CC BY
55
RUSSIAN ON
JOURNALof CHILD !—
NEUROLOGY том 14 / vol. 14
Синдром Питта-Хопкинса с синдромом электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна:
клинический случай
Н.Г. Люкшина
ООО «МИДЕАЛ»; Россия, 445020 Тольятти, ул. Ленинградская, 43 Контакты: Наталья Геннадьевна Люкшина neurologist@yandex.ru
Синдром Питта—Хопкинса — редкое генетическое заболевание, причиной которого является молекулярный вариант гена TCF4, вовлеченного в эмбриологическую дифференциацию нейронов. Синдром характеризуется специфическим лицевым дисморфизмом, задержкой психомоторного развития, аутистическим поведением и интеллектуальными нарушениями. К другим ассоциированным с этим заболеванием признакам относятся ранняя миопия, судороги, запоры, а также эпизоды гипервентиляции и апноэ. Авторами представлен клинический случай пациентки с молекулярно подтвержденным вариантом TCF4. Особенностью данного случая является ранее неописанное сочетание синдрома Питта—Хопкинса с синдромом электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна.
Ключевые слова: задержка развития, аутизм, интеллектуальные нарушения, эпилепсия, генетика, офтальмология, поведение
Для цитирования: Люкшина Н.Г. Синдром Питта—Хопкинса с синдромом электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна: клинический случай. Русский журнал детской неврологии 2019;14(2):42—8.
DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-2-42-48
PITT-HOPKINS SYNDROME WITH ELECTRICAL STATUS EPILEPTICUS IN SLOW-WAVE SLEEP:
A CASE REPORT
N.G. Lyukshina
MIDEAL LLC, 43 Leningradskaya St., Tolyatti 445020, Russia
Pitt—Hoppkins syndrome is rare genetic disorder caused by a molecular variant of TCF4 which is involved in embryologie neuronal differentiation. The syndrome is characterized by specific facial dysmorphism, phychomotor delay, autistic behavior and intellectual disability. Other associated features include ealy-onset myopia, seizures, constipation and hyperventilation-apneic spells. We introduced a clinical case of the patient with molecularly confirmed TCF4 variant and previously undescribed combination with syndrome of the electrical status epilepticus during sleep.
Key words: developmental delay, autism, intellectual disability, epilepsy, genetics, ophthalmology, behavior
For citation: Lyukshina N.G. Pitt—Hopkins syndrome with electrical status epilepticus in slow-wave sleep: a case report. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2019;14(2):42—8.
Введение
Синдром Питта-Хопкинса (ОМ1М: 610 954) является редким наследственным заболеванием с поражением нервной системы, связанным с патогенным вариантом гена ТСЕ4, расположенного на хромосоме 18q21.2 [1, 4, 16, 22]. Данный синдром впервые был описан в 1978 г. у 2 разных пациентов с похожими дисморфическими лицевыми признаками, задержкой психомоторного развития, пальцами, имеющими утолщенные подушечки, и патологическим дыхательным паттерном [11]. Ранее предполагалось, что заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, а в 2007 г. был описан ген ТСЕ4, мутации которого являются причиной синдрома [1, 4, 22]. Транкрипци-онный фактор 4 - белок, который продуцирует ген
ТСЕ4 — вовлечен в раннее развитие мозга и дифферен-цировку нейронов. Точная заболеваемость синдромом пока неизвестна. J.A. Rosenfeld и соавт. предположили, что его популяционная частота составляет от 1:34 000 до 1:41 000 на основании данных хромосомного микроматричного анализа, полученных из коммерческих лабораторий. Имеются сведения о не менее чем 500 подтвержденных случаях заболевания во всем мире [12, 16]. Данные случаи фенотипически напоминают некоторые другие наследственные синдромы, включая синдромы Ангельмана (ОМ1М: 105 830), Ретта (ОМ1М: 312 750), Мовата—Уилсона (ОМ1М: 235 730) и АТИХ (ОМ1М: 301 040) [7, 15, 17, 19]. Молекулярный вариант в гене ТСЕ4 был выявлен у 2 % больных с клинически диагностированным синдромом Ангельмана
РУС ЖУР
RUSSIAN
JOURNAL of CHILD
NEUROLOGY
и у 1 из 81 пациента с клинически диагностированным синдромом Ретта [3, 18]. Кроме того, причиной развития данного аутосомно-рецессивного заболевания могут быть варианты в генах CNTNAP2 и N^N1, которые являются причиной Питта-Хопкинса-подобного синдрома 1 (ОМ1М: 610 042) и Питта-Хопкинса-по-добного синдрома 2 (ОМ1М: 614 325). Данные пациенты клинически имели фенотип, похожий на таковой при синдроме Питта-Хопкинса, однако задержка двигательного развития у них была менее выражена.
