CC BY
833
СИНДРОМ АНГЕЛЬМАНА. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
М.Б. Миронов12, КЮ. Мухин12, Н.Ю. Кузина1-2, КС. Боровиков12, ИА Гоева1-2, Т.М. КрасилыциковаЛ.В. Коркпн2,АС. Петрухин1
ANGELMAN SYNDROME. А CASE REPORT
M.B. Mironov1-2, KYii. Miikhin1-2, N.Yu. Kiizina1-2, KS. Borovikov1-2, IA Goeva1-2, TM. Krasilshikova1, A.V. Korkin2, AS. Petrnkhin1
1 — Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУВПО РГМУРосздрава ~ Центр детской неврологии и эпилепсии
Синдром Ангельмана — хромосомный синдром, проявляющийся выраженной задержкой психического и речевого развития, эпилептическими приступами, а также особенностями поведения, благодаря которым он получил название«синдром счастливой куклы•». В статье рассматривается история изучения синдрома, этиология и патогенез, клинические характеристики, результаты дополнительных методов исследования и терапевтические подходы. Особое внимание уделяется клинико-электроэнцефалографичесшм характеристикам эпилепсии у пациентов с синдромом Ангельмана. Представлено описание клинического случая: синдром Ангельмана и эпилепсия у ребенка 5 лет.
Ключевые слова: синдром Ангельмана, этиология, диагностика, эпилепсия, лечение.
Angelman syndrome is a chromosomal syndrome manifested by severe mental retardation and impairment of speech development, epileptic seizures and specific behavior, due to which it was called«happy puppet syndrome >. The article provides an overview of the history of syndrome studies, its ethiology and pathogenesis, its clinical profile, results of additional research methods and therapeutic approaches. The focus is on the clinical-electroencephalographic characteristics of epilepsy in patients with Angelman syndrome. An observation of a clinical case is given: Angelman syndrome and epilepsy in a 5-year-old child,
Key words: Angelman syndrome, etiology, diagnosis, epilepsy, treatment.
Синдром Ангельмана — хромосомный синдром, проявляющийся выраженной задержкой психического и речевого развития, эпилептическими приступами, а также особым, «счастливым» поведением пациентов в сочетании со вспышками смеха. Синонимы: «happy puppet syndrome», «синдром счастливой куклы», «синдром счастливой марионетки».
Впервые заболевание описал британский врач Гарри Ангельман в 1965 году, представив истории болезни 3 пациентов с выраженной умственной отсталостью, которых автор за своеобразие поведения и фенотипа назвал «puppet children» — «дети-куклы» [4]. B.D. Bower и P.M. Jeavons (1967) предложили название «синдром счастливой куклы». В 1976 году F. Halal и J. Chagnon назвали данное заболевание «синдромом
счастливой марионетки» («marionette joyeuse»). В 1982 году было предложено эпо-нимное название: синдром Ангельмана (СА). Основной причиной переименования синдрома была не столько дань уважения перед первооткрывателем, сколько понимание того факта, что термин «счастливая марионетка» крайне неэтичен по отношению к семьям больных СА [32]. В 1995 году Williams и соавт. впервые разработали диагностические критерии СА.
Этиология и патогенез. Основная причина СА — делеция в области хромосомы 15, локус 15qll-ql3. Дефектную хромосому больным детям передают матери. Если ребенок получает хромосому с патологией в данном участке от отца, у него развивается синдром Прадера-Вилли [20]. Эти дан-
© Колпектив авторов, 2009-
Миронов MB., Мухин КЮ., Кузина НЮ., Боровиков КС., Гоева IIA., Красипъщикова ТМ, Коркин A.B., Петрухин A.C.
Синдром Ангепыгана. Кпинический случаи. Рус. жур. дет. невр.: т. IV, вып. 1, 2009■
ные свидетельствуют, что уникальный регион 15ql l-ql3 ответственен за «геномный импринтинг», что обусловливает различную экспрессию гена в зависимости от материнской или отцовской передачи.
В настоящее время известно 4 генетических механизма возникновения синдрома Ангельмана [13]: мутация de novo — деле-ция в локусе 15qll-ql3 (70-80% всех случаев СА), дисомия по отцовской линии при потере передачи материнского локуса (5% случаев), дефект центра импринтинга (5%), мутация материнской копии гена убикви-тин — протеин лигазы (ген — UBE ЗА). Примерно у 8% пациентов с СА генетический дефект не идентифицируется.
Существует вполне определенная зависимость между тяжестью клинических проявлений СА и типом генетической передачи заболевания. При наличии деле-ции в локусе 15qll-ql3 выраженность умственных и речевых нарушений максимальна; также отмечается наиболее злокачественное течение эпилепсии. При всех остальных вариантах (особенно при дисо-мии) отмечается более «мягкое» течение эпилепсии и менее выраженная умственная отсталость [21].
Существует гипотеза, что эпилепсия при СА обусловлена генетически детерминированным снижением порога судорожной готовности в результате уменьшения ГАМКергического ингибирующего влияния [14]. Предполагается, что мутация в локусе 15qll-ql3 приводит к снижению количества ГАМК рецепторов типа А. Косвенным подтверждением этой гипотезы является обнаружение при нейрохимическом исследовании у больных СА выраженного снижения количества ГАМК рецепторов в мозжечке, сочетающееся с потерей клеток Пуркинье [13].
