CC BY
429
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Синдром поликистозных яичников в XXI веке
Сутурина Л.В. ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции
человека», Иркутск
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одно из наиболее частых эндокринных заболеваний у женщин репродуктивного возраста. В обзоре отражены современные представления об эпидемиологии и критериях диагностики СПКЯ, его клинических фенотипах, осложнениях и коморбидных состояниях; представлены основные сведения, касающиеся патофизиологии синдрома. Кроме того, статья содержит анализ современных методов диагностики и дифференциальной диагностики СПКЯ в репродуктивном возрасте и раздел, обобщающий подходы к ведению пациенток с различными репродуктивными установками с позиций медицины, основанной на доказательствах.
Ключевые слова:
синдром поликистозных яичников, гиперандрогенизм, олигоановуляция, бесплодие, ожирение, инсулинорезистентность
Polycystic ovarian syndrome in the 21st century
Suturina L.V. Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction
Problems, Irkutsk
Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is one of the most frequent endocrine diseases in women of reproductive age. In the review modern concepts of epidemiology and PCOS diagnosing criteria, its clinical phenotypes, complications and comorbid conditions are reflected. Key information concerning syndrome pathophysiology is represented. In addition, the article contains analysis of PCOS modern diagnostic methods and differential diagnosis in women of reproductive age and the section summarizing approaches to management of patients with different reproductive attitudes from a perspective of evidence based medicine.
Keywords:
polycystic ovarian syndrome, hyperandrogenism, oligoanovulation, infertility, obesity, insulin resistance
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (код МКБ 10: Е 28.2) - распространенное эндокринное расстройство, основными проявлениями которого являются гиперандрогенизм, нарушения менструальной и/или овуля-торной функции и мелкокистозная трансформация яичников.
Классические диагностические критерии СПКЯ были сформулированы в 1990 г. группой экспертов NIH (National Institutes of Health) США и включали одновременно все вышеперечисленные признаки: клинический гиперандроге-низм и/или гиперандрогенемия и хроническая ановуляция. Согласно этим критериям, необходимо было исключить заболевания со сходной симптоматикой: гиперпролакти-немию, гипотиреоз, неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), андроген-секре-тирующие опухоли, синдром тяжелой инсулинрезистент-
ности [Hyperandrogenism (HA), insulin resistance (IR) and acanthosis nigricans (AN) - HAIR-AN], синдром и болезнь Иценко-Кушинга [1].
В 2003 г. эксперты Европейского общества по репродукции человека и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) в Роттердаме приняли новый согласованный диагностический консенсус, который позволил диагностировать не только классические, но и более мягкие фенотипы СПКЯ на основе использования двух из трех следующих критериев: олигоановуляция, клинический или/и биохимический гиперандрогенизм и наличие поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ), после исключении заболеваний со сходной симптоматикой [2].
В то же время, по мнению экспертов Американского общества по изучению андрогензависимых заболеваний
(AES), опубликованному в 2006 г., для диагностики СПКЯ необходимо наличие всех следующих состояний: гиперандро-генизм (гирсутизм и/или гиперандрогенемия), овариальная дисфункция (олигоановуляция) и/или поликистозные яичники. Поскольку сохраняется важное условие - исключение заболеваний со сходной симптоматикой, СПКЯ в определенной степени является диагнозом исключения [3].
В последних рекомендациях экспертов NIH (2012) был поддержан диагностический подход, принятый в Роттердаме, поскольку он включает классические критерии NIH и AE-PCOS, при этом было отмечено, что в каждом конкретном случае необходимо определять клинический фенотип СПКЯ [4].
По последним сводным данным, при применении классических критериев (NIH, 1990, 2012) частота СПКЯ в женских популяциях составляет около 6% (5-8%), а при использовании критериев ESHRE/ASRM (Rotterdam, 2003) и AE-PCOS (2006) в среднем достигает 10% (7-13%) [5]. Классические фенотипы чаще выявляются у женщин, активно обращающихся в медицинские учреждения, а мягкие клинические формы преобладают у женщин с СПКЯ, идентифицированных в неселективных популяциях [6]. Имеются этнические отличия по эпидемиологии СПКЯ - существенно более низкая частота этого синдрома отмечена в азиатской популяции [7-9].
