CC BY
162
Клинические диагностические критерии типичного и атипичного вариантов синдрома Ретта у детей
С.Я. Волгина
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет им. С.В. Курашова» Минздрава РФ, Казань, Россия
Clinical diagnostic criteria for typical and atypical variants of Rett syndrome in children
S. Ya. Volgina
S.V. Kurashov Kazan State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan, Russia
Синдром Ретта является одним из наиболее социально значимых нервно-психических наследственных заболеваний у детей. Заболевание преимущественно встречается у девочек, его частота составляет 1:10 000—15 000. Мутации в Х-сцепленном гене МЕСР2 рассматриваются как основная причина синдрома. Диагностика типичного и атипичного вариантов синдрома основана на клинических критериях, выявлении мутаций генов МЕСР2, CDKL5 и FOXG1.
В 2010 г. Консорциум экспертов по синдрому Ретта пересмотрел диагностические критерии синдрома и пришел к новому консенсусу. При наличии регрессии нервно-психического развития для диагностики типичного варианта синдрома Ретта достаточно четырех основных критериев, для диагностики атипичного варианта — двух из четырех основных критериев и пяти из одиннадцати дополнительных.
Ключевые слова: дети, синдром Ретта, клинические диагностические критерии, типичный и атипичный варианты, мутации генов МЕСР2, CDKL5, FOXG1.
Для цитирования: Волгина С.Я. Клинические диагностические критерии типичного и атипичного вариантов синдрома Ретта у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61:5: 179-182. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-179-182
Rett Syndrome is one of the most socially significant neuropsychiatry hereditary diseases in children. This syndrome is mainly found in girls: its frequency is 1:10 000—15 000. Currently mutations in X-linked gene MESR2 considered as the main cause of the syndrome. Diagnosis of typical and atypical variants of the syndrome is based on the use of clinical criteria, determining gene mutations
МЕСР2, CDKL5 and FOXG1.
In 2010, the Expert Consortium for Rett syndrome have revised the existing diagnostic criteria for the syndrome and come to a new consensus. If there is a regression of mental development for the diagnosis of Rett syndrome exemplary embodiment only four basic criteria for the diagnosis of atypical variant — two of the four main criteria, and five of the eleven additional criteria.
Keywords: children, Rett syndrome, the clinical diagnostic criteria for typical and atypical variant, gene mutations MESR2, CDKL5, FOXG1.
For citation: Volgina S. Ya. Clinical diagnostic criteria typical and atypical variants of Rett syndrome in children. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2016; 61: 5: 179-182(in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-179-182
Синдром Ретта (MIM 312750) — генетическое заболевание, характеризующееся прогрессирующим расстройством центральной нервной системы, при котором за периодом типичного развития ребенка следует потеря ранее приобретенных им навыков. Заболевание является одной из наиболее распространенных причин умственной отсталости у лиц женского пола и встречается с частотой 1 на 10 000—15 000. Впервые синдром описал А. Rett в 1960 г. [1]. Он наблюдал девочек с регрессом психического развития, аутичным поведением, утратой целенаправленных движений и появлением стереотипных движений в виде «сжимания рук». Однако лишь в 1983 г. после публикации шведского исследователя B. Hagberg [2] заболевание было выделено в отдельную нозологическую единицу и названо в честь своего первооткрывателя «синдромом Ретта». Позднее H. Zoghbi и соавт. (1999) показали, что развитие
© Волгина С.Я., 2016
Адрес для корреспонденции: Волгина Светлана Яковлевна — д.м.н., проф. кафедры госпитальной педиатрии Казанского государственного медицинского университета им. С.В. Курашова 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49
синдрома связано с мутациями гена МЕСР2, расположенного на длинном плече хромосомы X в участке Xq28. Этот ген кодирует метил-CpG-связывающий белок 2 (МеСР2), который играет ключевую роль в регуляции активности генов центральной нервной системы [3].
