СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ СЕКРЕЦИИ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА В ПРАКТИКЕ ЭНДОКРИНОЛОГА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ СЕКРЕЦИИ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА В ПРАКТИКЕ ЭНДОКРИНОЛОГА

© А.В. Дзагахова, Н.Н. Катамадзе*, Е.А. Пигарова

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва

Гипонатриемия — это наиболее частое нарушение водно-электролитного баланса, встречающееся в клинической практике. Состояния, ассоциированные с гипонатриемией, в 15-20% случаев требуют госпитализации в стационар. Снижение уровня натрия ниже 135 ммоль/л является предиктором неблагоприятного исхода при широком спектре заболеваний, поэтому требует междисциплинарного подхода. Данная проблема ведет к увеличению осложнений, длительности пребывания пациентов в стационаре и смертности. Очевидно, при выборе терапии пациентам с гипонатриемией необходим персонализированный подход.

Обзор сосредоточен на синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), обсуждаются современные представления об этиопатогенетических факторах, о месте СНСАДГ в классификации различных форм гипонатриемии. СНСАДГ составляет примерно одну треть всех случаев гипонатриемии и встречается в эндокринологии чаще других водно-электролитных нарушений наряду с центральным несахарным диабетом, в частности, после нейрохирургических вмешательств по поводу различных заболеваний гипофиза. За последние два десятилетия с момента открытия и активного изучения антагонистов рецепторов вазопрессина методы терапии гипонатриемии, в том числе СНСАДГ, претерпевали значительные изменения. В данном обзоре приводятся современные подходы к лечению СНСАДГ, которые основаны на международных клинических рекомендациях.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипонатриемия; осмоляльность; вазопрессин; антидиуретический гормон; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

SYNDROME OF INAPPROPRIATE SECRETION OF ANTIDIURETIC HORMONE IN THE PRACTICE OF ENDOCRINOLOGIST

© Agunda V. Dzagakhova, Nino N. Katamadze*, Ekaterina A. Pigarova Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Hyponatremia is the most common disorder of water and electrolyte balance encountered in clinical practice. Conditions associated with hyponatremia require hospitalization in 15-20% of cases. Hyponatremia is a predictor of poor outcome in a wide range of diseases and therefore requires an interdisciplinary approach. This problem leads to an increase in complications and the length of hospital stay and mortality. The review focuses on the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH), which accounts for approximately one third of all cases of hyponatremia and is more common in endocrinology than other fluid and electrolyte disorders along with central diabetes insipidus. The article presents modern approaches to the treatment of SIADH based on international clinical guidelines.

KEYWORDS: hyponatremia; osmolality; vasopressin; antidiuretic hormone; syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.

СИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО

ГОРМОНА

Натрий является основным катионом внеклеточного пространства. Внутри клетки его концентрация в десятки раз меньше таковой в плазме крови и межклеточной жидкости, что обусловлено тем, что в состоянии покоя клетки, без белков активного транспорта, он не может проникнуть в клетку через ее полупроницаемую мембрану. Для попадания в клетку катион натрия движется против электрохимического градиента концентраций благодаря активному транспорту через №+/К+ АТФ-азу [1].

Общая осмоляльность плазмы является суммой концентраций всех осмотически активных частиц в 1 кг раствора вне зависимости от их способности проникать сквозь биологические мембраны. Важно понимать, что

эффективная осмоляльность, или тоничность, — это концентрация осмотически активных веществ, не способных проникать через полупроницаемые мембраны, именно они создают градиент давления и осуществляют движение воды между вне- и внутриклеточным пространством. Именно концентрация натрия контролирует осмоляльность внеклеточной жидкости. Изменения концентрации натрия обычно сопровождаются пропорциональными изменениями объема воды [2].

Концентрация натрия в крови напрямую зависит от количества внеклеточной жидкости. Главными механизмами, регулирующими водный метаболизм, являются жажда, секреция антидиуретического гормона (АДГ, синоним: вазопрессин) и его действие на дистальный отдел нефрона [3].

Осморецепторы, расположенные в структурах циркумвентрикулярных органов головного мозга,

© Endocrinology Research Centre, 2020

Received: 12.10.2020. Accepted: 21.04.2021.

IQ-®-®0.

Собирательный проток почечного нефрона

Базолатеральная мембрана

белок

Фосфорилирование дщ,

Протеинкиназы

V s

цДМФ

V2-рецептор

Апикальная мембрана

AQP-3

AQP-4

ДДГ

*J

Рисунок 1. Схема действия антидиуретического гормона в дистальном отделе нефрона.

в частности высокочувствительные рецепторы Т^1, Т^4, распознают самые незначительные изменения концентрации натрия плазмы. Это происходит благодаря наличию специальных пор в гематоэнцефалическом барьере, которые позволяют плазме крови проникать к клеткам субфорникального органа и сосудистому телу терминальной пластины переднего гипоталамуса [4]. При повышении осмоляльности плазмы крови гипота-ламические ядра деполяризуются, посылая нервные импульсы через срединное ядро в супраоптические и пара-вентрикулярные ядра, где синтезируется АДГ. Нейроны этих ядер имеют аксональные связи с задней долей гипофиза, по этим аксонам АДГ транспортируется в заднюю долю гипофиза, где и хранится. При их деполяризации АДГ высвобождается в системный кровоток. Основной функцией гормона является поддержание осмотического гомеостаза, в первую очередь за счет изменения водного баланса — активации реабсорбции воды на конечных этапах образования мочи. Наряду с повышением синтеза и секреции АДГ, активируется центр жажды, стимулирующий поиск и потребление воды [5].