Частота встречаемости синдрома Ангельмана в популяции по разным данным колеблется от 1 больного на 10000 до 1 на 30000 человек [9, 25]. Мальчики и девочки заболевают СА примерно с одинаковой частотой. У пациентов с умственной отсталостью частота СА достигает 4,8% [5, 23]. Таким образом, СА нельзя отнести к казуистически редким заболеваниям.
В 1995 году были разработаны междуна-
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
родные критерии диагностики СА, представленные в табл. 1 [34].
Для больных СА характерен определенный черепно-лицевой дисморфизм: микроцефалия, гипоплазия средней части лица, глубоко посаженные глаза, выступающая вперед нижняя челюсть, протру-зия языка, открытый широкий рот, «острый» подбородок, широкие межзубные промежутки (рис. 1). Возможна гипопиг-ментация кожи и волос, укорочение сухожилий, сколиоз [2, 34]. Отмечаются некоторые соматические и вегетативные нарушения при данном синдроме: гастроэзофаге-альный рефлюкс, склонность к запорам, повышенная чувствительность к жаре [34].
При неврологическом осмотре больных СА выявляется страбизм (40% детей), диффузная мышечная гипотония, равномерное повышение сухожильных рефлексов, атаксия. Характерна своеобразная «куколь-
Табл. 1. Критерии диагностики синдрома Ангельмана (СЛ. Williams, H. Angelman, J. Clayton-Smith и соавт. Angelman syndrome: consensus for diagnostic criteria: Angelman Syndrome Foundation, 1995).
Симптомы, полезные в качестве поддерживающих критериев, но отклонение от них не исключает диагноз СА:
• Нормальное течение перинатального периода; нормальная окружность головы при рождении; отсутствие выраженных пороков развития
• Очевидная задержка развития, начиная с возраста 6-12 мес. жизни
• Отсутствие прогрессирующей потери приобретенных навыков
• Нормальные результаты метаболических, гематологических и биохимических лабораторных тестов
• Отсутствие структурных изменений в головном мозге по данным МРТ или KT (возможна умеренная кортикальная атрофия пли проявления дисмиелинизации).
Обязательные симптомы (встречаются в 100% случаев при СА):
• Выраженная задержка психического развития
• Речевые нарушения (отсутствие речи или минимальное использование слов)
• Возможно рецептивное невербальное общение
• Атаксия
• Тремор конечностей
• Специфические особенности поведения (гиперактивность, стереотипии в виде размахивания руками, частый немотивированный смех).
Часто встречающиеся симптомы (встречаются более чем у 80% пациентов):
• Постнатальная микроцефалия
• Эпилепсия
• ЭЭГ паттерн в виде высокоамшштудных разрядов медленных комплексов острая — медленная волна частотой 2-3 111,: нередко провоцируется закрыванием глаз.
Дополнительные симптомы (частота встречаемости 20-80%):
• Плоский затылок с «канавкой»
• Высунутый язык; проблемы, связанные с сосанием и жеванием, особенно в период грудного вскармливания
• Частое слюнотечение
• Широкий рот с широкими редкими зубами
• Прогнатизм
• Косоглазие
• Г ипопигментация кожи, светлые волосы и глаза (только в случаях делеции)
• Усиление сухожильных рефлексов с нижних конечностей
• Приподнятые плечи и полусогнутые в локтевых суставах руки при ходьбе
• Повышенная чувствительность к жаре
• Нарушение сна
• Повышенное внимание и «притяжение» к воде.
Рис. 1. Фото пациента И А., 5 лет. Синдром Ангельмана. При клиническом осмотре обращают на себя внимание особенности поведения (гиперактивность, стереотипии в виде размахивания руками, частый и немотивируемый смех).
ная», «марионеточная» походка: пациенты при движении помогают удержать положение тела в пространстве руками. Описано появление необычных движений при СА, которые включают в себя стереотипии: хлопанье в ладоши, размахивание руками, негрубый статический тремор, подергивания в конечностях (неэпилептический подкорковый миоклонус) [35]. Признаки задержки моторного, психического, а затем и речевого развития становятся заметными уже после 6-12 мес. жизни ребенка. Для большинства пациентов характерна выраженная задержка психомоторного и речевого развития. Около 10% детей с синдромом Ангельмана так и не приобретают навыков самостоятельной ходьбы. Грубое недоразвитие речи — характерная особенность больных СА. Обычно их словарный запас лимитируется несколькими словами. Однако дети, как правило, способны слушать и понимать обращенную речь, осваивают невербальные способы общения [34].
В поведении больных доминирует немотивированный, неуместный смех; лицо приобретает своеобразное «счастли-
вое», «умиротворенное» выражение, что и дало первоначальное название синдрому (Angelman, 1965). У большинства пациентов возникает выраженная гиперактивность: они с трудом концентрируют внимание, постоянно хватают различные предметы [34]. Детей с синдромом Ангельмана часто привлекает вода, особенно текущая из крана, с которой они могут подолгу заниматься [2,9].