Мутации гена МЕСР2 выявляются у большинства (95—97%) детей с клиническими проявлениями типичного варианта («классической» формы) синдрома Ретта [4] и только у 55—60% индивидуумов — при атипичном варианте заболевания [5]. Вместе с тем 3—5% людей с «классической» формой синдрома Ретта не имеют мутаций указанного гена [4]. До сих пор, несмотря на десятилетия проведенных исследований, остается неясным, как ген МеСР2 регулирует транскрипцию и почему признаки синдрома появляются лишь к 6—18 мес после рождения ребенка. Исследования, проведенные Н. Zoghbi и соавт. (2015), дают представление о молекулярном механизме, регулирующим ген МеСР2, и проливают свет на относительно позднюю манифестацию симптомов [6]. Важно подчеркнуть, что мутации в гене МЕСР2 были идентифицированы у лиц женского пола, которые
не имели никаких клинических признаков болезни, т.е. являлись бессимптомными носителями [7].
Особый научный интерес представляет развитие заболевания у лиц мужского пола — мутации гена MECP2 выявлялись в 56% случаев, однако у остальных пациентов определялись другие патологические мутации [8]. Следует отметить, что у больных с мутацией в гене MECP2 развивалась тяжелая ранняя постнатальная энцефалопатия, регистрировалась ранняя смерть, а у выживших — отсутствовали характерные клинические признаки синдрома Ретта [9]. Данная форма моногенной патологии может приводить к различным фенотипическим проявлениям, включая аутистические расстройства, эпилепсию, фенокопии синдрома Ангельмана, несиндромальную умственную отсталость и шизофрению. При этом у детей отсутствовала регрессия нервно-психического развития и диагноз синдрома Ретта не мог быть установлен. Существование таких клинических фенотипов подчеркивает, что наличие мутации в гене MECP2 недостаточно для постановки диагноза синдрома Ретта, который поэтому остается клиническим диагнозом [10]. При атипичных формах заболевания, проявлявшихся ранним дебютом судорог, или при врожденном варианте синдрома Ретта с отсутствием четкой регрессии развития обнаруживались мутации генов CDKL5 [11] и FOXG1 [12].
Клинические критерии диагностики синдрома Ретта
В 2010 г. Консорциум экспертов из тринадцати различных стран при поддержке Международного фонда синдрома Ретта пересмотрел имеющиеся диагностические критерии заболевания и пришел к новому консенсусу [13]. Для диагностики типичного варианта синдрома Ретта при наличии регрессии нервно-психического развития достаточно четырех основных критериев: 1) частичная или полная потеря приобретенных целенаправленных движений рук; 2) частичная или полная потеря приобретенных навыков речи (экспрессивной); 3) аномалии походки: нарушенная походка (диспраксия1) или отсутствие способности ходить; 4) стереотипные движения рук, такие как сжатие/сдавливание, хлопки/постукивание, сосание пальцев, моющие движения рук/автоматическое трение рук. Критерии исключения: 1) повреждение головного мозга в результате травмы (в пери- или постнатальном периоде) ней-рометаболических болезней или тяжелой инфекции, которые формируют неврологические проблемы2;
1 Диспраксия (dyspraxia) — нарушения движений у детей при отсутствии нарушений мышечного тонуса и параличей. Дети при этом испытывают затруднения при выполнении различных сложных движений, у них отмечается нарушение координации.
2 Необходимо четкое доказательство причин неврологической дисфункции, что требует неврологического, офтальмологического обследования, а также проведения МРТ/КТ головного мозга.
2) нарушение психомоторного развития в первые 6 мес жизни.
Следует подчеркнуть, что такая характеристика, как постнатальное замедление роста головы, была исключена из диагностических критериев оценки, так как наблюдалась не у всех лиц с типичной формой болезни [14]. Вместе с тем данный симптом, являясь клиническим признаком, должен насторожить специалиста в отношении возможного риска формирования синдрома Ретта. Следующей важной характерной чертой типичной формы данного синдрома является то, что после периода регрессии развития наступает этап последующего восстановления (частично восстанавливаются утраченные навыки) или стабилизации.
Важно помнить, что предположительный диагноз может ставиться детям до трехлетнего возраста, которые не потеряли навыки развития, но в остальном имеют клинические проявления синдрома Ретта. У таких пациентов диагноз должен пересматриваться каждые 6—12 мес с подтверждением или исключением регрессии. Если у ребенка не отмечается никаких признаков регрессии в течение 5 лет, диагноз синдрома Ретта ставится под сомнение.