Общеизвестными мишенями для действия АДГ являются клетки собирательных трубочек почек (через У2-рецепторы) и гладкомышечные клетки сосудов (через У1э-рецепторы). Но рецепторы АДГ экспрессируются также в ряде других органов и тканей. Более того, У1э-ре-цепторы, в том числе, экспрессируются в почках, а У2-ре-цепторы — в эндотелии, где они играют сосудорасширяющую роль, индуцируя образование оксида азота (N0), а также отвечают за выброс факторов свертывания (факторы VIII и Виллебранда) [6].

Главный орган-мишень для АДГ — это почки. Гормон действует на V2-рецепторы, расположенные на базола-теральной мембране клеток собирательных трубочек почек (рис. 1). Комплекс вазопрессин и V2-рецептор активирует сопряженную цАМФ-зависимую внутриклеточную сигнальную систему, повышает синтез водных каналов аквапоринов 2 типа (ДОР-2) с встраиванием в апикальную мембрану клетки предварительно сформированных цитоплазматических везикул, содержащих ДОР-2. Благодаря этому вода через апикальную мембрану проникает в клетку к базолатеральной мембране, где

реабсорбируется по градиенту концентрации из первичной мочи в кровоток посредством встроенных в мембрану транспортных АДГ-независимых белков ДОР-3 и ДОР-4 [7]. После выполнения своей функции водные каналы ДОР-2 удаляются путем эндоцитоза и возвращаются в цитоплазму. ДОР-2 могут совершать рециркуляцию, погружаясь в клетку в составе везикул, а затем заново вступать в работу.

Осмотический порог секреции АДГ из задней доли гипофиза у человека составляет от 280 до 290 мОсмоль/кг. Ниже этого уровня наблюдается минимальная секреция АДГ, моча в такой ситуации максимально разбавляется — осмоляльность ниже 100 мОсмоль/кг. Выше осмотического порога наблюдается относительно линейный рост секреции АДГ. Эта функциональная система настолько эффективна, что у здоровых людей уровень ос-моляльности плазмы крови поддерживается в пределах очень узкого физиологического диапазона (отклонение не более 1-2% от исходных значений), который необходим для сохранения целостности и нормальной функции клеток [6, 8].

Объем циркулирующей крови (ОЦК) тоже является триггером для выработки АДГ: уменьшение ОЦК на 10% ведет к повышению выработки АДГ. Барорецепторы в ка-ротидном синусе и дуге аорты чувствительны к изменению ОЦК. При резком или выраженном падении артериального давления из дуги аорты и каротидного синуса афферентная импульсация от языкоглоточного (IX пара) и блуждающего (V пара) нервов направляется в продолговатый мозг, активируется высвобождение АДГ из задней доли гипофиза, что вызывает повышение всасывания воды в почках с целью увеличения ОЦК и поддержания артериального давления. Такая интенсификация реабсорбции воды потенциально способна приводить к ги-понатриемии и снижению осмоляльности внеклеточной жидкости. Таким образом, при быстром и/или значительном уменьшении ОЦК основное внимание уделяется регулированию объема, даже за счет существенного снижения осмоляльности плазмы и внеклеточной жидкости. Взаимодействуя с V1а-рецепторами, локализованными на мембранах гладкомышечных клеток сосудов, АДГ реализует свое сосудосуживающее действие [6, 9].

Исследования на крысах линии Sprague-Dawley раскрыли механизм регуляции кровотока в мозговом веществе почек под воздействием АДГ. Изменение кровотока измеряли с использованием имплантированных оптических волокон и лазерной допплеровской флоуметрии. Согласно результатам исследований, физиологическое повышение концентрации АДГ в плазме, наблюдаемое при 48-часовом ограничении воды, снижает приток крови к внутреннему мозговому веществу почек (эффект реализуется через У1а-рецепторы) при сохранении постоянства кровотока наружного мозгового вещества [10]. Хроническое введение вазопрессина в течение 10 дней увеличивало активность NO-синтазы в наружном мозговом веществе и концентрацию NO во внутренней части мозгового вещества. Эти изменения необходимы для обеспечения постоянного притока крови к мозговому веществу почек и защиты от гипертензивного действия этого мощного сосудосуживающего пептида [11]. Действие гормона на рецепторы V1b, обнаруживаемые на кортикотрофах гипофиза, многократно усиливает влияние кортикотропин-рилизинг-гормона и выброс адренокортикотропного гормона, в чем проявляется роль АДГ как гормона острого стресса [12, 13].

ГИПОНАТРИЕМИЯ

Снижение уровня натрия ниже 135 ммоль/л принято считать гипонатриемией. Истинная гипонатриемия всегда является гипотонической, при этом тоничность крови при гипонатриемии также может быть изо- и гипертонической. Согласно классификации, в основе которой лежит определение внеклеточного объема, гипотоническая гипонатриемия подразделяется на три группы: эу-волемическую, гиповолемическую, гиперволемическую.