СПКЯ ассоциирован с повышенным риском метаболического синдрома, нарушений толерантности к углеводам (НТГ), сахарного диабета типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии, ряда онкологических заболеваний. В то же время не все исследователи подтверждают ассоциацию СПКЯ с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Хроническая ановуляция у женщин с СПКЯ является фактором риска развития гиперплазии и рака эндометрия, что в значительной степени связано с избыточным весом или ожирением. Беременность при СПКЯ характеризуется повышенным риском преэклампсии, преждевременных родов, гестационного диабета и неонатальных осложнений, не зависящих от методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые часто используются при СПКЯ [10-13].
Одним из основных симптомов СПКЯ, описанных еще Штейном и Левенталем, является бесплодие. В то же время почти у 75% пациенток с СПКЯ отмечаются спонтанные беременности [14, 15]. По всей вероятности, существуют некоторые адаптационные механизмы, которые обеспечивают выживание и воспроизводство этих женщин [16].
СПКЯ характеризуется достаточно широким индивидуальным спектром клинических проявлений (табл. 1) [17].
Патофизиология синдром поликистозных яичников
Генетическую природу СПКЯ подтверждает семейный анамнез пациенток. По результатам полногеномных исследования ^И/АБ), проведенных у азиаток и женщин европеоидной расы, были выявлены локусы, связанные с риском СПКЯ. Идентифицированы гены, ассоциированные с риском СПКЯ, которые модулируют секрецию и действие гонадотропинов, отвечают за регуляцию овариального стероидогенеза, могут быть вовлечены в процессы старения яичников или способствуют восприимчивости к развитию диабета типа 2. Однако роль многих генов, ассоциированных с риском СПКЯ, пока неизвестна, и, в целом, доля наследуемости СПКЯ, определяемая идентифицированными до настоящего времени локусами, не превышает 10%. При СПКЯ также активно изучается роль фетального программирования и эпигенетических нарушений [18-22].
Для СПКЯ характерны гонадотропная дисфункция, усиление базальной и стимулированной продукции тестостерона клетками овариальной теки с нарушением его ароматизации в эстрадиол из-за недостаточной активности ФСГ-стимулированной ароматазы гранулезных клеток, уменьшение чувствительности гипоталамо-гипофизарной оси к эффектам эстрадиола и прогестерона с формированием порочного круга СПКЯ. Кроме того, ановуляторные фенотипы СПКЯ характеризуются нарушением процесса регулярного выбора и созревания доминантного фолликула, что является следствием недостаточной секреции ФСГ и его локального подавления действия под влиянием внутриова-риальных факторов, причем одним из них является увеличенный уровень антимюллерового гормона (АМГ).
Достаточно часто с СПКЯ ассоциированы инсулиноре-зистентность (ИР) и гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия стимулирует секрецию овариальных андрогенов при СПКЯ и снижает синтез глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), а это приводит к увеличению свободных фракций тестостерона. При этом ИР затрагивает преимущественно метаболические, но не митогенные сигнальные пути, что может объяснять устойчивое парадоксальное влияние инсулина на репродуктивную систему в условиях системной ИР. Имеются убедительные доказательства того, что периферическая резистентность к инсулину, наблюдаемая при СПКЯ, в какой-то степени может быть следствием дисфункции адипоцитов [10, 19, 23, 24].