Последние исследования Anderson и соавт. (2008) убедительно продемонстрировали нарушение ритма сна — бодрствования у больных СА. Расстройства сна проявляются уменьшением времени общего сна, беспокойным сном с частыми ночными пробуждениями, ночным энурезом. Эта проблема появляется уже в младенческом возрасте и сохраняется на протяжении всего периода детства. Дети часто просыпаются по ночам, становятся очень энергичными, требуют внимания, могут разбрасывать и разрушать находящиеся вокруг предметы. У многих пациентов продолжительность сна не превышает 5 часов в сутки [9]. Anderson и соавт. (2008) при обследовании трех взрослых больных СА методом полисомнографии выявили у них повышенную фрагментацию сна, частые апноэ во сне и сокращение общей продолжительности сна. Интересно отметить, что сами пациенты не предъявляли жалоб на нарушение сна и были вполне удовлетворены качеством сна.
Эпилепсия отмечается у подавляющего большинства больных СА (в 80-90% случаев) и является одним из наиболее важных признаков синдрома [34, 35]. Возраст дебюта эпилепсии вариабелен: от 3 мес. жизни до 20 лет с преобладанием в раннем детском возрасте [13, 24, 29].
Наиболее характерными приступами для больных синдромом Ангельмана считаются атипичные абсансы, миоклониче-ские, генерализованные судорожные, а также эпилептические приступы, исходящие из коры затылочной доли.
Нередко заболевание манифестирует с фебрильных приступов, что считается характерным для СА [20]. Фебрильно-провоцируемые генерализованные судорожные приступы при СА отмечаются
более чем в 50% случаев. У детей старшего возраста больных СА характерно учащение приступов даже при невысоком подъеме температуры, причем в этой группе нередко отмечается переход приступов в серийные и развитие эпилептического статуса [30, 31]. Атипичные абсансы и эпилептический миоклонус нередко дебютируют уже на первом году жизни [30]. В этих случаях эпилепсия диагностировалась раньше, чем был установлен СА.
Атипичные абсансы и эпилептический миоклонус — основные типы эпилептических приступов при СА. Данные приступы в большинстве случаев выявляются впервые при проведении видео-ЭЭГ мониторинга, и значительно реже родители пациентов обращаются к врачу по поводу приступов этих типов [30]. Атипичные абсансы проявляются снижением уровня сознания, приостанавливанием двигательной активности пациентов, общей «заторможенностью». При этом возможны минимальные атонический и миоклонический компоненты. Сознание нередко флюктуирует; во время приступов может появляться слюнотечение. Частота абсансов может значительно нарастать, особенно в утренние часы после пробуждения, с возникновением клинической картины эпилептического статуса («пик-волновой ступор»). Бессудорожный эпилептический статус отмечается более чем у половины больных СА и может длиться несколько дней, недель и даже месяцев [19, 20]. Возможны значительные диагностические трудности в выявлении этого грозного состояния. Установить факт приступного снижения уровня сознания практически невозможно, так как контакт с пациентами изначально затруднен или невозможен. В этой ситуации рекомендуется сопоставление клинических и анамнестических данных с результатами видео-ЭЭГ мониторинга. В случае возникновения у больных СА продолженных диффузных медленных разрядов комплексов острая-медленная волна на ЭЭГ, даже без убедительных доказательств снижения уровня сознания, врачи должны быть насторожены в отношении развития статуса атипичных абсансов. По мнению разных авторов, эпилептический статус,
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
включая различные его проявления, является характерным для СА и наблюдается в 36-84% случаев [19, 26, 29, 31].
Миоклонические приступы возникают изолированно (обычно в конечностях и лицевой мускулатуре) или как миоклонический компонент в структуре атипичных абсансов. Нередко эпилептический миоклонус провоцируется выполнением пациентами произвольных движений и с трудом дифференцируется от тремора [35]. Во сне миоклонические приступы, как правило, не возникают [13]. Возможно развитие статуса миоклонических приступов, который нередко ассоциируется со статусом атипичных абсансов. Оиегпш и соавт. (1996) доказали, что миоклонус при СА относится к корковому миоклонусу. Авторы обследовали группу из 11 больных СА, у которых был отмечен продолженный непрерывный ритмичный миоклонус, захватывающий преимущественно мышцы рук и лица, сопровождаемый на ЭЭГ ритмичной активностью частотой 5-10 Гц. Электромиографические вспышки длились 35 мсек и имели частоту 11 Гц. В ходе анализа была подтверждена корковая природа миоклонуса. Вместе с тем, авторы не исключают существование при СА неэпилептического подкоркового миоклонуса, особенно, у взрослых пациентов.
Итальянские ученые (ЕНа и соавт., 1998) описали возможность возникновения миоклонических абсансов у больных СА [11]. Представляет интерес тот факт, что в группе из 14 пациентов с различными хромосомными заболеваниями и миоклониче-скими абсансами в 4 случаях (28,5%) был диагностирован синдром Ангельмана. Возраст дебюта миоклонических абсансов варьировал от 4 мес. до 6 лет и в среднем составил 2,9 лет. Миоклонические абсансы сопровождались ритмичными миоклони-ческими вздрагиваниями, преимущественно проксимальной мускулатуры (отведение и приподнимание рук, напоминающие взмахи крыльев птицы). На ЭЭГ выявлялся паттерн приступа в виде генерализованных разрядов комплексов острая-медлен-ная волна частотой 2-3 Гц.