Гиповолемическая гипонатриемия развивается в результате потери внеклеточной жидкости через желудочно-кишечный тракт, почки или кожу. В ответ на гипово-лемию активируется барорегуляторная секреция АДГ, которая не зависит от уровня натрия сыворотки крови. АДГ способствует реабсорбции воды из первичной мочи, что вместе с потерями натрия приводит к гипонатриемии [14]. Наиболее частой причиной развития гиповоле-мической гипонатриемии является терапия тиазидными диуретиками, что ведет к нарушению всасывания натрия в дистальных извитых канальцах нефрона. Это неминуемо приводит к усилению секрецию вазопрессина, что может спровоцировать задержку жидкости и усугубление гипонатриемии [15].

К эндокринной причине гиповолемической гипонатриемии относят дефицит альдостерона, изолированный или вследствие первичной надпочечниковой недостаточности, что приводит к отсутствию минерало-кортикоидного действия на проксимальные канальцы

Таблица 1. Основные причины гиповолемической гипонатриемии

почек с сопутствующим натрийурезом. Альдостерон является ключевым фактором для активной реабсорбции натрия и экскреции калия в дистальных извитых канальцах и начальных отделах собирательных трубочек почек. Действие альдостерона осуществляется за счет влияния на ядерные минералокортикоидные рецепторы, в результате чего происходит активация амилорид-чув-ствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC) и №+/К+-АТФ-азы с повышением всасывания натрия за счет активного транспорта [16]. В отличие от первичной, при вторичной надпочечниковой недостаточности развивается изотоническая гипонатриемия, механизм развития которой заключается в барорецепторно-регу-лируемой секреции АДГ в ответ на гипотензию вследствие гипокортицизма [17].

Синдром церебральной потери соли (СЦПС) развивается в результате субарахноидального кровоизлияния, нейрохирургических операций, черепно-мозговых травм, инсультов. Существование СЦПС признается не всеми исследователями, этиология данного состояния остается неизученной. По данным некоторых авторов, основным патогенетическим механизмом является повышенная секреция мозгового натрийуретического пептида (BNP) поврежденной тканью головного мозга вследствие травмы или серьезного неврологического заболевания, что в конечном счете приводит к тяжелой гипонатриемии [18]. Кроме того, рядом исследователей выдвинуто предположение, что при СЦПС происходит активация локальной секреции натрийуретических пептидов в пределах мозгового слоя надпочечников, которые оказывают паракринное ингибирующее действие на синтез минералокортикоидов. Этим объясняется отсутствие повышения уровней альдостерона и ренина, несмотря на наличие гиповолемии [19].

Гипонатриемия может развиться при так называемых сольтеряющих нефропатиях. Примерами таковых являются анальгетическая нефропатия, тубулопатия после химиотерапевтического лечения, медуллярная кистозная болезнь почек. Также причинами гиповоле-мической гипонатриемии могут выступать обструкция кишечника, острый панкреатит, сепсис, травма мышц. Данные состояния могут приводить к уменьшению ОЦК вследствие перераспределения плазмы крови из кровеносных сосудов в межклеточное пространство, барорецепторной активации синтеза АДГ и, как следствие — развитию гипонатриемии [20]. Основные причины гиповолемической гипонатриемии представлены в табл. 1.

Гиперволемическая гипонатриемия характеризуется увеличением внеклеточной жидкости в организме. Причинами гиперволемической гипонатриемии чаще всего являются сердечная недостаточность, печеночная недостаточность и нефротический синдром [21].

Почечные потери натрия

Непочечные потери натрия

Другие причины

Прием диуретиков Диарея

Первичная надпочечниковая недостаточность Рвота

Синдром церебральной потери соли Метаболический алкалоз

Обструкция кишечника Острый панкреатит Сепсис Травма мышц

При сердечной недостаточности в связи с уменьшением эффективности сердечного выброса и артериального давления происходит активация барорецепторной афферентации, ведущая к увеличению секреции АДГ. В случае печеночной недостаточности наблюдаются системная вазодилатация и наличие артериовензных шунтов, что значительно снижает объем крови в артериальных сосудах, за счет этого по механизму, идентичному таковому при сердечной недостаточности, усиливается секреция АДГ. Механизм развития гипонатриемии при нефротическом синдроме связан с уменьшением онко-тического давления в сосудах из-за потерь белка с мочой, что приводит к перераспределению жидкости из сосудов в межклеточное пространство (отекам). Это также сказывается на первичном падении ОЦК и синтезе АДГ для его восстановления [22].

СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ СЕКРЕЦИИ

АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) — это состояние, характеризующееся неконтролируемым высвобождением АДГ из гипофиза/эктопического источника или постоянной, наследственно обусловленной активацией V2-рецепто-ров в почках.