Роль ожирения при СПКЯ активно обсуждается в связи с тем, что имеется убедительная связь индекса массы тела
Таблица 1. Классификация фенотипов синдрома поликистозных яичников
Симптом ГА+OД+ПКЯ ГА+OД ГА+ПКЯ OД+ПКЯ
(фенотип А) (фенотип В) (фенотип С) (фенотип D)
Гирсутизм/гиперандрогенемия (ГА) + + +
Овуляторная дисфункция (ОД) + + - +
Поликистозная структура яичников (ПКЯ) + + +
Критерии NIH (1990) X X
Критерии (2003) X X X X
Критерии AE-PCOS (2006) X X X
Расшифровку аббревиатур см. в тексте.
(ИМТ) с риском репродуктивных нарушений, а снижение веса существенно увеличивает шансы наступления беременности. Ранее было продемонстрировано, что ожирение у женщин с СПКЯ коррелирует с выраженностью гипер-андрогенизма и усугубляет имеющуюся ИР. Однако в недавно проведенных исследованиях было установлено, что частота метаболического синдрома может не отличаться у женщин с СПКЯ при наличии ожирения и его отсутствии [25-29]. Частота ожирения при СПКЯ зависит от его клинического фенотипа и особенностей популяции (госпитальной или неселективной): более высокий ИМТ характерен для пациенток с СПКЯ из селективных (госпитальных) выборок. Имеются также сведения о расовых и этнических различиях распространенности избыточной массы тела и ожирения среди женщин с СПКЯ. Данные о распространенности СПКЯ среди пациенток с ожирением тоже противоречивы, что, по-видимому, связано с фенотипической гетерогенностью синдрома и этническими различиями [6, 8, 26-31, 33].
Современные подходы к диагностике СПКЯ основаны на оценке клинических и лабораторных проявлений гиперан-дрогенизма, нарушений овуляторной функции и изменений ультразвуковых характеристик яичников. Основным клиническим симптомом гиперандрогенизма является гирсутизм, распространенность которого при классическом СПКЯ достигает 75%. В настоящее время гирсутизм оценивают по модифицированной шкале Ферримана-Галлвея [34]. Акне и алопеции не рассматривают в качестве самостоятельных критериев диагностики СПКЯ, однако принимают во внимание при сочетании с овуляторной дисфункцией или по-ликистозной морфологией яичников [14, 35]. Критерии, используемые при оценке гирсутизма, не стандартизованы. У представительниц европеоидной и негроидной рас патог-номонично повышение значения суммы баллов по указанной шкале >8 баллов, хотя, по некоторым данным, о гирсутизме свидетельствует его повышение >6. У представительниц Юго-Восточной Азии диагностически значимым считается повышение суммы баллов по шкале Ферримана-Галлвея >2-4 [8, 14, 26, 36, 37, 44].
Критериями диагностики овуляторной дисфункции являются нарушения менструального цикла (НМЦ): продолжительность цикла <21 дня или >35 дней [14, 17]. При этом НМЦ в среднем встречаются у 75-85% пациенток с СПКЯ. При сохранном менструальном цикле необходимо измерить уровень прогестерона в сыворотке крови на 20-24-й дни цикла - при его снижении <3-4 нг/мл цикл считается анову-ляторным. О хронической овуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в двух циклах из трех [3, 17]. Хотя, согласно действующим классификациям менструального цикла, его нормальная продолжительность составляет 25-35 дней, для клинической оценки овуляторной функции при СПКЯ применяется другой норматив (21-35 дней) [14]. Использование преимущественно косвенных, субъективных оценок овуляторной функции не способствует точности диагностики, так как НМЦ не исключают овуляцию. Известно также, что характер менструального цикла у женщин с СПКЯ меняется на протяжении жизни, однако в диагностических алгоритмах это, как правило, не учитывается [38].
Для выявления гиперандрогенемии оптимальным считается исследование концентраций общего тестостерона с помощью жидкостной (LC-MS) или газовой (GC-MS) хроматографии с масс-спектрометрией или с помощью радиоиммунологического анализа с экстракцией органическими растворителями с последующей хромотографией. На основании уровней тестостерона, определенного с помощью высокоинформативных методов, и ГСПС рекомендуется вычислять свободную фракцию тестостерона. Дегидроэпиандростерон и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимического гиперандрогенизма при СПКЯ. Методы определения общего тестостерона, основанные на иммуно-ферментном анализе, а также прямые методы определения уровня свободного тестостерона, менее информативны [14, 39, 40].