Кроме генерализованных приступов у части пациентов регистрируются фокаль-
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
ные пароксизмы, исходящие из коры затылочных областей. Данные приступы проявляются выключением сознания, девиацией глаз и головы, тошнотой и рвотой, головной болью [8, 31]. Однако следует отметить сложность клинического выявления приступов, исходящих из затылочных областей у больных СА. Для приступов, исходящих из затылочной коры, характерно инициальное появление сенсорных зрительных симптомов, но контакт с этой группой пациентов практически невозможен. Также одной из особенностей затылочных приступов является мгновенное распространение разряда на передние отделы головного мозга, и в клинической картине, как правило, преобладает выраженный моторный компонент. В связи с этим, крайне важно выявлять косвенные клинические симптомы затылочных пароксизмов: немотивированная и внезапная остановка взора, разглядывание несуществующих предметов, комплекс оживления без видимой причины и т.д. При этом обязательно подтверждение первичной иктогенной зоны методом видео-ЭЭГ мониторинга.
Другие типы приступов при СА отмечаются значительно реже. К ним можно отнести эпилептические спазмы, атонические (дроп-атаки), гемиклонические приступы и, в единичных случаях, тонические пароксизмы. Несмотря на ранний клинический дебют эпилепсии при СА, в отличие от других генетических синдромов, начало с эпилептических спазмов в рамках синдрома Веста наблюдается редко [30]. Описано появление длительных гемикло-нических приступов с последующим тод-довским парезом [13]. Данный тип приступов, как и генерализованные судорожные пароксизмы, нередко провоцируется лихорадкой.
Рефлекторно-индуцированные приступы встречаются у больных СА редко. Описана провокация эпилептических приступов при данном синдроме резкими неожиданными звуками, а также приемом пищи и даже мыслями о еде [16].
Интересной представляется работа М. и М.А. МсЯИапе (1998), в которой отражено течение эпилепсии у детей с син-
дромом Ангельмана, на основании ответов родителей по специальным анкетам. В этой статье дана классификация приступов и их частота, основанная на данных, представленных родителями 65 больных СА с эпилепсией (табл. 2).
Электроэнцефалографическое исследование. ЭЭГ и видео-ЭЭГ мониторинг играют важную роль в верификации эпилепсии у больных СА, а в ряде случаев — и самого заболевания. Основная активность фоновой записи, как правило, замедлена. Лишь у 20% пациентов основной ритм соответствует возрастным нормам [29]. При СА существуют высокоспецифичные изменения на ЭЭГ, которые выявляются в 96-98% случаев [7, 29]. Наиболее типичные изменения ЭЭГ при СА были суммированы Boyd и соавт. (1988):
• Делыпа-паттерн: пробеги генерализованной ритмичной высокоамплитудной (часто более 300 мкВ) дельта-активности, обычно с амплитудным преобладанием в лобных отделах, нередко в сочетании с эпилептиформной активностью (низкоамплитудные спайки).
• Тета-паттерн: высокоамплитудная активность тета-диапазона (200 мкВ и
Табл. 2. Классификация типов эпилептических приступов и их частота, составленная на основании анализа данных, предоставленных родителями больных синдромом Ангельмана (65 пациентов) (Ruggieri М., McShane М.А., 1998)
Тип приступов Частота возникновения приступов (указано количество больных) Частота отдельных типов эпилептических приступов в группе (%>
Ежемесячно или чаще Реже 1 раза в мес.
Тонико-клониче-ские 15 23 58,4%
Инфантильные спазмы 5 3 12,3%
Приступы падений (drop attacks) 23 14 57,0%
Абсансы 30 15 69,2%
Миоклонические приступы 17 11 43,0%
Статус абсансов 10 14 37,0%
Конвульсивный статус 5 10 23,0%
Сложные парциальные приступы 5 4 14,0%
Наличие более двух типов приступов 26 20 70,7%
более) с частотой 4-6 Гц, локализованная в задних отделах или диффузно, занимающая большую часть записи.
• Изменения в задних отделах: ритмичная высокоамплитудная эпилептиформная активность частотой 3-4 Гц в виде спайков, комплексов острая-медленная волна, локализованная преимущественно в затылочных областях. Эти изменения провоцируются закрыванием глаз и могут быть асимметричными.
Отсутствие данных ЭЭГ-изменений отмечается лишь в редких случаях СА без эпилептических приступов в анамнезе [29].
Дельта-паттерн на ЭЭГ впервые был описан Ангельманом в 1965 году, отметившим высокоамплитудные дельта-волны на ЭЭГ. Он наиболее «весом» в диагностике и встречается у 80% больных СА [4, 19].
В 1967 году B.D. Bower и P.M. Jeavons впервые описали выраженную тета-активность на ЭЭГ у больных СА [6]. Тета-паттерн наблюдается в 30% случаев при СА и представляет собой высокоамплитудную (более 150 мкВ) активность частотой 4-7 Гц, имеющую регулярную ритмичную синусоидальную морфологию. Этот паттерн локализован в задних отделах биокципи-тально или распространяется диффузно с преобладанием в затылочных отведениях. Выявляется в виде вспышек от 2 до 10 сек без связи с циклом сон—бодрствование.
Изменения в задних отделах, преимущественно в затылочных отведениях, отмечаются в 80% случаев СА и представлены в виде:
- сгруппированных разрядов комплексов пик-волна частотой 4-6 Гц (68% случаев);
- разрядов медленных комплексов острая-медленная волна, состоящих по морфологии из высокоамплитудных дельта-волн в сочетании с низкоамплитудными спайками или острыми волнами (84% случаев) (Valente и соавт., 2003).
Ритмичные эпилептиформные разряды в затылочных отведениях могут носить характеристики ЭЭГ-паттерна приступа (рис. 3).