Впервые это состояние было описано в 1967 г. Уильямом Шварцем и Фредериком Барттером [23]. В своей работе ученые проанализировали феномен тяжелой гипонатриемии у двух пожилых пациентов мужского пола с тяжелыми легочными и церебральными аномалиями — метастазами у одного пациента и цереброма-ляцией (задержкой развития центральных механизмов нервной регуляции) у другого. Авторов поразило, что у обоих пациентов с сохранной функцией почек, судя по высоконормальным значениям клиренса инулина (120 мл/мин) и парааминогиппурата (650 мл/мин), даже большие дозы 3% гипертонического раствора натрия хлорида не купировали гипонатриемию, за исключением некоторого кратковременного увеличения концентрации натрия в течение нескольких часов, с дальнейшей активацией экскреции введенного натрия. Функция коры надпочечников у пациентов была нормальной. Концентрация натрия в моче никогда не опускалась ниже 40 ммоль/л, за исключением случаев, когда пациент ограничивал жидкость и соль одновременно. Фактически осмоляльность мочи большую часть времени была выше осмоляльности сыворотки. Ограничение жидкости корректировало гипонатриемию, тогда как обильное потребление жидкости вновь приводило к снижению натрия крови. Эти явления напомнили авторам об особенностях, которые могут возникнуть при постоянном введении вазопрессина и воды здоровому человеку. Они пришли к выводу, что причиной нарушения была длительная неконтролируемая секреция АДГ, что обуславливало диссоциацию между осмоляльно-стью плазмы и мочи. Причина гиперсекреции АДГ осталась невыясненной.

За 53 года с момента открытия СНСАДГ его патогенез стал более понятен. Неадекватная секреция АДГ во время инфузии 3% гипертонического раствора натрия хлорида подразделяется на 3 различных типа:

• высокие беспорядочные колебания, не коррелирующие с повышением уровня натрия в плазме (тип A);

• медленная постоянная секреция («утечка») АДГ, на которую также не влияет повышение уровня натрия в плазме (тип B);

• быстрое прогрессирующее увеличение уровня АДГ в плазме, которое тесно коррелирует с уровнем натрия по мере его приближения к референсному диапазону — «сломанный осмостат» (тип C);

• у 5-10% пациентов не наблюдается явных нарушений в секреции АДГ (тип D), а причиной гипонатриемии является мутация гена У2-рецептора в почках. Различные типы осморегуляторной дисфункции, лежащие в основе СНСАДГ, могут приводить к различиям в клинической картине или ответе на терапию с ограничением жидкости, инфузию 3% гипертонического раствора или антагонистами АДГ [24].

В настоящее время существует большой список потенциальных причин СНСАДГ, представленный широким спектром заболеваний и клинических состояний, среди которых:

• болезни ЦНС: любое расстройство ЦНС может усиливать высвобождение АДГ из гипофиза, что приводит к СНСАДГ. Можно выделить инсульты, инфекцию, черепно-мозговые травмы, психические заболевания [25];

• злокачественные новообразования. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — наиболее распространенная опухоль, приводящая к эктопической продукции АДГ. Реже внелегочные мелкоклеточные карциномы, рак головы и шеи, обонятельные нейробластомы также вызывают эктопическое высвобождение АДГ [26];

• лекарственные препараты. Прием ряда лекарственных препаратов ассоциирован с развитием СНСАДГ у 0,5-32% пациентов. Среди наиболее известных из них: карбамазепин, окскарбазепин, хлорпропа-мид, циклофосфамид и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Карбамазепин и окскарбазепин частично повышают чувствительность рецепторов к АДГ. Хлорпропамид увеличивает количество У2-рецепторов в собирательных трубках почек. Поскольку высокие дозы циклофосфамида вводятся внутривенно с водной нагрузкой для предотвращения геморрагического цистита, СНСАДГ у таких пациентов представляет собой особую проблему, ведущую к потенциально смертельной гипонатриемии. Механизм развития СНСАДГ при приеме СИОЗС неизвестен, однако люди старше 65 лет подвержены большему риску [27]. «Экстази» (MDMA — метилен-диоксиметамфетамин) — одно из наркотических веществ, способных вызывать СНСАДГ путем стимуляции секреции АДГ и потенцирования его эффектов на уровне почек. Он также стимулирует жажду, что еще больше усугубляет гипонатриемию [28]. Реже с СНСАДГ ассоциирован прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опиатов, интерферонов, метотрексата, винкристина, винбла-стина, ципрофлоксацина, галоперидола, высоких доз иматиниба [29];

• нейрохирургические вмешательства часто связаны с развитием гипонатриемии, что опосредовано как болевой афферентной стимуляцией

с гиперсекрецией АДГ, так и непосредственным воздействием на структуры нейрогипофиза с повышенным высвобождением АДГ из поврежденных терми-налей аксонов, содержащих гормон [30];

• заболевания легких, особенно пневмония и плеврит, могут приводить к СНСАДГ, однако механизмы достаточно не изучены. Предположительно, активируется эктопическая секреция АДГ в легочной ткани [31];

• введение аналогов АДГ. СНСАДГ может быть вызван введением экзогенного гормона, например, ва-зопрессина/липрессина (при желудочно-кишечном кровотечении), высоких доз десмопрессина (для

лечения болезни фон Виллебранда, гемофилии или дисфункции тромбоцитов, при лечении центрального несахарного диабета) и окситоцина (при стимуляции родов);

• наследственный СНСАДГ. Мутация в гене V2-рецептора, расположенного на X-хромосоме, приводит к наследственному СНСАДГ. При такой мутации V2-рецепторы постоянно пребывают в активном состоянии, что приводит к чрезмерной реабсорбции воды и гипонатриемии, которая, в свою очередь, устойчива к антагонистам рецепторов вазопрессина. Известные в настоящее время причины СНСАДГ

приведены в табл. 2.

