР скорее не нейродегенеративное расстройство, а следствие неожиданной остановки развития мозга на определенной «инфантильной» стадии. Авторы полагают, что ограничения развития головного мозга могут приводить к вторичным отклонениям в архитектонике дендритов (если в норме возникают синаптиче-ские контакты на пирамидных клетках, то при СР они либо редуцируются, либо не формируются вовсе, что приводит к утрате возможности для нормального постнатального созревания головного мозга). В пользу генетически детерминированного нарушения архитектоники дендритов служат выявленные указанной выше группой авторов при проведении электронной микроскопии биоптатов мозга «особых оголенных» бесшипико-вых участков на дендритах, что, вероятно, является следствием вторичных изменений, обусловленных аберрациями специфических кортикальных афферен-таций, что ведет к дальнейшему нарушению развития мозга.
А. Fiumara и соавт. (1996) показали, что независимо от возраста и стадии
болезни возможна связь между аутоиммунными реакциями и неврологическими отклонениями у детей с СР [11]. Вероятно, несколько разных факторов вызывают аутоиммунный каскад, действующий на генетически определенный субстрат. Так. D. Armstrong и соавт. (1996) заподозрили при СР возможность отсутствия или недостаточность различных нейро-трофических факторов в центральной нервной системе (ЦНС) [7].
Клиника. Дебют СР чаще приходится на 6—18-й месяц жизни детей. Заболевание имеет медленно прогредиент-ный тип течения.
1-ая стадия (аутистическая): замедление психического развития, снижение интереса к игровой деятельности и окружению, мышечная дистония, замедление роста размеров черепа. Длительность 1-ой стадии варьирует от нескольких месяцев до 10 мес. и более (на этой стадии синдром Ретта трудно отличим от аутистических расстройств другой этиологии).
2-я стадия (стадия быстрого распада ранее приобретенных навыков и речи): поведение девочек становится беспокойным, появляются «моющие» движения кистями рук, потирание пальцами кистей лица, жевание пальцев рук, биение сжатыми в кулаки кистями рук по подбородку, касание ими шеи, груди, заведение рук назад, за спину и т.д. (эти движения совершаются беспрерывно или с небольшими интервалами, насильственно, прерываются только при удерживании или во сне); теряется способность захвата и удержания предметов в руках (насильственно вложенные в руку игрушки выпадают). Из-за постоянно производимых моющих движений у детей в области II и III фаланг большого и указательного пальцев и I—II пястных костей кистей рук появляется гипертрофия мышц, а также атрофия
мышц IV—V пальцев рук и соответственно областей пястных костей; отмечается экскориация кожных покровов. Походка становится неустойчивой (атактической) - при ходьбе дети широко расставляют ноги, пошатываются; наблюдается мышечная дистония с легким переходом от атонии к гипертонии. Позднее на уровне дистальных и проксимальных отделов мышц нижних конечностей появляются признаки гипотрофии, рекурвация в суставах, что приводит к частому спотыканию, затрудняется ходьба вниз по лестнице, в трети случаев - ходьба по прямой. Далее отмечается более заметная атрофия мышц стоп и голеней по типу «носков», акроцианоз (синюшность и повышенная зябкость) дистальных отделов конечностей. Обедняются туловищные движения, голова «втягивается в плечи», нарушается осанка, формируется сколиоз/кифосколиоз. Дети теряют способность менять положение тела, не могут сесть, встать из положения лежа. Общение сменяется отрешением. Сохраняющаяся у детей глазная реакция, слежение легко истощаются; нередкими бывают гримасничание, нахмуривание бровей, зажмуривание глаз. Утрачивается способность жевать твердую пищу, наблюдается переход к сосанию. Выраженность аутистического отрешения характеризуется изменчивостью с временной тенденцией к кратковременному общению. Эмоциональное отношение к родным сохраняется - дети не отстраняются от ласк, могут прильнуть к матери. Поведение сохраняет однообразно-монотонный характер.
У детей с СР на 2-й стадии изменяется дыхание - на фоне обычного ритма дыхания возникают периоды его учащения, сменяющиеся центральным апноэ, при повышении длительности которого присоединяются аноксические миокло-нические судороги мышц конечностей.