Одна из проблем заключается в отсутствии универсальных нормативов и стандартных критериев гиперандро-генемии, так как они в значительной степени зависят от возраста и этнической принадлежности женщин. С учетом этого каждая лаборатория должна иметь собственные ре-ференсные интервалы концентраций тестостерона, разработанные на основе локальных популяционных исследований [41-43].
Для диагностики ПКЯ при ультрасонографии необходимо, чтобы в яичнике было >12 фолликулов диаметром 2-9 мм и/или его овариальный объем был >10 см3. Предпочтительно использовать трансвагинальный доступ, при регулярных менструациях - в ранней фолликулярной фазе, а при олиго-или аменорее - в любое время либо на 3-5-й дни после менструации, индуцированной прогестероном. Для диагностики ПКЯ достаточно, если данным критериям отвечает хотя бы один яичник. При обнаружении доминантного фолликула (>10 мм в диаметре) или желтого тела, УЗИ повторяют в следующем цикле. Данные критерии не применимы у женщин, получающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК). При кистах яичников или их асимметрии требуется дополнительное обследование. Увеличение овариального объема считается более надежным критерием диагностики СПКЯ, чем количество фолликулов. При трансвагинальном исследовании с использованием ультразвуковых аппаратов последнего поколения предлагается использовать обновленные критерии ультразвуковой диагностики ПКЯ Общества по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS Society), которые предусматривают наличие >25 фолликулов диаметром 2-10 мм в яичнике и/или объем яичника >10 см3 [2, 44]. Необходимо отметить, что существующие консенсусы не учитывают особенности ультразвуковых характеристик у женщин различного возраста и этнической принадлежности.
Основные цели лечения СПКЯ - устранение клинических проявлений гиперандрогенизма, восстановление ову-ляторного менструального цикла и фертильности, а также при необходимости нормализация массы тела, коррекция метаболических нарушений и предупреждение поздних осложнений СПКЯ. Монотерапия комбинированными гормональными контрацептивами (КГК): КОК, пластыри, вагинальные кольца, - является первой линией терапии женщин с СПКЯ и нарушениями менструального цикла, гирсутизмом и акне с доказанной высокой эффективностью. КГК эффек-
тивно подавляют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижают продукцию овариальных андрогенов. Уровень этинилэстрадиола, входящего в состав большинства КГК, способствует повышению уровней ГСПС со снижением уровней свободно циркулирующего тестостерона. Проге-стин в составе КГК может конкурентно взаимодействовать с 5а-редуктазой на уровне рецепторов к андрогенам. Немногочисленные сравнительные исследования свидетельствуют в пользу КОК, содержащих гестагены с антиандро-генным действием [14, 26, 45].
Несмотря на то что КГК являются препаратами выбора для коррекции проявлений СПКЯ, официально они для этой цели не зарегистрированы и применяются "off-label". Для оценки возможных противопоказаний к применению КГК в лечебных целях рекомендуется использовать общепринятые критерии, которые отражены в соответствующих руководствах по приемлемости контрацептивов. Если имеются противопоказания к использованию КГК или отмечается их непереносимость, в качестве терапии второй линии у пациенток с СПКЯ и нерегулярными менструациями может быть рекомендован метформин. В случае умеренного гир-сутизма при неэффективности монотерапии КГК или при более выраженном гирсутизме целесообразно применять КГК в комбинации с антиандрогенами. Монотерапия анти-андрогенами для коррекции гирсутизма применяется только при наличии противопоказаний к применению КГК или при их непереносимости, при этом необходимо обеспечить надежную контрацепцию. При гирсутизме показаны антиан-дрогенные свойства ингибитора 5а-редуктазы финастерида, однако при длительном применении эффективность спиро-нолактона выше. Использование нестероидного антиандро-гена флутамида для лечения гирсутизма не рекомендуется в связи с его гепатотоксичностью. В качестве дополнения к лекарственной терапии при гирсутизме рекомендуется применение косметических методов для удаления волос, например фотоэпиляция. При акне наряду с ГКГ эффективны системные антибиотики групп тетрациклинов, макролидов и изотретиноин. Системная антибактериальная терапия и изотретиноин должен назначать дерматолог [14, 26].