Клинический фенотип синдрома Питта-Хопкинса
Для синдрома Питта-Хопкинса характерны лицевые дисморфии (у 89 % пациентов): приподнятые глазные щели, клювовидный нос, проминирующие ушные раковины, широкий рот с выраженным «луком Купидона», одиночная ладонная складка (у 60 %), фе-тальные пальцевые подушечки (у 45 %), постнаталь-ная задержка роста (у 38 %), микроцефалия (у 59 %). Другие пальцевые аномалии включают синдактилию, полидактилию, а также сколиоз, урогениталь-ные мальформации. Данные признаки представлены на рис. 1. Во всех случаях имеют место интеллектуальные нарушения и задержка психомоторного развития, которая становится заметной уже на 1-м году жизни. Интеллектуальные нарушения варьируют от среднетя-желой до тяжелой интеллектуальной недостаточности. Также имеются нарушения сна, включая инсомнию, частые ночные пробуждения. Пациенты часто демонстрируют аутистикоподобное поведение, приподнятое настроение, стереотипии, включая хлопанье руками, моющие движения рук, кружение, иногда может наблюдаться агрессия (примерно в 48 % случаев) [20].
Эпилептические приступы отмечены приблизительно у 38 % пациентов. Семиология достаточно вариабельна, включает как генерализованные
тонико-клонические судороги, так и атонические с фокальным началом, как с моторными, так и с немоторными проявлениями, реже описываются инфантильные спазмы [5, 7, 12, 14, 15, 18, 19]. Не существует специфической электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины для данного синдрома. Эпилептические приступы в большинстве случаев не отличаются резистентностью к терапии, однако специфических антиэпилептических препаратов при данном заболевании также не существует. Выбор препарата основывается на существующих в настоящее время рекомендациях по ведению больных с эпилепсией.
Примерно в 50 % случаев отмечены пароксизмаль-ные дыхательные паттерны гипервентиляции с последующим апноэ или без него, подобные описанным при синдромах Ретта и Жубера [10]. Обычно их описывают как кратковременные эпизоды тяжелого дыхания с последующим периодом задержки дыхания, иногда сопровождающиеся цианозом или потерей сознания. Начало дыхательных паттернов обычно приходится на ранее детство, в возрасте от 3 до 7 лет, данные состояния не имеют иктального коррелята на ЭЭГ. Патофизиология их остается неясной, но предполагается аберрантное нейрональное развитие в основе вегетативной регуляции или стволовых дыхательных центров [6]. Терапия данных состояний включает стабилизирующие настроение препараты, такие как нейролептики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиконвульсанты, а также аце-тазоламид, которые могут оказывать положительный эффект на данный дыхательный паттерн.
На рис. 2 представлены наиболее частые неврологические нарушения и поведенческие особенности.
Ранняя миопия (54 %) и страбизм (49 %) описаны примерно у 50 % пациентов с синдромом Питта-Хопкинса и связаны с нарушением развития сетчатки.