Иногда в период апноэ у детей отмечается напряжение мышц шеи, туловища, плечевого пояса с приведением рук к бокам и нередко испусканием гортанного крика. Длительность центрального апноэ, как правило, несколько секунд. Эпизоды центрального апноэ имеют тенденцию к серийному течению. В ряде случаев при подобном нарушении дыхательного ритма обнаруживается заглатывание воздуха с возможным пневматозом кишечника. Апогей этой стадии болезни у разных детей формируется в периоде от нескольких месяцев до нескольких лет (1—2 года), редко позже.
3-я стадия (псевдостационарная) характеризуется наличием выраженного слабоумия (деменции). На этом этапе насильственные движения в кистях рук протекают с меньшей силой, частотой и напряжением, приобретают прерывистый характер. Тогда уже у ряда детей появляется крупноразмашистый тремор рук, головы, усиливающийся при выполнении направленных движений, вернее, попыток к их выполнению. У ряда больных сохраняются расстройства дыхания. В половине случаев от числа наблюдаемых больных возникают эпилептические приступы (от абсансов, малых приступов до развернутых больших припадков), а также в редких случаях бывают приступы по типу вздрагиваний, которые в некоторых случаях сопровождаются ознобо-подобными симптомами, дрожью всего тела, наступающими во сне, независимо от времени сна (дневного и ночного). В ряде случаев гиперкинез в группах мышц плечевого пояса протекает по типу учащенных разрядов, что отдаленно напоминает приступы фокальной эпилепсии, без потери сознания. Отмечается практически полная утрата речи. Лишь у отдельных детей сохраняются единичные слова, слоги.
В этом периоде болезни иногда улуч-
шается понимание рецептивной речи, элементарных жестов. Деятельность у этих детей остается резко обедненной. Интерес к игрушкам мимолетный, легко иссякающий, с редкими попытками приблизиться к ним, приблизить лицо, коснуться губами. Глазная реакция «глаза в глаза» сохраняется, как и реакция на зов, однако она становится резко отставленной во времени и мимолетной. В отношениях с матерью и окружающими ребенка лицами сохраняется легкая реакция оживления на тактильную игру. Стадия стабилизации длится от нескольких лет до 10 и более. При попытках коррекции в этом периоде восприятие нового затруднено. У редких детей возможно запоминание слов, но на короткий период времени. Усвоенные слова, слоги без каждодневной тренировки тут же пропадают.
Психопатологические исследования выявляют на этом этапе тотальный психический распад, глубокие расстройства личности, невозможность к обучению. У отдельных детей аутохтонно в этом периоде относительной стабилизации смягчаются обнаруживаемые моторные расстройства (хотя насильственные движения в кистях рук в стертой форме сохраняются). Возникает способность к усвоению некоторых элементарных навыков, оживляется интерес к игрушкам, в отдельных случаях к книгам, картинкам в них. Сохраняется истощаемость. В эти периоды можно наблюдать смены настроения от слегка приподнятого к раздражительно-дисфорическому.
IV стадия (тотальной деменции) характеризуется деменцией с утратой речи, ходьбы, жевания, нарушениями глотания с поперхиваниями, приемом только жидкой пищи, расстройствами навыков. Обнаруживается спастическая ригидность с наибольшей выраженностью в конечностях. Нет «моющих» движений. Преобладают неврологические
расстройства, развертываются симптомы спинальной атрофии.
Такое развитие СР относится к классическому («ядерному») его виду. Однако описаны самые разные подварианты СР с отклонениями от указанного вида формирования болезни. Прежде всего, имеет место СР, начинающийся с рождения (врожденный СР), в остальном с прежней типичной или несколько вариативной стадийностью болезни. Обнаружен СР с неполным проявлением отдельных стадий болезни: с острым началом регресса, более короткими по времени другими стадиями болезни и быстрым распадом моторных функций, утратой ходьбы. Описано течение СР со спутанными стадиями, молниеносным присоединением эпилептических приступов и вместе с тем как бы приостановкой в последующем злокачественного течения.
Также отмечены подвиды СР с затянувшейся аутистической стадией, с частичным сохранением речи. Состояние практически неотличимо от детского аутизма. При этой форме стадия распада может наступить ко второму или даже третьему физиологическому кризовому периоду с поздним появлением ядерного симптома «моющих» рук, затяжной стадией стабилизации, без нарастания неврологических признаков типа сколиоза, кифоза, атрофии. Такие больные доживают до 40—50 лет.