Критерии эффективности лечения СПКЯ: нормализация менструального цикла, регресс кожных проявлений ги-перандрогенизма, снижение уровней андрогенов и уменьшение объема яичников при УЗИ. На фоне применения КГК коррекция НМЦ обеспечивается достаточно быстро, оценку эффективности лечения гирсутизма, а также динамики гормональных показателей и ультразвуковых характеристик рекомендуется проводить не ранее чем через 3-6 мес после начала терапии. После достижения эффекта длительность лечения определяется прежде всего репродуктивными установками. Женщинам с СПКЯ, не заинтересованным в беременности, рекомендуются любые методы контрацепции с учетом критериев приемлемости.
Хотя СПКЯ, согласно современным критериям приемлемости контрацепции, не является противопоказанием для применения КОК, ожирение, часто ассоциированное с СПКЯ, в определенной степени может ограничивать их использование в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в целом при применении КГК у боль-
шинства пациенток с СПКЯ польза превышает риски, кроме того, доказано, что КГК не оказывают негативного влияния на фертильность пациентки в будущем [26, 46].
Для снижения веса при ожирении и избыточной массе тела, а также для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у пациенток с СПКЯ рекомендуется проводить терапевтическую модификацию образа жизни (ТМОЖ), включающую физические упражнения и диету. Существенного влияния на гирсутизм снижение веса на фоне ТМОЖ при СПКЯ не оказывает; метформин с целью лечения ожирения не используется, применение инсулиносенситайзеров у пациенток с СПКЯ рекомендуется при отсутствии эффекта от ТМОЖ при НТГ или при сахарном диабете типа 2 [14].
Фармакотерапии подлежат пациенты с ИМТ >30 кг/м2 или ИМТ >27 кг/м2 при наличии хотя бы одного из следующих осложнений: гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет типа 2, синдром обструктивного апноэ сна. При ИМТ >40 кг/м2 или 35 кг/м2 при наличии осложнений, связанных с ожирением, рекомендуется применение бариатрической хирургии [47].
Основные принципы лечения бесплодия при СПКЯ определены в консенсусе, принятом группой экспертов в 2008 г. в г. Тессалоники (Греция) [48]. Основная цель лечения -восстановление овуляторных менструальных циклов. Согласно мнению экспертов, ТМОЖ, в частности лечению ожирения, должны предшествовать индукции овуляции. При обследовании должны быть исключены другие потенциальные причины бесплодия в паре (трубно-перито-неальный и мужской факторы), которые часто сочетаются с ановуляцией [49].
Методом терапии первой линии при ановуляторном бесплодии у женщин с СПКЯ является использование кломифена цитрата (КЦ) [14, 48]. Лечение КЦ проводится, как правило, в течение <6 овуляторных циклов. Эффективность стимуляции овуляции достигает 70-80%, частота зачатия - 22% на цикл, кумулятивная частота рождения живых детей в расчете на 6 циклов индукции овуляции составляет 50-60%, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) при приеме КЦ развивается редко, а частота многоплодной беременности не превышает 10%. При использовании КЦ дополнительное назначение хорионического гонадотропина в середине цикла не повышает вероятность наступления беременности. В то же время в ряде случаев КЦ неэффективен.