Необходимо знать, что для диагностики синдрома дополнительные критерии в настоящее время не требуются, хотя таковые часто наблюдаются при типичных вариантах заболевания [13]. Следует отметить, что у мальчиков, которые отвечают всем необходимым критериям диагностики заболевания, тоже ставится данный диагноз [15]. Однако у лиц с клиническими проявлениями типичного варианта синдрома Ретта и мутацией в гене МЕСР2, но при наличии других потенциальных причин неврологической дисфункции (например, при трисомии хромосомы 21) заболевание должно быть классифицировано не как классическая форма, а как атипичная форма синдрома Ретта [16].
Для диагностики атипичной формы синдрома Ретта ребенок должен иметь период регрессии с последующим восстановлением или стабилизацией процесса развития, что отличает эти случаи от дегенеративных заболеваний. В дополнение к регрессии должны присутствовать по крайней мере два из четырех основных критериев и пять из одиннадцати дополнительных [17].
Дополнительные критерии:
• дыхательные нарушения в состоянии бодрствования (гиповентиляция, гипервентиляция, отрыжка
воздухом, заглатывания воздуха (аэрофагия), апноэ);
• бруксизм;
• нарушение сна;
• нарушение тонуса мышц;
• периферические вазомоторные нарушения;
• сколиоз / кифоз;
• задержка роста;
Волгина С.Я. Клинические диагностические критерии типичного и атипичного вариантов синдрома Ретта у детей
Таблица. Атипичные варианты синдрома Ретта
Вариант с сохраненной речью (вариант Zappella) Вариант с ранним началом судорог (вариант Hanefeld) Врожденный вариант (вариант Rolando)
Клинические проявления
Регрессия развития в возрасте 1—3 лет, фаза пролонгированной стабилизации
— Мягкая редукция действий рук
— Лучше удерживают предметы рукой
— Восстановление речи после регрессии
— Средний возраст восстановления 5 лет
— Используют одиночные слова или фразы
— Средняя степень интеллектуальной недостаточности
— Аутистическое поведение
— Уменьшение частоты типичных проявлений синдрома Ретта
— Редко эпилепсия
— Редко дисфункция вегетативной нервной системы
— Умеренно выраженный сколиоз или кифоз
— Нормальная окружность головы
— Нормальный рост и масса в большинстве случаев
Раннее начало судорог до 5 мес жизни
— Инфантильные спазмы
— Рефрактерная миоклоническая эпилепсия
— Появление судорог до начала регресии
— Уменьшение частоты типичных проявлений синдрома Ретта
Отставание исходного развития
— Тяжелая задержка психомоторного развития
— Неспособность ходить
— Тяжелая постнатальная микроцефалия до 4 мес жизни
— Регрессия развития в первые 5 мес жизни
— Отсутствие типичного пристального взгляда (глазная реакция)
— Вегетативные нарушения
— Маленькие холодные руки и ноги
— Периферические вазомоторные нарушения
— Дыхательные нарушения во время бодрствования
— Специфические двигательные нарушения
— Стереотипные движения языком
— Толчкообразные движения конечностей
Молекулярная генетика
В большинстве случаев найдены мутации в гене MECP2 Мутации в гене MECP2 выявляются редко Обнаружены мутации гена CDKL5 Мутации в гене MECP2 выявляются редко Обнаружены мутации гена FOXG1
• маленькие холодные руки и ноги;
• приступы беспричинного смеха/крика;
• ослабленная реакция на боль;
• выраженная коммуникация (контакт) с помощью глаз/потеря зрительного контакта.
Многие из указанных симптомов имеют возрастные особенности. Диагноз атипичной формы синдрома Ретта проще устанавливается у лиц старшего возраста. Детям до 5 лет, которые имели период регрессии не менее двух основных критериев, но менее пяти вспомогательных критериев, выставляется вероятный диагноз атипичной формы синдрома Ретта с последующей его переоценкой.
В настоящее время наиболее хорошо описаны три атипичных варианта синдрома Ретта: Zappella, вариант [18] с сохраненной речью, вариант с ранним дебютом судорог (Hanefeld вариант) [19] и врожденный (вариант Rolando) [20]. В таблице представлены клинические особенности и генетические локусы, связанные с конкретными вариантами атипичной формы синдрома Ретта [13].
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Rett A. On a unusual brain atrophy syndrome in hyperammonemia in childhood. Wien Med Wochenschr 1966; 116: 723-726.
Следует подчеркнуть, что до сих пор остается открытым вопрос о том, как классифицировать состояние лиц с мутацией гена МЕСР2, которые не имеют клинических проявлений синдрома Ретта [13].