89
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
%
120 100 80 60 40 20 0
100 100
100
#>v
Рис. 1. Частота наиболее часто встречаемых дисморфий при синдроме Питта-Хопкинса
Fig. 1. Frequency of the most common dysmorphias in patients with Pitt— Hopkins syndrome
Рис. 2. Наиболее частые неврологические нарушения и поведенческие особенности при синдроме Питта-Хопкинса
Fig. 2. Most common neurological disorders and behavioral characteristics in patients with Pitt—Hopkins syndrome
RUSSIAN JOURNAL of
CHILD NEUROLOGY
Рис. 3. Частота встречаемости наиболее распространенных гастроэнтерологических и офтальмологических нарушений при синдроме Питта—Хопкинса
Fig. 3. Frequency of the most common gastrointestinal and ophthalmic disorders in patients with Pitt—Hopkins syndrome
Также родители часто отмечают у детей проблему запоров (70 %), с частым началом в младенчестве. Запор может носить постоянный и тяжелый характер (в 2 % случаев диагностирована болезнь Гиршпрунга, в 19 % — синдром мальротации) [8, 13, 22]. На рис. 3 представлены наиболее частые гастроэнтерологические и офтальмологические проблемы при синдроме Питта—Хопкинса.
Изменения при нейровизуализации
Так как ген TCF4 вовлечен в процесс нейрональ-ной дифференцировки, грубых аномалий по данным магнитно-резонансной томографии не обнаруживалось. Наиболее часто выявляются дисплазия мозолистого тела и выбухание головок хвостатого ядра. Малые размеры гиппокампа, гиперинтенсивность в белом веществе височных долей, признаки деми-елинизации, гипоплазия коры мозжечка и его червя также описаны в литературе [1, 2, 5, 12, 14].
Глобальная церебральная атрофия с расширением борозд коры большого мозга и вентрикуломегалия
также могут быть обнаружены у пациентов с синдромом Питта—Хопкинса.
Диагностическая шкала для синдрома Питта-Хопкинса
S. Whalen и соавт., G. Marangi и соавт. независимо друг от друга предложили диагностические шкалы для подсчета признаков с целью оценки вероятности наличия у пациента синдрома Питта—Хопкинса и решения вопроса о проведении генетического исследования на предмет наличия данного заболевания (см. таблицу) [9, 21].
Показатель, равный 15 баллам и более у детей старше 3 лет (10 баллам — у детей младше 3 лет) по шкале, предложенной S. Whalen и соавт., требует проведения тестирования на наличие синдрома Питта—Хопкинса. Показатель, равный 10 баллам и более из 16 возможных по шкале G. Marangi и соавт., позволяет рекомендовать генетическое обследование на наличие синдрома Питта—Хопкинса.
Представляем описание клинического случая наблюдаемой нами пациентки.
Клинический случай
Пациентка П.А., 2011 г. р. Перинатальный анамнез: ребенок от 3-й нормально протекавшей беременности, роды 3-и, плановое кесарево сечение (рубец на матке), масса тела при рождении 2940 г, длина тела 51 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Перинатальный период протекал на фоне конъюгационной желтухи. Развитие на 1-м году жизни по возрасту. Наследственный анамнез отягощен по эпилепсии — у брата по отцовской линии с детства эпилепсия, форма неизвестна.
Anamnesis morbi: в возрасте 2 лет у ребенка появились ночные фокальные тонико-клонические приступы c вовлечением одной половины тела (лицо, рука, нога справа или слева), затем присоединились приступы в виде нарушения сознания, учащенного моргания, заведения
Рис. 4. Фенотип пациентки П.А., 2011 г. р. Fig. 4. Phenotype of patient P.A., born in 2011
\
^Гч
РУС ЖУР
RUSSIAN JOURNAL of
CHILD NEUROLOGY
Шкалы для диагностики синдрома Питта—Хопкинса, предложенные S. Whalen и соавт., G. Marangi и соавт. Scales for Pitt—Hopkins syndrome diagnosis proposed by S. Whalen et al. and G. Marangi et al.