Предикторами неэффективного применения, по некоторым данным, КЦ являются повышенный индекс свободного тестостерона, ИМТ, наличие аменореи и увеличенный объем яичников. В качестве терапии первой линии как альтернатива КЦ для индукции овуляции при СПКЯ может применяться летрозол, однако его использование ограничено и поддерживается не всеми экспертами. Убедительных данных, свидетельствующих о большей эффективности изолированного применения метформина и его комбинации с КЦ по сравнению с монотерапией КЦ нет, поэтому рутинное использование метформина для индукции овуляции не рекомендуется [14]. При неэффективности или невозможности использовать КЦ проводится стимуляция овуляции гонадо-тропинами (как правило, ФСГ) или лапароскопия. Продолжи-
тельность использования гонадотропинов не должна превышать 6 циклов, при этом предполагается мониторирование овариального ответа. Эффективность комбинированного применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ не доказана [14, 48, 50].
Основными показаниями к лапароскопии у женщин с СПКЯ и бесплодием являются резистентность к КЦ, высокий уровень лютеинизирующего гормона, прочие показания к лапароскопической операции (эндометриоз, трубно-пе-ритонеальный фактор бесплодия), невозможность мониторинга при использовании гонадотропинов. У части пациентов после лапароскопии требуется индукция овуляции. Использовать КЦ рекомендуется, если через 12 нед после лапароскопии овуляция отсутствует. После 6 мес применения КЦ можно использовать гонадотропины. При неэффективности стимуляции овуляции и лапароскопии, сопутствующей патологии (трубно-перитонеальный или мужской фактор бесплодия, эндометриоз), а также при необходимости проведения преимплантационной диагностики, рационально использовать вспомогательные репродуктивные технологии. Применение последних у женщин с СПКЯ эффективно - частота наступления клинической беременности на лечебный цикл сопоставима с таковой у пациенток без СПКЯ [14, 48].
Заключение
Таким образом, в настоящее время для диагностики СПКЯ наиболее целесообразно использовать диагностический консенсус, принятый в Роттердаме (2003), поскольку подходы к диагностике, отраженные в нем, с одной стороны, включают классические критерии, а с другой - позволяют идентифицировать все возможные клинические варианты СПКЯ. Верифицировать клинический фенотип СПКЯ и оценить репродуктивные планы пациентки необходимо для индивидуализации лечебной тактики. Оптимизация лабораторной и инструментальной диагностики должна базироваться на использовании высокоинформативных методов исследования тестостерона и УЗИ, а также она предполагает разработку локальных популяционных лабораторных норм с учетом расовых и возрастных особенностей пациенток.
Наибольшую эффективность и безопасность при коррекции гиперандрогенизма и других проявлений СПКЯ продемонстрировали КГК, хотя они в основном применяются "off-label". Стандартизация протоколов стимуляции овуляции, подходов к отбору пациенток, подлежащих хирургическому лечению или применению ВРТс одновременным учетом индивидуальных фенотипических, расовых и других отличий, является залогом эффективного решения репродуктивных проблем, ассоциированных с СПКЯ.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Сутурина Лариса Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела охраны репродуктивного здоровья ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск E-mail: lsuturina@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Zawadzki J., Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: A. Dunaif, J. Givens, F. Haseltine Haseltine, G. Haseltine G (eds). Polycystic Ovary Syndrome. 1st ed. Oxford, England: Blackwell Scientific, 1992: 377-84.
2. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19 (1): 41-7.
3. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al.; Androgen Excess Society. Positions statement: criteria for de ning polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (11): 4237-45.
4. URL: http://prevention.nih.gov/workshops/2012/pcos/docs/Fin-alReport.pdf.
5. Bozdag G., Mumusoglu S., Zengin D., Karabulut E., et al. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2016; 31 (12): 2841-55.
6. Lizneva D., Kirubakaran R., Mykhalchenko K., Suturina L., et al. Phe-notypes and body mass in women with polycystic ovary syndrome identified in referral versus unselected populations: systematic review and metaanalysis. Fertil Steril. 2016; 106 (6): 1510-20.
7. Wang S., Alvero R. Racial and ethnic differences in physiology and clinical symptoms of polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med. 2013; 31: 365-9.