Таблица 2. Основные причины синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона

Легкие. Тимома.

Эктопическая секреция (карциноиды) ЖКТ. Мочевой пузырь. Простата. Эндометрий Лимфома. Саркома. Нейробластома

Менингит. Черепно-мозговая травма.

Энцефалит. Гидроцефалия.

Абсцесс головного мозга. Тромбоз кавернозного синуса.

Заболевания нервной системы ВИЧ-инфекция. Малярия. Рассеянный склероз. Синдром Гийена-Барре.

Субдуральная гематома. Порфирии.

Субарахноидальное кровотечение. Синдром Шая-Дрейджера.

Инсульт. Алкогольный делирий

Опухоли головного мозга

Бактериальная пневмония. Туберкулез.

Заболевания легких Вирусная пневмония. Аспергилез.

Легочный абсцесс Муковисцидоз

Гормональная недостаточность Вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность Гипотиреоз

СИОЗС. Опиаты.

Ингибиторы моноаминоксидазы. Интерферон.

Лекарственные препараты Венлафаксин. Антиконвульсанты. Карбамазепин. Окскарбазепин Вальпроат натрия. Ламотриджин. Антипсихотики. Фенотиазин. НПВС. Опиаты. Левамизол. Клофибрат. Никотин. Амиодарон. Ингибиторы протонной помпы. Десмопрессин. Окситоцин.

Хлорпропамид. Терлипрессин.

Толбутамин Липрессин

Изнуряющая физическая нагрузка. Транзиторный СНСАДГ.

Другие причины Наследственный нефрогенный СНСАДГ. Послеоперационный СНСАДГ Идиопатический СНСАДГ

ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА НЕАДЕКВАТНОЙ СЕКРЕЦИИ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА

Единого общепринятого алгоритма для диагностики СНСДДГ не существует. Шварц и Барттер разработали критерии в 1967 г., которые и сейчас не потеряли своей актуальности (табл. 3).

При подозрении на СНСДДГ необходимо провести следующие лабораторные исследования:

• осмоляльность, электролиты (К+, Na+, Cl-) сыворотки крови;

• осмоляльность мочи, концентрация натрия в моче;

• уровень креатинина сыворотки крови, СКФ (для исключения почечной недостаточности);

• показатель гликемии, липидный профиль натощак (для исключения псевдогипонатриемии, перераспределительной гипонатриемии);

• уровни ТТГ, св. Т4 (для исключения гипотиреоза);

• кортизол сыворотки крови утром в 8:00 (для исключения надпочечниковой недостаточности);

• трансаминазы сыворотки крови (для исключения заболеваний печени).

Пациентам с длительным анамнезом курения, потерей веса или легочными симптомами необходимо выполнить рентген/компьютерную томографию грудной клетки для исключения онкологических и воспалительных заболеваний легких [5].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОНАТРИЕМИИ

Клинические проявления варьируют в зависимости от степени выраженности гипонатриемии. К основным симптомам относятся проявления дисфункции ЦНС. При гипонатриемии легкой степени тяжести (уровне Na более 125 ммоль/л) клинические проявления обычно не выявляются, в некоторых случаях возможны головная боль, тошнота, снижение мыслительной деятельности. При умеренном снижении уровня Na (120-125 ммоль/л)

у пациента могут наблюдаться головная боль, тошнота, ступор, анорексия, боли/спазмы в животе. При тяжелой гипонатриемии (уровень Na 115-120 ммоль/л) могут возникать такие клинические состояния, как возбуждение/тревога, сонливость, ступор. Снижение уровня Na менее 115 ммоль/л представляет собой риск для жизни больного и может проявляться судорогами, коматозным состоянием [32]. Однако определяющим фактором неврологической симптоматики при гипонатриемии является не абсолютное значение уровня натрия крови, но скорость его снижения. Также при острой гипонатриемии симптомы могут развиваться при более высокой концентрации натрия, чем у пациентов с хронической гипонатриемией [33].

ЛЕЧЕНИЕ ГИПОНАТРИЕМИИ

Подход к лечению СНСДДГ во многом зависит от выраженности клинической симптоматики и длительности гипонатриемии [14]. Гипонатриемия считается острой при ее длительности до 24-48 ч. Если определить время возникновения гипонатриемии не представляется возможным, то она считается априори хронической. Эта классификация полезна, потому что острая и хроническая гипонатриемия может осложняться различными неврологическими состояниями. Острая гипонатриемия вызывает отек головного мозга, при этом у клеток недостаточно времени для адаптации к гипотонической внеклеточной среде. При хронической гипонатриемии происходит адаптация клеток головного мозга, из них выходят важные для буферирования внутриклеточной жидкости осмоли, поэтому резкое увеличение внеклеточной осмоляль-ности, вызванное лечением, может вызвать синдром осмотической демиелинизации [32].