В большинстве случаев у одного пациента сочетаются несколько основных ЭЭГ-паттернов. Наиболее часто отмечается ассоциация дельта-паттерна с эпилепти-
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
формными изменениями в задних отделах (42% случаев); сочетание дельта- и тета-паттернов — реже (7,7%); тета-паттерна и эпилептиформных изменений в задних отделах — всего 3,8%. Сочетание трех паттернов наблюдается в 15% случаев [29].
Иктальные изменения зависят от типа приступа. Для статуса атипичных абсансов характерно появление диффузных медленных комплексов острая-медленная волна. При фокальных приступах, исходящих из затылочной доли, отмечается возникновение ритмичной тета-активности в одном из затылочных отведений с возможным последующим распространением кпереди и диффузно [13].
Нейровизуализация. Данные нейрови-зуализации при СА неспецифичны. Выраженные морфологические изменения в структуре мозга не характерны. В ряде случаев могут обнаруживаться умеренные диффузные атрофические изменения коры головного мозга, расширение силь-виевых борозд, нейрональные гетерото-пии, атрофия мозжечка, задержка миели-низации [2, 34].
Терапия. Медикаментозное лечение при СА включает контроль эпилептических приступов, коррекцию поведенческих нарушений и расстройств сна. Лечение эпилепсии — основная задача терапии при СА. Рандомизированных исследований по лечению эпилепсии при СА не проводилось в связи с редкостью данного генетического синдрома в популяции. В большинстве публикаций отмечается наибольшая эффективность вальпроатов и бензодиазепинов. В исследовании Valente и соавт. (2006) из 22 пациентов с СА и эпилепсией в 18 случаях был достигнут контроль над приступами при применении вальпроатов, как в moho-, так и политерапии. Бензодиазепины особенно эффективны при миоклонических приступах, а также при развитии статуса атипичных абсансов [14, 31]. Наибольшей эффективностью обладает комбинация вальпроатов и бензодиазепинов.
Исходя из патогенеза заболевания, при СА должны быть эффективны АЭП, обладающие ГАМКергическим эффектом. Хороший эффект этосуксимида показан в
ТОМ IV ВЫПУСК 1 2009
Рис. 2. Пациент И.А., 5 лет. Синдром Ангельмана.
При проведении видео-ЭЭГ мониторинга регистрируется диффузное замедление биоэлектрической активности головного мозга. В лобных отделах периодически регистрируется ритмичная дельта-волновая активность, частотой 2,5-3,0 Гц, амплитудой до 250 мкВ — ГПШЛ; независимо регистрируется региональная эпилептиформная активность в затылочно-теменных отделах билатерально с устойчивым амплитудными преобладанием в правой затылочной области.
отношении атипичных абсансов и миокло-нического статуса [18, 27]. В большинстве случаев при применении этосуксимида удается купировать не только абсансные приступы, но и добиться значительной редукции диффузных разрядов на ЭЭГ [27]. Отмечается хороший эффект при комбинации вальпроатов и этосуксимида [31].
Franz и соавт. (2000) сообщают о положительном эффекте монотерапии топира-матом у 5 больных CA. Рекомендуется комбинация топамакса с суксилепом. Топамакс применяется в средних дозах 2-5 мг/кг/сут. В единичных публикациях показана хорошая эффективность ламотриджина в качестве добавочного к вальпроатам препарата в лечении эпилепсии у больных CA. Так, канадские врачи сообщают о применении ламотриджина у 5 пациентов с синдромом Ангельмана и эпилепсией [10]. В трех слу-
чаях отмечалась длительная ремиссия, в одном случае приступы купировались на один год с последующим рецидивом, и у одного пациента отмечалась редукция приступов на 50%.
Фенитоин, карбамазепин, окскарбазе-пин и вигабатрин в монотерапии могут приводить к аггравации эпилептических приступов при СА [14, 17, 22]. Вместе с тем, при фокальных моторных и аутомоторных приступах возможна комбинация вальпроатов (30-50 мг/кг/сут) с тегретолом (10-20 мг/кг/сут) или трилепталом (15-25 мг/кг/сут) в низких и средних дозах.
В лечении кортикального миоклонуса при СА возможно применение высоких доз пирацетама внутривенно капельно. Оиегпш и соавт. (1996) показали эффективность пирацетама в средней дозе 140/мг/кг/сут.
В единичных исследованиях у нескольких больных была показана эффективность кетогенной диеты в уменьшении частоты эпилептических приступов при СА [30]. Однако в клинической практике кетогенная диета используется редко из-за сложности применения и разнообразных побочных эффектов.
Нередко больным СА приходится назначать психотропную терапию и препараты для улучшения сна.
Ввиду редкости заболевания представляем историю болезни пациента с синдромом Ангельмана и эпилепсией.
Родители мальчика (И.А., 5 лет) обратились в Центр детской неврологии и эпилепсии, когда ребенку было 3,5 года с жалобами на эпилептические приступы при повышении температуры, нарушение поведения (гиперактивность, немотивированный смех, неадекватные реакции, неуправляемость), задержку психического и речевого развития (отсутствие речи, непонимание обращенной речи).