8. Chen X., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected women from southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 139: 59-64.
9. Li R., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China: a large community-based study. Hum Reprod. 2013; 28: 2562-9.
10. Dunaif A. Perspectives in polycystic ovary syndrome: from hair to eternity J Clin Endocrinol Metab. 2016, 101 (3): 759-68.
11. Zore T., Joshi N.V., Lizneva D., Azziz R. Polycystic ovarian syndrome: long-term Health consequences. Semin Reprod Med. 2017; 35 (3): 271-81. doi: 10.1055/s-0037-1603096. Epub 2017 Jun 28. PubMed PMID: 28658711.
12. Roos N., et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort study. BMJ. 2011; 343: d6309.
13. Wild S., Pierpoint T., McKeigue P., Jacobs H. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52: 595-600.
14. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 4565-9.
15. Hudecova M., HoLte J., OLosson M., Sundstrom Poromaa I. long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve. Hum Reprod. 2009; 24: 1176-83.
16. Fessier D.M.T., Natterson-Horowitz B., Azziz R. Evolutionary determinants of polycystic ovary syndrome. Pt 2. FertiL SteriL. 2016; 106 (1): 42-7.
17. Lizneva D., Suturina L., WaLker W., Brakta S., et aL. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome. FertiL SteriL. 2016; 106 (1): 6-15.
18. MykhaLchenko K., Lizneva D., Trofimova T., WaLker W., et aL. Genetics of poLycystic ovary syndrome. Expert Rev MoL Diagn. 2017; 17 (7): 723-33. doi: 10.1080/14737159.2017.1340833. Epub 2017 Jun 19.
19. McALLister J.M., Legro R.S., Modi B.P., Strauss J.F. 3rd. FunctionaL genomics of PCOS: from GWAS to moLecuLar mechanisms. Trends EndocrinoL Metab. 2015; 26: 118-24.
20. Abbott D.H., NicoL L.E., Levine J.E., Xu N., et aL. Nonhuman primate modeLs of poLycystic ovary syndrome. MoL CeLL EndocrinoL. 2013; 373: 21-8.
21. WaLters K.A. Androgens in poLycystic ovary syndrome: Lessons from experimentaL models. Curr Opin EndocrinoL Diabetes Obes. 2016; 23: 257-63.
22. Gur E.B., Karadeniz M., Turan G.A. FetaL programming of poLycystic ovary syndrome. Wortd J Diabetes. 2015; 6 (7): 936-42. doi: 10.4239/wjd.v6.i7.936.
23. Azziz R., Carmina E., Chen Z.J., Dunaif A., et aL. PoLycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16057. doi: 10.1038/nrdp.2016.57.
24. Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. InsuLin resistance and the poLycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and impLications. Endocr Rev. 2012; 33: 981-1030.
25. Obesity and reproduction: a committee opinion. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. FertiL SteriL. 2015; 104 (5): 1116-26.
26. Fauser B.C., TarLatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., et aL Consensus on women's heaLth aspects of poLycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. FertiL SteriL. 2012; 97: 28-38.
27. Cupisti S., HaeberLe L., ScheLL C., Richter H., et aL. The different phenotypes of poLycystic ovary syndrome: no advantages for identifying women with aggravated insuLin resistance or impaired Lipids. Exp CLin En-docrinoL Diabetes. 2011; 119: 502-8.
28. Panidis D., TziomaLos K., Misichronis G., Papadakis E., et aL. InsuLin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of poLycystic ovary syndrome: a prospective study. Hum Reprod. 2012; 27: 541-9.
29. Lim S., Davies M.J., Norman R.J., Moran L.J. Overweight, obesity and centraL obesity in women with poLycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-anaLysis. Hum Reprod Update. 2012; 18: 618-37.
30. Ezeh U., YiLdiz B.O., Azziz R. ReferraL bias in defining the pheno-type and prevaLence of obesity in poLycystic ovary syndrome. J CLin EndocrinoL Metab. 2013; 98: E1088-96.