S. whalen и соавт. G. Marangi и соавт. G. Marangi et al.
S. whalen et al.
Частые признаки Балл Частые признаки Балл
Frequent signs Points R"equent signs Points
Глубоко посаженные глаза + 1 Наличие средних или тяжелых интеллектуаль- +2
Deep-set eyes ных нарушений:
Протрузия средней и/или нижней части лица + 1 Moderate to severe mental retardation:
Protruding middle and/or lower face отсутствие речи; +2
Выраженный корень носа + 1 absent speech;
Broad nasal bridge тяжелые нарушения речи со словарным запасом +1
Широкий/клювоподобный нос + 1 из 10 слов/способность строить предложения
Wide/beaked nose из 2-3 слов
Раздутые ноздри +1 severe speech impairment with more than 10 words vocabulary
Flaring nostrils and/or capacity to form two- to three-word sentences +1
Большой рот +1 Нормальные показатели роста при рождении
Large mouth Normal growth parameters at birth +1
Верхняя губа в виде «лука Купидона» +1 Постнатальная микроцефалия или прогрессиру-
Cupid's bow upper lip +1 ющая задержка роста окружности головы
Вывернутая нижняя губа Postnatal microcephaly or progressive slowing down of head
Inverted lower lip circumference +1
Начало ходьбы позднее 3 лет или тяжелая +2 Эпилепсия/патологические нарушения на элек-
задержка двигательного развития до 3 лет троэнцефалограмме
Walking >3 years/severe motor delay <3 years +1 Epilepsy/EEG abnormalities +1
Атактическая походка Атаксия/моторная дискоординация
Ataxic gait +2 Ataxia/motor incoordination +1
Отсутствие речи (или говорит менее 5 слов) Дыхательные нарушения: гипервентиляция
Absent speech (or uses less than 5 words) +2 или эпизоды апноэ
Стереотипии в руках/движения головой Breathing anomalies: hyperventilation fits or apnea episodes
Stereotypic hand/head movements +1 Нарушения по данным магнитно-резонансной +1
Гипервентиляция томографии: гипоплазия мозолистого тела,
Hyperventilation +1 вентрикуломегалия, атрофия задних отделов мозга
Гипотония Brain MRI abnormalities (corpus callosum hypoplasia,
Hypotonia +1 enlargement of ventricles, and cerebral atrophy of posterior
Добродушный улыбчивый вид parts of brain) +1
Smiling appearance +1 Среднетяжелый или тяжелый запор
Тревога/ажитация Mild to severe constipation +1
Anxiety/agitation +1 Офтальмологические нарушения (страбизм,
Страбизм миопия, астигматизм)
Strabismus Ophthalmologic abnormalities (strabismus, myopia, and
Нехарактерные признаки astigmatism) +4
uncharacteristic signs Типичные лицевые дисморфии Typical dysmorphic facial features +2
Микроцефалия <3 SD -2 Лицевые дисморфии лишь частично соответст-
Microcephaly with OFC <3 SD вуют синдрому Питта-Хопкинса
Высокий рост -1 Facial features only partially consistent with Pitt-Hopkins
Tall syndrome
Пороки развития внутренних органов -1
Malformations of the internal organs
Потеря мануальных навыков -1
Loss of hand skills
Интерпретация результатов Interpretation of results
Максимальная сумма баллов — 20. Более 15 баллов — показание для проведения скрининга на мутации в гене TCF4; 10—15 баллов — рассмотреть скрининг на мутации в гене TCF4, если ребенок младше 3 лет; менее 10 баллов — показания для скрининга на мутации в гене TCF4 нет Maximum score is 20. More than 15 points: indication for TCF4 mutation screening; 10—15 points: consider TCF4 mutation screening in children under 3 years of age; <10 points: no indication for TCF4 mutation screening
Максимальная сумма баллов — 16. Более 10 баллов — показание для проведения скрининга на мутации в гене TCF4 Maximum score is 16. More than 10 points: indication for TCF4 mutation screening
Рис. 5. Пациентка П.А., 2011 г. р. Электроэнцефалография с записью сна. Монополярный монтаж. До введения кетогенной диеты (ноябрь 2018 г.) Fig. 5. Patient P.A., born in 2011. Electroencephalogram during sleep. Monopolar montage. Before starting ketogenic diet (November 2018)
Рис. 6. Пациентка П.А., 2011 г. р. Электроэнцефалография с записью сна. Биполярный продольный монтаж. До введения кетогенной диеты (ноябрь 2018 г.)
Fig. 6. Patient P.A., born in 2011. Electroencephalogram during sleep. Longitudinal bipolar montage. Before starting ketogenic diet (November 2018)
глаз вверх и влево с медленным оседанием. Частота приступов была высокой: до 200—300раз в день. На ЭЭГ с записью сна выявлен паттерн электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна (индекс эпи-лептиформной активности достигал 85—100 % эпохи записи сна).