Таким образом, завершающей стадией комплексной диагностики синдрома Ретта должен стать анализ каждого случая, а также по возможности семьи с учетом диагностических клинических характеристик, факта наличия или отсутствия мутации гена МЕСР2 и результатов анализа особенностей инактивации хромосомы Х у ребенка и матери. Представленная схема диагностики перекрывает весь широкий спектр клинической гетерогенности синдрома Ретта, позволяя учитывать классическую и атипичные формы синдрома, случаи без мутации гена МЕСР2, а также вариант заболевания у мальчиков с классической формой синдрома и реттоподобными проявлениями, связанными с мутациями в гене МЕСР2, а также дает возможность выявлять асимптоматическое носитель-ство у матерей [5].
(Конфликт интересов не представлен)
2. Hagberg B, Aicardi J., Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Ann Neurol 1983; 14: 471-479.
3. Amir R.E., Van den Veyver I.B., Wan M. et al. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding meth-yl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 1999; 23: 2: 185-188.
4. Neul J.L., Fang P., Barrish J. et al. Specific mutations in meth-yl-CpG-binding protein 2 confer different severity in Rett syndrome. Neurology 2008; 70: 1313-1321.
5. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Воинова-Улас В.Ю. и др. Комплексный клинико-генетический подход к диагностике синдрома Ретта у детей. Вопросы современной педиатрии 2007; 6: 4: 38-42. (Yurov I.Yu., Vorsanova S.G., Voinova-Ulas V.Yu. et al. Integrated clinical and genetic approach for diagnosis of Rett syndrome in children. Voprosy sovremennoj pediatrii 2007; 6: 4: 38-42. (in Russ))
6. Chen L, Chen K., Lavery L.A. et al. MeCP2 binds to non-CG methylated DNA as neurons mature, influencing transcription and the timing of onset for Rett syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112: 17: 5509-5514.
7. Wan M, Lee S.S., ZhangX. et al. Rett syndrome and beyond: recurrent spontaneous and familial MECP2 mutations at CpG hotspots. Am J Hum Genet 1999; 65: 1520-1529.
8. Reichow B, Pappanikou A.J., George-Puskar A. et al. Systematic Review of Rett Syndrome in Males. J Autism Developmental Dis 2015; 45: 10: 3377-3383.
9. Kankirawatana P., Leonard H, Ellaway C. et al. Early progressive encephalopathy in boys and MECP2 mutations. Neurology 2006; 67: 164-166.
10. Watson P., Black G, Ramsden S. et al. Angelman syndrome phenotype associated with mutations in MECP2, a gene
encoding a methyl CpG binding protein. J Med Genet 2001; 38: 224-228.
11. Bahi-Buisson N, Nectoux J., Rosas-Vargas H. et al. Key clinical features to identify girls with CDKL5 mutations. Brain 2008; 131: 10: 2647-2661.
12. Ariani F, Hayek G, Rondinella D. et al. FOXG1 is responsible for the congenital variant of Rett syndrome. Am J Hum Genet 2008; 83: 89-93.
13. Neul J.L., Kaufmann W.E., Glaze D.G. et al. Rett Syndrome: Revised Diagnostic Criteria and Nomenclature.Ann Neurol 2010; 68: 6: 944-950.
14. Hagberg G, Stenbom Y, Witt Engerstrom I. Head growth in Rett syndrome. ActaPaediatr 2000; 89: 198-202.
15. Christen H.J., Hanefeld F. Male Rett variant. Neuropediatrics 1995; 26: 81-82.
16. Leonard H, Weaving L., Eastaugh P., et al. Trisomy 21 and Rett syndrome: a double burden. J Paediatr Child Health 2004; 40: 406-409.
17. Percy A.K., Neul J.L., Glaz,e D. G. et al. Rett syndrome diagnostic criteria: Lessons from the Natural History Study. Ann Neurol 2010; 68: 6: 951-955.
18. Zappella M. The Rett girls with preserved speech. Brain Dev 1992; 14: 98-101.
19. Hanefeld F. The clinical pattern of the Rett syndrome. Brain Dev 1985; 7: 320-325.
20. Rolando S. Rett syndrome: report of eight cases. Brain Dev 1985; 7: 290-296.
Поступила 22.07.2016 Received on 2016.07.22