Дебют приступов в возрасте 1 года. Отмечались типичные фебрильные приступы на фоне высокой температуры (38,6 С): генерализованные тонико-клони-ческие судороги продолжительностью до 1 мин. Через 1,5 года фебрильные судороги повторились еще дважды с интервалом в 3 мес. Еще через 1,5 года на фоне высокой температуры (40,0 С) при остром бронхите наблюдался короткий генерализованный клонический приступ. После дебюта приступов родители стали отмечать, что ребенок начал отставать в умственном развитии.
Из анамнеза известно, что ребенок от 1-й беременности, протекавшей физиологически, от срочных родов на 39-й нед., закричал сразу, вес при рождении 3200 г, выписан из роддома на 5 сутки. Раннее развитие с задержкой: голову стал держать в 3-4 мес., сидеть — в 1 год 2 мес., ходит с поддержкой за руку, речи нет. Наследственность по эпилепсии и неврологическим заболеваниям не отягощена; матери 32 года, отцу — 31 год.
В неврологическом статусе выражена задержка психического, моторного и рече-
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
вого развития: самостоятельно не ходит, речи нет, простую речь понимает с трудом, выполняет несложные инструкции. Очаговой симптоматики не выявлено. Умеренная диффузная мышечная гипотония. Обращают на себя внимание особенности поведения: гиперактивность, стереотипии в виде размахивания руками, частый и немотивированный смех (рис. 1).
При проведении видео-ЭЭГ мониторинга констатируется замедление основной активности фоновой записи. В лобных отделах периодически регистрируется ритмичная дельта-активность частотой 2,5-3,0 Гц, амплитудой до 250 мкВ — И1ША (рис. 2). В бодрствовании регистрируется эпилептиформная активность в задних отделах, преимущественно в правых затылочной и теменно-задневисочной областях, реже — в левой затылочной области, представленная комплексами спайк-мед-ленная волна, часто возникающими в структуре дельта-замедления, амплитудой до 300 мкВ (в среднем 100-250 мкВ). При этом нередко отмечается склонность к группировке пик-волновых комплексов в дуплеты, триплеты и более длительные группы, а также билатеральное распространение. Периодически региональная эпилептиформная активность в левой и правой затылочных областях совпадает во времени, создавая картину биокципиталь-ных разрядов низкой степени синхронизации. Также в задних отделах, с амплитудным преобладанием в затылочных областях, регистрируются ритмичные разряды комплексов пик- и полипик-волна, высокой степени синхронизации, частотой 2,5-3 Гц, амплитудой до 450 мкВ. Данная активность нередко появляется при закрывании глаз и блокируется при открывании глаз. Периодически длительные разряды (более 5 сек) дельта-волновой активности с низкоамплитудными спайками в затылочных областях распространяются диффузно, что соответствует ЭЭГ-паттернам фокальных эпилептических приступов, исходящих из затылочных отделов (рис. 3).
Во сне эпилептиформная активность представлена преимущественно региональными острыми волнами и комплексами острая-медленная волна, амплитудой до
■ 18*000711*2*0.714 ЭО'ым/сеи, ЭЭГ: 20 ыкВ/мм. 0.5170 Гц схема'Бяпопяоная станлаЬтияя- >•' -I ... I .
Рис. 3. Пациент ПЛ., 5 лет. Синдром Ангельмана.
При проведении видео-ЭЭГ мониторинга на фоне диффузного замедления биоэлектрической активности головного мозга регистрируется ритмическая региональная эпилептиформная активность в правой затылочной области с распространением на правую задневисочную область и билатерально в виде ритмичных комплексов острая-медленная волна в сочетании с медленными волнами.
350 мкВ, с преобладанием в правой заты-лочно-задневисочно-теменной области; реже — в левой затылочно-теменной области. Периодически разряды в левых и правых задних отделах совпадают во времени с образованием картины биокципиталь-ных разрядов, низкой степени синхронизации. Индекс эпилептиформной активности по ходу сна на отдельных эпохах записи приближается к 70-80%, снижаясь при углублении сна, в среднем, за весь сон составляя 30-40%.
При проведении МРТ головного мозга визуализирован умеренный атрофический процесс со слабовыраженной вторичной вентрикуломегалией.
По поводу задержки психомоторного развития пациенту проведено кариотипи-рование и специальное исследование по методике FISH. Выявлен кариотип 46,XY, делеция в локусе 15qll-ql3. Таким образом, в ходе генетического обследования
был верифицирован синдром Ангельмана.
Лечение. Пациент получал базовые антиэпилептические препараты в различных сочетаниях и дозах. Применялись вальпроаты, карбамазепин, леветирацетам, топирамат, сукцинимиды, бензодиазепи-ны, осполот. В настоящее время получает конвулекс-ретард в дозе 750 мг/сут, сукси-леп 500 мг/сут и трилептал 450 мг/сут. На фоне антиэпилептической терапии отмечается положительная динамика в виде купирования приступов при повышении температуры в течение 1 года и уменьшения индекса эпилептиформной активности на ЭЭГ. Применение политерапии было обусловлено сохранением высокого индекса эпилептиформной активности с формированием частых ЭЭГ-паттернов приступов. Добавление в терапевтическую схему суксилепа существенно уменьшило частоту появления ЭЭГ-паттернов приступов, исходящих из затылочных отведений.
Данный клинический пример наглядно иллюстрирует типичные электро-клиниче-ские особенности синдрома Ангельмана в сочетание с эпилепсией. Отсутствие бессудорожного статуса в клинической картине можно объяснить ранним началом терапии АЭП, что подчеркивает необходимость
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
верификации синдрома Ангельмана на ранних стадиях заболевания. Однако не исключено, что отсутствие миоклониче-ских приступов и атипичных абсансов вызвано пока еще малым возрастом пациента (5 лет).