При осмотре ребенка отмечены специфические лицевые дисморфии: глубоко посаженные глаза, широкая и переносица, выраженные подушечки пальцев, верхняя а губа в виде «лука Купидона», выпяченная нижняя губа, = страбизм, широкий рот, добродушный улыбчивый вид. " На рис. 4 представлены фенотипические особенно-
2 сти пациентки.
^ Соматический статус: масса тела 18 кг, рост
>а 119 см (снижение показателей по сравнению с возраст-я ной нормой: 24 кг, 125 см). Гипостатура. Со стороны
внутренних органов — без патологии. » В неврологическом статусе: окружность головы
= 52 см. Менингеальных и общемозговых знаков нет. Черепно-мозговые нервы: отмечаются сходящееся косогла-„ зие, периодически горизонтальный нистагм I степени. ^ Низкий мышечный тонус. Сухожильные рефлексы сим-= метричные, патологических рефлексов нет, брюшные рефлексы вызываются. Чувствительных нарушений нет. ^ Походка с элементами атаксии, статико-локомотор-=с ная недостаточность. Праворукая. Девочка умеренно
отстает в интеллектуальном развитии, аутичное поведение, нарушения коммуникации, фразы строит из 2 слов, избирательна в еде. Отмечались стереотипии в руках — размахивание руками.
Магнитно-резонансная томография головного мозга: выявлены нарушения в белом веществе мозга (миелино-патия, ретроцеребеллярная киста).
Электроэнцефалография с записью сна: корковаярит-мика по частотным характеристикам соответствует возрастной норме (8 Гц), паттерны сна отчетливо не регистрируются из-за наличия ЭЭГ-паттерна электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна с индексом представленности эпилептиформной активности до 85 % эпохи записи. Разряды комплексов острая-медленная волна, соответствующие по морфологии доброкачественным эпилептиформным паттернам детства, носят диффузный характер с региональными акцентами в правой и левой лобно-височной областях (рис. 5, 6).
При проведении экзомного секвенирования по панели генов «Наследственные эпилепсии» была выявлена ранее не описанная гетерозиготная мутация в экзо-не 7 гена TCF4 (с^18:53070686Т>С), приводящая к замене аминокислоты в позиции 255 белка (р^Ы225Ащ, NM_001243226.2). Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ESP6500 и ЕхАС. Родители не обследованы.
Рис. 7. Пациентка П.А., 2011 г. р. Электроэнцефалография с записью сна. Монополярный монтаж. Запись сна через 4 мес после введения кето-генной диеты в сочетании с гидрокортизоном
Fig. 7. Patient P.A., born in 2011. Electroencephalogram during sleep. Monopolar montage. Sleep recording 4 month after starting ketogenic diet and hydrocortisone
Рис. 8. Пациентка П.А., 2011 г. р. Электроэнцефалография с записью сна. Биполярный монтаж. Запись сна через 4мес после введения кетогенной диеты в сочетании с гидрокортизоном
Fig. 8. Patient P.A., born in 2011. Electroencephalogram during sleep. Bipolar montage. Sleep recording 4 month after starting ketogenic diet and hydrocorti-
Проводился подбор антиэпилептической терапии; применялись различные антиэпилептические препараты и их комбинации, которые не оказывали эффекта ни на приступы, ни на паттерн электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна на электроэнцефалограмме. В целом применялось 12 (!) антиэпилептических препаратов: конвулекс, депакин, кеппра, топамакс, трилептал, финлепсин (аггравация), ламик-тал, фризиум, петинутин, суксилеп, иновелон, клона-зепам, а также гормональный препарат гидрокортизон.
В ноябре 2018 г. пациентка поступила в нашу клинику для прохождения кетогенной диеты. В этот период она получала 4 антиэпилептических препарата: фризиум 15 мг/сут, депакин хроносфера 750 мг/сут, суксилеп 250 мг/сут, петинутин 150 мг/сут. Введение кетогенной диеты началось с соотношения 3:1, которое в дальнейшем было снижено до 1,5:1 в связи с быстрым ростом уровня кетонов и склонностью к гипогликемии и гиперкетонемии. В течение 3 мес на фоне продолжения кетогенной диеты был отменен петину-тин. Проводилась антиэпилептическая терапия: депа-кин хроносфера 750 мг/сут, этосуксимид 544 мг/сут, фризиум 15 мг/сут, также в схему был введен кортеф (гидрокортизон) с постепенным снижением дозы со 180 до 40 мг/сут.