Важным аспектом выбора тактики лечения является также разделение на симптоматическую и асим-птоматическую гипонатриемию. Появление и тяжесть

Таблица 3. Критерии Шварца и Барттера для диагностики синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона

Основные критерии

Гипоосмоляльность (осмоляльность сыворотки крови менее 280 мОсм/кг) Снижение концентрации натрия сыворотки крови менее 135 ммоль/л Неадекватная концентрация мочи (осмоляльность мочи более 100 мОсм/кг)

Повышение концентрации натрия в моче (более 40 ммоль/л) при нормальном потреблении соли и воды

Клиническая эуволемия (нормальный тургор кожи, неизмененные слизистые; пульс, артериальное давление в пределах нормы; отсутствие клинических признаков увеличения объема межклеточной жидкости — отсутствие отеков, полисерозита)

Исключены гипотиреоз и дефицит глюкокортикостероидов, особенно у пациентов после нейрохирургических операций. Исключены сердечная недостаточность, почечная недостаточность с потерей соли, заболевания печени, прием диуретиков

Дополнительные критерии

Патология пробы с водной нагрузкой (выведение менее 80% выпитой жидкости из расчета 20 мл/кг массы тела в течение 5 ч и/или неспособность снижения осмоляльности мочи до менее 100 мОсм/кг)

Неадекватно повышенные уровни АДГ/копептина в крови по отношению к осмоляльности крови

Отсутствие значимой коррекции уровня натрия крови путем увеличения внутрисосудистого объема, но улучшение после ограничения приема жидкости

симптомов гипонатриемии напрямую зависят от быстроты и выраженности снижения уровня натрия крови. Причинами клинической симптоматики являются отек клеток головного мозга, связанное с этим вклинение миндалин и ствола мозга в большое затылочное отверстие. Клиническими проявлениями гипонатриемии могут быть тошнота, рвота, головная боль, в тяжелых случаях могут проявляться судороги, гемиплегия, галлюцинации, сомноленция, спутанность сознания, дыхательная недостаточность и кома [33].

При острой гипонатриемии с выраженными клиническими проявлениями рекомендовано внутривенное медленное введение 150 мл 3% гипертонического раствора натрия хлорида в течение 20 минут с последующей оценкой уровня натрия. Продолжать лечение по данной схеме следует до повышения уровня Na на 5 ммоль/л и выше. Не стоит ожидать мгновенного купирования симптомов гипонатриемии, так как клеткам головного мозга для полного восстановления необходимо некоторое время. После повышения уровня натрия в крови на 5 ммоль/л и выше рекомендуется продолжить терапию 3% гипертоническим раствором с целью увеличения уровня натрия на 1 ммоль/л в час. Введение гипертонического раствора стоит прекратить при улучшении общего самочувствия пациента, при увеличении содержания натрия в крови на 10 ммоль/л или при достижении уровня натрия более 130 ммоль/л. Если наблюдается полное отсутствие изменений в общем самочувствии пациента при увеличении уровня натрия на 5 ммоль/л в первый час, следует искать другую причину данного состояния. Во время введения гипертонического раствора необходимо оценивать уровень натрия в крови в каждые 4 ч. Также целесообразной считается оценка уровня калия крови, так как коррекция гипокалиемии — необходимое условие для нормализации уровня натрия в крови [14, 32].

По своей сути гипонатриемия — это жизнеугрожаю-щее состояние, в исходе которого может возникнуть отек головного мозга. Но если гипонатриемия является хронической, произошли клеточные процессы адаптации к гипотоничности окружающей среды, высокая скорость восполнения уровня натрия крови может вызвать другую проблему — центральный миелинолиз. Это осложнение в виде разрушения миелиновых оболочек и нарушения проводимости по соответствующим аксонам может происходить как в области моста головного мозга, так и вне его, в области подкорковых ядер гипоталамуса. Клиническая симптоматика миелинолиза включает спутанность сознания, дисфагию, квадрапарез, мутизм. Впервые о данной проблеме стало известно в 1959 г. Тогда считалось, что данное состояние связано с алкоголизмом, недостаточным питанием или кахексией. В 1976 г. доктор Томлинсон и коллеги опубликовали наблюдение двух клинических случаев, в которых описывали двух пациенток среднего возраста с гипонатриемией, не имевших каких-либо сопутствующих заболеваний. В публикациях отмечается, что восполнение уровня натрия было осуществлено за короткий срок, что привело в первом случае к понтинному, а во втором — к экстрапонтинно-му миелинолизу. Позже, в 1982 г., доктором Норнбергом и коллегами было описано 12 пациентов с центральным миелинолизом вследствие чрезмерной коррекции уровня натрия крови за короткий период времени [34]. Осно-

вываясь на клинических случаях центрального миелинолиза, описанных за последние 15 лет, рекомендуется увеличение уровня натрия не более 10 ммоль/л в первые 24 ч и не более 18 ммоль/л в первые 48 ч [14].

Также известно, что риск развития центрального миелинолиза связан не только со скоростью восполнения уровня натрия, но и с определенными факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем, длительный прием тиазидных диуретиков и антидепрессантов. Однако решающим фактором в развитии гипонатриемии является ее продолжительность, поскольку адаптация клеток головного мозга к гипонатриемическому состоянию занимает в среднем до 3 дней. Вследствие этого за период от 24 до 48 ч ресурсы клеток головного мозга не полностью исчерпаны, в связи с чем риск развития центрального миелинолиза низкий [33, 35].