31. Zhao Y., Qiao J. Ethnic differences in the phenotypic expression of poLycystic ovary syndrome. Steroids. 2013; 78: 755-60.
32. Suturina L.V., AtaLyan A.V., Darzhaev Z.Y., BeLenkaya L.V., et aL. Overweight and obesity prevaLence in referraL popuLation of infertiLe women with poLycystic ovary syndrome. Adv Obes Weight Manag ControL. 2017; 7 (1): 00188. doi: 10.15406/aowmc.2017.07.00188
33. AL-Jefout M., ALnawaiseh N., AL-Qtaitat A. InsuLin resistance and obesity among infertiLe women with different poLycystic ovary syndrome phenotypes. Sci Rep. 2017; 7: 5339. PubLished onLine:13 JuLy 2017. doi: 10.1038/s41598-017-05717-y.
34. YiLdiz B.O., BoLour S., Woods K., Moore A., et aL. VisuaLLy scoring hirsutism. Hum Reprod Update. 2010; 16: 51-64.
35. Karrer-VoegeLi S., Rey F., Reymond M.J., MeuwLy J.Y., et aL. Androgen dependence of hirsutism, acne, and aLopecia inwomen: retrospec-
tive analysis of 228 patients investigated for hyperandrogenism. Medicine (Baltimore). 2009; 88: 32-45.
36. Escobar-Morreale H.F., Carmina E., Dewailly D., et al. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2012; 18 (2): 146-70.
37. Cheewadhanaraks S., Peeyananjarassri K., Choksuchat C. Clinical diagnosis of hirsutism in Thai women. J Med Assoc Thai. 2004; 87 (5): 459-63.
38. Reed B.G., Carr B.R. The Normal Menstrual Cycle and the Control of Ovulation. In: L.J. De Groot, G. Chrousos, K. Dungan, et al. (eds). Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000-2015 May 22. URL: https://www.ncbi.n1m.nih.gov/books/NBK279054/
39. Rosner W. Position statement: Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (2): 405-13.
40. Legro R.S., Schlaff W.D., Diamond M.P., et al. Total testosterone assays in women with polycystic ovary syndrome: precision and correlation with hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 5305-5313.
41. Zhou Z., Li R., Qiao J. Androgen profile in Chinese women with polycystic ovary syndrome in their reproductive years. Reprod Biomed Online. 2017 Jun 16. pii: S1472-6483(17)30257-2. doi: 10.1016/ j.rbmo.2017.05.019. [Epub ahead of print]
42. Pinola P., Piltonen T.T., Puurunen J., Vanky E., et al. Androgen profile through life in women with polycystic ovary ayndrome: A Nordic Multicenter Collaboration Study. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (9): 3400-7. doi: 10.1210/jc.2015-2123. Epub 2015 Jul 20.
43. Azziz R., Carmina E., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009; 91 (2): 456-88.
44. Dewailly D., Lujan M.E., Carmina E., et al. Definition and significance of polycystic ovarian morphology: a task force report from the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2014; 20 (3): 334-52.
45. Arowojolu A.O., Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A., et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 3: CD004425. doi: 10.1002/14651858.CD004425.pub4.
46. Horton L.G., Simmons K.B., Curtis K.M. Combined hormonal contraceptive use among obese women and risk for cardiovascular events: a systematic review. Contraception. 2016; 94 (6): 590-604. doi: 10.1016/ j.contraception.2016.05.014.
47. Apovian C.M., Aronne L.J., Bessesen D.H., et al. Pharmacological management of obesity:an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (2): 342-62.
48. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod. 2008; 23 (3): 462-77.
49. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W., Glueck J.S., et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State Clinical Review. Guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome - pt 2. Endocr Pract. 2015; 21 (12): 1415-26. doi: 10.4158/EP15748.DSCPT2.
50. Imani B., Eijkemans M.J., te Velde E.R., et al. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril. 2002; 77 (1): 91-7.