На фоне данной терапии полностью прекратились эпилептические приступы, значительно улучшилось поведение, исчезли стереотипии в руках, улучшились пищевое поведение и коммуникативные навыки, исчез паттерн электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна при ЭЭГ с записью сна (рис. 7, 8).
При поступлении в стационар с целью корректировки кетогенной диеты (на тот момент пациентка получала кетогенную диету в течение 4мес) доза валь-проевой кислоты была снижена, планируется постепенная отмена вальпроата с последующей медленной отменой фризиума. При поступлении на корректировку ребенок находился на соотношении 2,5:1 (дистанционно соотношение было увеличено в связи со снижением уровня кетонов в крови), проведена корректировка диеты по содержанию белков, жиров, углеводов, увеличены ка-лораж и соотношение до 3:1. Переносимость диеты хорошая, биохимические анализы крови в норме, отклонений в холестериновом профиле нет, кислотно-щелочное состояние в норме, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек и мочевого пузыря в норме, общий анализ крови и мочи — без отклонений.
При ЭЭГ-исследовании отмечено снижение индекса эпилептиформной активности при ЭЭГ с записью сна до 55-60 %.
sone
RUSSIAN
JOURNALof CHILD
NEUROLOGY
Выводы
Таким образом, представлено описание пациентки с генетически верифицированным синдромом Питта—Хопкинса с характерным фенотипом, фармакорезистентной эпилепсией с картиной синдрома электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна на ЭЭГ, фокальными моторными и диалептическими приступами. Наиболее
эффективным методом лечения данной больной было сочетание кетогенной диеты и терапии гидрокортизоном, что привело к прекращению приступов, улучшению когнитивных, коммуникативных и поведенческих навыков, снижению индекса эпи-лептиформной активности на ЭЭГ с купированием феномена электрического эпилептического статуса в фазу медленного сна.
ЛИТЕРАТУРД/REFERENCES
1. Amiel J., Rio M., de Pontual L. et al. Mutations in TCF4, encoding a class I basic helix-loop-helix transcription factor, are responsible for Pitt—Hopkins syndrome,
a severe epileptic encephalopathy associated with autonomic dysfunction. Am J Hum Genet 2007;80(5):988—993. DOI: 10.1086/515582.
2. Andrieux J., Lepretre F., Cuisset J.M. et al. Deletion 18q21.2q21.32 involving TCF4 in a boy diagnosed by CGH-array.
Eur J Med Genet 2008;51(2):172—7. DOI: 10.1016/j.ejmg.2007.12.002.
3. Armani R., Archer H., Clarke A. et al. Transcription factor 4 and myocyte enhancer factor 2C mutations are not common causes of Rett syndrome. Am J Med Genet A 2012;158A(4):713—9.
DOI: 10.1002/ajmg.a.34206.
4. Brockschmidt A., Todt U., Ryu S. et al. Severe mental retardation with breathing abnormalities (Pitt—Hopkins syndrome) is caused by haploinsufficiency of the neuronal bHLH transcription factor TCF4. Hum Mol Genet 2007;16(12):1488—94. DOI: 10.1093/hmg/ddm099.
5. De Pontual L., Mathieu Y., Golzio C. et al. Mutational, functional, and expression studies of the TCF4 gene in Pitt-Hopkins syndrome. Hum Mutat 2009;30(4):669— 76. DOI: 10.1002/humu.20935.
6. Flora A., Garcia J.J., Thaller C., Zoghbi H.Y. The E-protein Tcf4 interacts with Math1
to regulate differentiation of a specific subset of neuronal progenitors. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(39):15382-7. DOI: 10.1073/pnas.0707456104.