В клинической практике врачи могут столкнуться с хронической гипонатриемий без клинических проявлений, которая часто наблюдается при СНСАДГ. Таким пациентам не рекомендуется введение гипертонического раствора с целью увеличения концентрации уровня натрия в крови. В данном случае тактика ведения будет зависеть от степени снижения уровня натрия. Гипонатриемия легкой степени тяжести (Na — 131-134 ммоль/л) требует ограничения жидкости из всех источников до 800-1000 мл/сут, контроля диуреза и осмоляльности мочи. При гипонатриемии средней (Na — 125-130 ммоль/л) и тяжелой (Na меньше 125 ммоль/л) степени тяжести требуются ограничение жидкости, применение петлевых диуретиков, дополнительное потребление хлорида натрия (NaCl) 0,25-0,50 г/кг в день [14].

Использование антагонистов рецепторов вазопрес-сина — ваптанов (толваптан, кониваптан, сатаваптан) не рекомендовано пациентам с СНСАДГ ввиду резкого увеличения концентрации натрия в крови, которое может привести к необратимым последствиям для головного мозга в виде центрального миелинолиза. Также следует учесть еще один серьезный побочный эффект данных препаратов — гепатотоксичность [14]. Данная группа препаратов не зарегистрирована для применения в Российской Федерации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нормальная осморегуляция поддерживается за счет правильного функционирования и взаимодействия факторов, влияющих на жажду, водный метаболизм в почках и секрецию АДГ. При патофизиологических состояниях гомеостаз воды в организме нарушается и развивается гипонатриемия. Гипонатриемия, связанная с сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, дыхательной недостаточностью, сахарным диабетом, надпочечниковой недостаточностью, послеоперационным состоянием и другими нарушениями, имеет высокую частоту как в условиях отделений интенсивной терапии, так и у амбулаторных пациентов. Понимание патофизиологии, диагностики и подходов к лечению различных форм гипонатриемии позволит избежать серьезных негативных последствий как самой гипонатриемии, так и тяжелых побочных эффектов некорректной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Источник финансирования. Нет.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Cui X, Xie Z. Protein Interaction and Na/K-ATPase-Mediated Signal Transduction. Molecules. 2017;22(6):990. doi: https://doi.org/10.3390/molecules22060990

2. Cross NB, Craig JC, Webster AC. Asking the right question and finding the right answers. Nephrology (Carlton). 2010;15(1):8-11. doi: https://doi.org/10.1111/j.1440-1797.2009.01264.x

3. Christ-Crain M. Vasopressin and Copeptin in health and disease. Rev Endocr Metab Disord. 2019;20(3):283-294. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-019-09509-9

4. Robertson GL. Antidiuretic hormone. Normal and disordered function. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30(3):671-vii. doi: https://doi.org/10.1016/s0889-8529(05)70207-3

5. Yasir M, Mechanic OJ. Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH). In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; April 14, 2020.

6. Bankir L, Bichet DG, Morgenthaler NG. Vasopressin: physiology, assessment and osmosensation. J Intern Med. 2017;282(4):284-297. doi: https://doi.org/10.1111/joim.12645

7. Sanghi A, Zaringhalam M, Corcoran CC, et al. A knowledge base of vasopressin actions in the

kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307(6):F747-F755. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00012.2014

8. Robertson GL, Shelton RL, Athar S. The osmoregulation of vasopressin. Kidney Int. 1976;10(1):25-37.

doi: https://doi.org/10.1038/ki.1976.76

9. Jones DP. Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone and Hyponatremia. PediatrRev. 2018;39(1):27-35. doi: https://doi.org/10.1542/pir.2016-0165

10. Park F, Mattson DL, Skelton MM, Cowley AW Jr. Localization

of the vasopressin V1a and V2 receptors within the renal cortical and medullary circulation. Am J Physiol. 1997;273(1-2):R243-R251. doi: https://doi.org/10.1152/ajpregu.1997.273.1.R243

11. Cowley AW Jr. Control of the renal medullary circulation by vasopressin V1 and V2 receptors in the rat. Exp Physiol. 2000;85:223S-231S.

doi: https://doi.org/10.1111/j.1469-445x.2000.tb00027.x

12. Russell G, Lightman S. The human stress response. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(9):525-534. doi: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0228-0

13. Vassiliadi DA, Tsagarakis S0. The role of the desmopressin test in the diagnosis and follow-up of Cushing's syndrome. Eur J Endocrinol. 2018;178(5):R201-R214.

doi: https://doi.org/10.1530/EJE-18-0007

14. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia.

Eur J Endocrinol. 2014. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-13-1020

15. Filippone EJ, Ruzieh M, Foy A. Thiazide-Associated Hyponatremia: Clinical Manifestations and Pathophysiology. Am J Kidney Dis. 2020;75(2):256-264. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.07.011

16. Arai K, Chrousos GP. Aldosterone Deficiency and Resistance. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2016.

17. Andrioli M, Pecori Giraldi F, Cavagnini F. Isolated corticotrophin deficiency. Pituitary. 2006;9(4):289-295. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-006-0408-5

18. Peters JP, Welt LG, Sims EA, et al. A salt-wasting syndrome associated with cerebral disease. Trans Assoc Am Physicians. 1950;63:57-64.