Описаны случаи СР, коморбидные с нарушениями по 21-й, 13-й и другим хромосомам; делецией 13-й хромосомы, q12.1 и q21.2, обнаруженных с помощью цитогенетического анализа [14]
Список литературы:
1. Ворсанова С.Г., Демидова И.А., Улас В.Ю. и соавт. Цитогенетическая и молекулярно-цитогенетическая диагностика синдрома Ретта у детей. Журн. неврологии и психиатрии им. Кор-сакова 1998; 4: 53-56
2. Ворсанова С.Г., Улас В.Ю., Демидова И.А.
и соавт. Современные представления о синдроме Ретта. Журн. неврологии и психиатрии им. Кор-сакова. 1999; 3: 61-67.
3. Денисова Л.В. Сцепленная с полом умственная отсталость с ломкой хромосомой X. Автореф. дис. канд. мед. наук. 1984
4. Казанцева Л.З. Синдром Ретта у детей // Лечащий врач.1998; 6: 12-16
5. Маринчева Г. С., Гаврилов В. И. Умственная отсталость при наследственных болезнях. М.: Медицина. 1988: 256.
6. Anvret M., Wahlstrom J. Genetics of the Rett syndrome. Brain Develop. 1992; 14: 101-103.
7. Armstrong D.D. Neuropathology of Rett syndrome. J. Child Neurol. 2005; 20(9): 747-753
8. Belichenko P. V., Hagberg B., Dahlstrom A. Morphological study of neocortical areas in Rett syndrome. Acta Neuropathol. 1997; 93: 50-61
9. Budden S. Management of Rett syndrome. Neuropediatrics 1995; 26: 75-77.
10. Clarke A. How much further can large international databases take Rett syndrome research? Dev. Med. Child Neurol. 2013; 55(6): 494-495
11. Fiumara A., Polizzi A., Mazzei R., et al. Rett syndrome phenotype following infantile acute ence-phalopathy. J. Child Neurol. 2002; 17(9):700-702
12. Hagberg B. Rett syndrome: resent clinical and biological aspects // Trends in child neurology. Edi-tors Arzimanoglou A. And Goutieres F. John
Libbey Eurotext, Paris, 1996: 143-146
13. Hagberg B.., Aicordi J.., Dias K.., Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syn-drome. Report of 35 cases. Ann. Neurol. 1983; 14: 471-479.
14. Herder G.A. Infantile autism among children in the county of Nordland. Prevalence and etiology. Tidsskr Nor Laegeforen. 1993; 113(18): 2247-2249. Norwegian
15. Huppke P., Gärtner J. Molecular diagnosis of Rett syndrome.J. Child Neurol. 2005; 20(9): 732-736.
16. Rett A. Uber ein eigenartiges hirnatrophisches. Syndrom bei Hyperammonamie im Kindesalter. Wien. Med. Wochenscher. 1996; 116: 724-738
17. Thierry Bienvenu T., Chelly J. Molecular genetics of Rett syndrome: when DNA methylation goes unrecognized. Nature Reviews Genetics. 2006; 7: 415-426
18. Zoghbi H.Y. Rett syndrome: what do we know for sure? Nat. Neurosci. 2009; 12(3): 239-240
19. Электронный ресурс INTECH: http:// www.intechopen.com/books/autism-spectrum-disorders-the-role-of-genetics-in-diagnosis-and-treatment/autism-and-genetic-syndromes. Дата об-ращения 11.11.2013
20. Электронный ресурс: http://www.cdkl5uk. org/about-us/history/. Дата об-ращения 11.11.2013
RETT SYNDROME (PART 1):
DEFINITION, EPIDEMIOLOGY, ETHIOLOGY, CLINICS
N.A. Shnayder12
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky, ^Krasnoyarsk Regional Oncological Hospital, Krasnoyarsk, 3Clinical Hospital No. 51 of FMBA of Russia, Zheleznogorsk, Krasnoyarsk region, RF
Abstract. Rett syndrome (RTT) is a neurodevelopmental disorder characterized by normal early psychomotor development followed by the loss of psychomotor and acquired purposeful hand skills and the onset of stereotyped movement of the hands and gait disturbance. The causative gene was discovered, and the disease was found to be caused by a mutation of methyl-CpG-binding protein 2. However, in many ways this clinically peculiar condition remains a mystery. Key words: Rett syndrome, definition, epidemiology, ethiology, clinics
Статья поступила в редакцию 19 ноября 2013 года