7. Ghosh P.S., Friedman N.R., Ghosh D. Pitt—Hopkins syndrome in a boy with
Charcot Marie Tooth disease type 1A: a rare co-occurrence of 2 genetic disorders. J Child Neurol 2012;27(12):1602—6. DOI: 10.1177/0883073812437242.
8. Hasi M., Soileau B., Sebold C. et al.
The role of the TCF4 gene in the phenotype of individuals with 18q segmental deletions. Hum Genet 2011;130(6):777—87. DOI: 10.1007/s00439-011-1020-y.
9. Marangi G., Ricciardi S., Orteschi D. et al. Proposal of a clinical score for the molecular test for Pitt—Hopkins syndrome.
Am J Med Genet A 2012;158A(7): 1604—11. DOI: 10.1002/ajmg.a.35419.
10. Ouvrier R. Hyperventilation and the Pitt—Hopkins syndrome. Dev Med Child Neurol. 2008;50(7):481.
DOI: 10.1111/j.1469-8749.2008.03022.x.
11. Pitt D., Hopkins I. A syndrome of mental retardation, wide mouth and intermittent over-breathing. Aust Paediatr J 1978;14(3):182—4.
12. Rosenfeld JA., Leppig K., Ballif B.C. et al. Genotype-phenotype analysis of TCF4 mutations causing Pitt—Hopkins syndrome shows increased seizure activity with missense mutations. Genet Med 2009;11(11):797—805.
13. Rossi M., Labalme A., Cordier M.P. et al. Mosaic 18q21.2 deletions including the TCF4 gene: a clinical report. Am J Med Genet A 2012;158A(12):3174—81. DOI: 10.1002/ajmg.a.35588.
14. Stavropoulos D.J., MacGregor D.L., Yoon G. Mosaic microdeletion 18q21
as a cause of mental retardation. Eur J Med Genet 2010;53(6):396—9. DOI: 10.1016/j. ejmg.2010.08.005.
15. Steinbusch C.V., van Roozendaal K.E., Tserpelis D. et al. Somatic mosaicism in a mother of two children with Pitt—Hopkins
syndrome. Clin Genet 2013;83(1):73—7. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01857.x.
16. Sweatt J.D. Pitt—Hopkins syndrome: intellectual disability due to loss of TCF4-regu-lated gene transcription. Exp Mol Med 2013;45:e21.
17. Taddeucci G., Bonuccelli A., Mantellassi I. et al. Pitt—Hopkins syndrome: report
of a case with a TCF4 gene mutation.
Ital J Pediatr 2010;36:12.
DOI: 10.1186/1824-7288-36-12.
18. Takano K., Lyons M., Moyes C. et al. Two percent of patients suspected of having Angelman syndrome have TCF4 mutations. Clin Genet 2010;78(3):282—8.
DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01380.x.
19. Takenouchi T., Yagihashi T., Tsuchiya H. et al. Tissue-limited ring chromosome
18 mosaicism as a cause of Pitt—Hopkins syndrome. Am J Med Genet A 2012;158A(10):2621—3. DOI: 10.1002/ ajmg.a.35230.
20. Van Balkom I.D., Vuijk P.J., Franssens M. et al. Development, cognition, and behaviour in Pitt—Hopkins syndrome. Dev Med Child Neurol 2012;54(10):925—31. DOI: 10.1111/j.1469-8749.2012.04339.x.
21. Whalen S., Heron D., Gaillon T. et al. Novel comprehensive diagnostic strategy in Pitt—Hopkins syndrome: clinical score and further delineation of the TCF4 mutational spectrum. Hum Mutat 2012;33(1):64—72. DOI: 10.1002/humu.21639.
22. Zweier C., Peippo M.M., Hoyer J. et al. Haploinsufficiency of TCF4 causes syndro-mal mental retardation with intermittent hyperventilation (Pitt—Hopkins syndrome). Am J Hum Genet 2007;80(5):994—1001. DOI: 10.1086/515583.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информированное согласие. Родители пациентки подписали информированное согласие на публикацию ее данных. Informed consent. There is given the parental informed consent to the publication of child's data.
Статья поступила: 10.03.2019. Принята к публикации: 08.04.2019. Article received: 10.03.2019. Accepted for publication: 08.04.2019.