19. Lee YJ, Lin SR, Shin SJ, et al. Brain natriuretic peptide is synthesized in the human adrenal medulla and its messenger ribonucleic acid expression along with that of atrial natriuretic peptide are enhanced in patients with primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79:1476-1482. doi: 10.1210/jcem.79.5.7962346

20. Buffington MA, Abreo K. Hyponatremia: A Review. J Intensive Care Med. 2016;31(4):223-236.

doi: https://doi.org/10.1177/0885066614566794

21. Assadi F. Hyponatremia: a problem-solving approach to clinical cases. J Nephrol. 2012;25(4):473-80.

doi: https://doi.org/10.5301/jn.5000060

22. Sterns RH, Nigwekar SU, Hix JK. The treatment of hyponatremia. Semin Nephrol. 2009;29(3):282-299. doi: https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2009.03.002

23. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, et al.

A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med. 1957;23(4):529-542. doi: https://doi.org/10.1016/0002-9343(57)90224-3

24. Robertson GL. Regulation of arginine vasopressin in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Med. 2006;119(7-1):S36-S42. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.05.006

25. Hamazoe K, Hazama H, Nishikawa M. Water intoxication and syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in schizophrenic patients evaluated by water deprivation and load tests. Jpn J Psychiatry Neurol. 1986;40(4):595-602. doi: https://doi.org/10.1111/j.1440-1819.1986.tb03173.x

26. Grohé C, Berardi R, Burst V. Hyponatraemia-SIADH in lung cancer diagnostic and treatment algorithms. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(1):1-8. doi: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2015.04.005

27. Jacob S, Spinler SA. Hyponatremia associated with selective serotonin-reuptake inhibitors in older adults. Ann Pharmacother. 2006;40(9):1618-1622. doi: https://doi.org/10.1345/aph.1G293

28. Ghatol A, Kazory A. Ecstasy-associated acute severe hyponatremia and cerebral edema: a role for osmotic diuresis? J Emerg Med. 2012;42(6):e137-e140. doi: https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2009.05.001

29. Puga AM, Lopez-Oliva S, Trives C, et al. Effects of Drugs and Excipients on Hydration Status. Nutrients. 2019;11(3):669. doi: https://doi.org/10.3390/nu11030669

30. Steele A, Gowrishankar M, Abrahamson S, et al. Postoperative hyponatremia despite near-isotonic saline infusion: a phenomenon of desalination. Ann Intern Med. 1997;126(1):20-25. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-126-1-199701010-00003

31. Burst V. Etiology and Epidemiology of Hyponatremia. Front Horm Res. 2019;52:24-35. doi: https://doi.org/10.1159/000493234

32. Hoorn EJ, Zietse R. Diagnosis and Treatment of Hyponatremia: Compilation of the Guidelines. J Am Soc Nephrol. 2017;28(5):1340-1349.

doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016101139

33. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Метаболические механизмы развития и компенсации осмотического стресса в головном мозге // Ожирение и метаболизм. — 2017. — Т. 14. — №4. — C. 73-76. [Pigarova EA, Dzeranova LK. Metabolic mechanisms of development and compensation of osmotic stress in the brain. Obesity and metabolism. 2017;14(4):73-76. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/omet2017473-76

34. Aguilar A. Hyponatraemia: Unfolding osmotic demyelination. Nat Rev Nephrol. 2017;13(4):192. doi: https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.15

35. Gankam-Kengne F, Couturier BS, Soupart A, et al. Osmotic Stress-Induced Defective Glial Proteostasis Contributes to Brain Demyelination after Hyponatremia Treatment. J Am Soc Nephrol. 2017;28(6):1802-1813. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016050509

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Катамадзе Нино Николаевна, клинический ординатор [Nino N. Katamadze, clinical resident];

ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2094-8731; eLibrary SPIN: 6755-9320 [адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова,

д. 11, к. 2 [address: Dmitry Ulyanova street 11 bld 2, 117036 Moscow, Russia], e-mail: nincho.1994@mail.ru

Дзагахова Агунда Владимировна, клинический ординатор [Agunda V. Dzagakhova, clinical resident]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4699-5536; eLibrary SPIN: 5326-7600; e-mail: ag.dzagahova@yandex.ru Пигарова Екатерина Александровна, д.м.н. [Ekaterina A. Pigarova, MD, PhD]; ORCID: 0000-0001-6539-466X; eLibrary SPIN: 6912-6331; Scopus Author ID: 55655098500; Researcher ID: T-9424-2018; e-mail: kpigarova@gmail.com

ИНФОРМАЦИЯ

Рукопись получена: 12.10.2020. Одобрена к публикации: 21.04.2021. ЦИТИРОВАТЬ:

Дзагахова А.В., Катамадзе Н.Н., Пигарова Е.А. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона в практике эндокринолога // Эндокринная хирургия. — 2020. — Т. 14. — №3. — С. 4-12. doi: https://doi.org/10.14341/serg12692

TO CITE THIS ARTICLE:

Dzagakhova AV, Katamadze NN, Pigarova EA. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in the practice of endocrinologist. Endocrine surgery. 2020;14(3): 4-12. doi: https://doi.org/10.14341/serg12692