Библиография
1 .Мухин К.Ю. Петрухин А.С., Калашникова Н.Б. Современные представления о детской эпилептической энцефалопатии с диффузными медленными пик-волнами (синдром Леннокса-Гасто). — М., 2002. — 72 с.
2.Темин П.А., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Перминов B.C. Инфантильные спазмы и синдром Веста // Диагностика и лечение эпилепсий у детей — М.: Можайск-Терра., 1997. — С. 287-354-
3-Anderson K.N., Pilsworth S., Jamieson S., Ray J., Shneerson J.M., Lennox G.G. Sleep disturbance in adults with Angelman syndrome // Sleep and Biological Rhythms. — 2008. — V.6 (2). — P.95-101.
4-Angelman H. «Puppet» children: a report on three cases // Dev. Med. Child Neurol. — 1965- — V.7. — P.681-683-
5.Aquino N.H., Bastos E., Fonseca L.C., Llerena J.C. Jr. Angelman syndrome methylation screening of 15ql l-ql3 in institutionalized individuals with severe mental retardation // Genet. Test. — 2002. — V.6(2). — P. 129-31-
6.Bower B.D., Jeavons P.M. The "happy puppet" syndrome // Arch. Dis. Child. — 1967. — V.42 — P.298- 302.
7.Boyd S.G., Harden A., Patton M.A. The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet) syndrome // Eur. J. Pediatr. — 1988. — V.147. — P.508- 513-
8.Buoni S., Grosso S., Pucci L., Fois A. Diagnosis of Angelman syndrome: clinical and EEG criteria // Brain Dev. — 1999. — V.21. — P.296-302.
9-Clayton-Smith J., Laan L. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects // J. Med. Genet. — 2003. — V.40. — P. 87-95.
1 O.Dion M.H., Novotny E.J. Jr., Carmant L., Cossette P., Nguyen D.K. Lamotrigine therapy of epilepsy with Angelman's syndrome // Epilepsia. — 2007. — V.48(8). — P. 1634.
1 l.Elia M., Guerrini R., Musumeci S.A., Bonanni P., Gambardella A., Aguglia U. Myoclonic absence-like seizures and chromosome abnormality syndromes // Epilepsia. — 1998. — V.39(6). — P.660-663-
12.Franz D.N., Glauser T.A., Tudor C., Williams S. Topiramate therapy of epilepsy associated with Angelman's syndrome // Neurology — 2000. — V.54(5). — P.l 185-1188.
13-Gobbi G., Genton P., Pini A., Gurrieri F., Livet M.-O. Epilepsies and chromosomal disorders // In: Epileptic syndromes in infancy childhood and adolescence. 4-th edition with video / Eds. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P. Genton, С .A. Tassinari, P. Wolf — France: John Libbey, 2005. — P. 472-475.
14-Guerrini R, Bonanni P., De Lorey Т. M., Serratosa M.J., Moncla A., Malzac P., Dravet C., Igvet M.O., Bureau M., Genton P., Suisse G., Thomas P., Sartucci F., Simi P. Cortical myoclonus in Angelman syndrome //Ann. Neurol., — 1996. — V. 40. — P.39-48.
15-Halal F., Chagnon J. Le syndrome de la «marionette joyeuse» // Un. Med. Canada. — 1976. — V.105. — P.1077-1083.
16.Hutchison H.T. Seizures in children with Angelman Syndrome //Angelman Syndrome Foundation. — 1997.
17.Kuenzle C., Steinlin M., Wohlrab G., Boltshauser E., Schmitt B. Adverse effects of vigabatrin in Angelman syndrome // Epilepsia. — 1998. — V. 39- — P. 1213-1215.
18.Laan L.A., Boer A.T., Hennekam R.C.M., Renier W.O., Brouwer O.F. Angelman syndrome in adulthood // Am. J. Med. Genet. — 1996. — V.66. — P.356-360.
19-Laan L.A., Renier W.O., Arts W.F. и соавт. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome // Epilepsia. — 1997. — V.38. — P.195-199.
20.Matsumoto A., Kumagai Т., Miura K., Miyazaki S., Hayakawa C., Yamanaka T. Epilepsy in Angelman syndrome associated with chromosome 15q deletion // Epilepsia. — 1992. — V.33- — P. 1083-1090.
21.Moncla A., Malzac P., Voelckel M.A. и соавт. Phenotype-genotype correlation in 20 deletion and 20 non-dele-tion Angelman syndrome patients // Eur. J. Hum. Genet. — 1999- — V.7. — P. 131-139-
22.0stergaard J.R., BalslevT. Efficacy of different antiepileptic drugs in children with Angelman syndrome associated with 15ql 1-13 deletion: the Danish experience //Develop. Med. Child Neurol. — 2001. — V.43- — P.718-719-
23-Petersen M.В., Brondum-Nielsen К., Hansen L.K., Wulff К. Clinical, cytogenetic, and molecular diagnosis of Angelman syndrome: estimated prevalence rate in a Danish county //Am. J. Med. Genet. — 1995- — V.60(3). — P.261-262.
24-Ruggieri M., McShane M.A. Parental view of epilepsy in Angelman syndrome: a questionnaire study // Arch. Dis. Child. — 1998. — V.79. — P.423-426.
25-Steffenburg S., Gillberg C.L., Steffenburg U., Kyllerman M. Autism in Angelman syndrome: a population-based study // Pediatr. Neurol. — 1996. — V.14(2). — P.l31-136.
26.Sugimoto T., Yasuhara A., Ohta Т. и соавт. Angelman syndrome in three siblings: characteristic epileptic seizures and EEG abnormalities // Epilepsia. — 1992. — V.33- — P.1078-1082.
27.Sugiura C., Ogura K., Ueno M., Toyoshima M., Oka A. High-dose ethosuximide for epilepsy in Angelman syndrome: implication of GABA(A) receptor subunit //Neurology. — 2001. — V.57(8). — P.l518-1519-
28.Uemura N., Matsumoto A., Nakamura M., Watanabe К. и соавт. Evolution of seizures and electroencephalo-graphical findings in 23 cases of deletion type Angelman syndrome // Brain Dev, 2005-
29-Valente K.D., Andrade J.Q., Grossmann R.M., Kok F., Fridman C., Koiffmann C.P., Marques-Dias M.J. Angelman syndrome: difficulties in EEG pattern recognition and possible misinterpretations // Epilepsia. — 2003- — V.44(8). — P. 1051-1063.
30.Valente K.D., Koiffmann C.P., Fridman C., Varella M., Kok F., Andrade J.Q., Grossmann R.M., Marques-Dias M.J. Epilepsy in patients with Angelman syndrome caused by deletion of the chromosome 15qll-13 // Arch. Neurol. — 2006. —V.63. — P. 122-128.
31-Viani F., Romeo A., Viri M., и соавт. Seizure and EEG patterns in Angelman's syndrome // J. Child Neurol. — 1995. — V.10. — P.467-471.
32.Williams C.A., Frias J.L. The Angelman («happy puppet») syndrome // Am. J. Med. Genet. — 1982. — V.l 1. — P.463-460.
33-Williams C.A., Gray B.A., Hendrickson J.E., Stone J.W., Cantu E.S. Incidence of 15q deletions in the Angelman syndrome: a survey of twelve affected persons //Am. J. Med. Genet. — 1989- — V.32. — P.3 39-345-
34-Williams C.A., Angelman H., Clayton-Smith J. и соавт. Angelman syndrome: consensus for diagnostic criteria: Angelman Syndrome Foundation // Am. J. Med. Genet. — 1995. — V.56. — V.237-238.
35-Zori R.T., Hendrickson J., Woolven S., Whidden E.M., Gray В., Williams C.A. Angelman syndrome: clinical profile //J. Child Neurol. — 1992. — V.7. — P.270-280.
36.Zuberi S. Chromosomal anomalies in children with epilepsy // Актуальные проблемы эпилептологии. — Львов, 2008.
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ИСТОРИЯ НЕВРОЛОГИИ
МАКС БИЛЬШОВСКИЙ: СТРАНИЦЫ БИОГРАФИИ (19 ФЕВРАЛЯ 1869 — 15 АВГУСТА 1940)
Н.В. Никитин, KJO Мухин
MAX BIELSCHOWSKY: PAGES OF BIOGRAPHY (19 FEBRUARY 18б9 — 15 AUGUST 1940)
N. V. Nikitin, KYu. Mukhin
Кафедра неврологии и нейрохирургии ГОУВПО РГМУРосздрава Центр детской неврологии и эпилепсии, Москва
Рис. 1. Макс Билыновский (19 февраля 1869 — 15 августа
1940).
Макс Билыновский (рис. 1) родился 19 февраля 1869 года в городе Бреслау, который ныне носит название Вроцлав. Его отец был малоизвестным торговцем. В этом городе Макс Билыновский получил среднее образование, а своё дальнейшее обучение продолжил в Берлине. В 1893 году он заканчивает медицинский факультет Мюнхенского университета и получает звание доктора медицины.
Будучи студентом медицинского факультета, тогда ещё молодой Макс Биль-шовский проявлял повышенный интерес к тайнам мозга человека. Следует отметить, что подобная заинтересованность в сочетании с выдающейся успеваемостью не остались без внимания, и после получения диплома Билыновский был приглашен Людвигом Эдингером (Ludwig Edinger) на работу в неврологическое отделение Зенкенберговского патологоанатомиче-ского института. Вскоре пост руководителя института занял известный учёный — Карл Вейгерт (Carl Weigert). Именно он привлёк Билыновского к изучению нервной ткани методом гистохимического исследования.
Однако, несмотря на благоприятные условия, Билыновский всё же меняет место работы, и с 1896 по 1904 гг. он занимает пост сначала ассистента, а в последующем — руководителя патоморфологи-ческой лаборатории при кафедре психиатрии Берлинского университета. Именно в стенах Берлинского университета были написаны первые научные труды Макса Билыновского.
Его первая работа была написана совместно с Паулом Шустером (Paul Schuster) в 1896 году. Научный труд был посвящен вопросам гистопатологии при рассеянном склерозе. Его фундаментальные исследования в области импрегнации солями серебра нервных тканей послужили фундаментом для разработки нового метода гисто-
© Колпектив авторов, 2009: Никитин Н.В., Мухин КЮ.
Макс Бильшовский: страницы биографии (19 феврапя 1869 - 15 августа 1940) . Рус. жур. дет. невр.: т. IV, вып. 1, 2009-
