CC BY
20doi: 10.17116/terarkh20158712122-127 © Коллектив авторов, 2015
Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа с тремя классическими компонентами и глиомой хиазмы: особенности поражения органов-мишеней (обзор литературы и клиническое наблюдение)
Н.Г. МОКРЫШЕВА1, Е.О. МАМЕДОБА1, Е.А. ПИГАРОВА1, Ю.А. БЕРЕЗКИНА1, А.В. ВОРОНЦОВ1,
В.Н. АЗИЗЯН1, А.Ю. ГРИГОРЬЕВ1, Т.Р. АЛЕКСЕЕВА2, М.А. КУТИН3, А.В. КОЧАТКОВ4, Л.Я. РОЖИНСКАЯ1
'ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия; 3ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва, Россия; 4ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия
Multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome with three classical components and chiasm glioma: Specific features of target organ lesions and a clinical observation
N.G. MOKRYSHEVA1, E.O. MAMEDOVA1, E.A. PIGAROVA1, Yu.A. BEREZKINA1, A.V. VORONTSOV1, V.N. AZIZYAN1, A.Yu. GRIGORIEV1, T.R. ALEKSEEVA2, M.A. KUTIN3, A.V. KOCHATKOV4, L.Ya. ROZHINSKAYA1
'Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; 3Acad. N.N. Burdenko Research Institute of Neurosurgery, Moscow, Russia; 4A.V. Vishnevsky Institute of Surgery, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Аннотация
Представлены краткий обзор особенностей поражения органов-мишеней при синдроме множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) и клиническое наблюдение генетически подтвержденного синдрома МЭН-1 у молодой пациентки. Несмотря на относительную редкость этого заболевания, своевременная диагностика, лечение и скрининг основных его компонентов крайне важны для общего прогноза у пациентов с МЭН-1 и их родственников первой линии родства — носителей мутации в гене MEN1. Представленный случай примечателен рядом особенностей. В литературе мы не встретили описания глиомы хиазмы в рамках МЭН-1. Кроме того, обращает внимание резистентность соматопролак-тиномы к терапии, что указывает на ее агрессивный характер, в отсутствие четкой визуализации аденомы гипофиза по данным магнитно-резонансной томографии. Интересна и последовательность выявления новообразований, в частности проявление эпизодов гипогликемии как признака органического гиперинсулинизма, первоначально расцененных как эпилептические припадки, после назначения аналогов соматостатина длительного действия по поводу акромегалии.
Ключевые слова: синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, глиома хиазмы, аденома гипофиза, акромегалия, нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы, инсулинома, первичный гиперпаратиреоз.
The article briefly reviews the specific features of target-organ lesions in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) syndrome and a clinical case of genetically confirmed MEN1 syndrome in a young female patient. Despite the relative rarity of this disease, timely diagnosis, treatment and screening for its main components are very important for the overall prognosis of patients with MEN1 and their first-degree relatives who are MEN1 gene mutation carriers. The described case is noteworthy for a number of specific features. The authors could find no account of optic chiasm glioma within the framework of MEN1 in the literature. Moreover, therapy-resistant somatoprolactinoma engages attention, which points to its aggressive nature with pituitary adenoma that is not been clearly visualized on magnetic resonance imaging. Of interest is the order of detection of neoplasms, in particular the manifestation of hypoglycemic episodes as a sign of organic hyperinsulinism, which have been initially regarded as epileptic seizures, after the use of sustained-release somatostatin analogues for the treatment of acromegaly.
Keywords: multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome, chiasm glioma, pituitary adenoma, acromegaly, pancreatic neuroendocrine neoplasia, insulinoma, primary hyperparathyroidism.
ГН — гормонально-неактивные
ИРИ — иммунореактивный инсулин
ИФР-1— инсулиноподобный фактор роста 1-го типа
КТ — компьютерная томография
МПКТ — минеральная плотность костной ткани
МСКТ — мультиспиральная КТ
МРТ — магнитно-резонансная томография
МЭН-1— множественные эндокринные неоплазии 1-го типа
НЭН — нейроэндокринные неоплазии
ОЩЖ — околощитовидные железы ПГПТ — гиперпаратиреоз ПЖ — поджелудочная железа ПРЛ — пролактин ПТГ — паратгормон
СКТ — спиральная компьютерная томография СТГ — соматотропный гормон роста
эндо-УЗИ — эндоскопическое ультразвуковое исследование
Клиническое многообразие синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). Синдром МЭН-1 представляет собой редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, причиной которого является мутация в гене ИЕЫ1. МЭН-1 характеризуется сочетанным опухолевым поражением как минимум 2 из 3 основных эндокринных органов-мишеней: околощитовидных желез (ОЩЖ), аденогипофиза и эндокринной части поджелудочной железы (ПЖ) [1]. Помимо развития первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), аденом гипофиза и нейроэндокринных неоплазий (НЭН) ПЖ соответственно в рамках МЭН-1 возможно возникновение других доброкачественных и злокачественных образований, включая опухоли коры надпочечника, карциноидные опухоли (бронхолегочные, тимуса, желудка), липомы, коллагеномы, лицевые ангиофибромы и др. В целом синдром МЭН-1 — наиболее гетерогенный из всех опухолевых синдромов, приводящий к развитию новообразований в около 25 видах тканей [2]. Родственники первой линии родства пациентов с МЭН-1 имеют 50% риск развития заболевания, поэтому обнаружение синдрома МЭН-1 у пациента играет важную роль для членов его семьи [2].
ПГПТ. Это наиболее частый компонент МЭН-1, он встречается приблизительно у 90% пациентов [3]. В сравнении с пациентами со спорадическим ПГПТ у пациентов с МЭН-1 значительно моложе возраст дебюта заболевания, чаще наблюдаются множественное поражение ОЩЖ и малосимптомное течение ПГПТ, характерна одинаковая частота поражения мужчин и женщин.
Аденомы гипофиза. В рамках МЭН-1 аденомы гипофиза также возникают в более молодом возрасте по сравнению со спорадическими аденомами гипофиза [4]. Распределение типов аденом гипофиза такое же, как при спорадических: преобладают пролактиномы (60%), встречаются также соматотропиномы и смешанные соматопролактиномы (10—39%), реже — гормонально-неактивные (ГН) аденомы (менее 5%), кортикотропиномы (менее 5%) и крайне редко тиреотропиномы [2, 5]. Аденомы гипофиза в рамках МЭН-1 больше по размерам, чем спорадические аденомы: макроаденомы встречаются в 76—85% в случаях МЭН-1 в сравнении с 42% при не-МЭН-1 аденомах гипофиза, причем около половины макроаденом являются инвазивными [6, 7].
НЭН ПЖ. Частота развития этих нововобразований у пациентов с МЭН-1, по разным данным, варьирует от 30 до 80% [2, 8]. Они могут быть ассоциированы с синдромами гормональной гиперпродукции, например, при избыточной секреции инсулина — развитие клинической картины органического гиперинсули-низма (инсулиномы). Большинство НЭН ПЖ относят к «не-функционирующим» или ГН, что может объясняться продукци-
Сведения об авторах:
Мокрышева Наталья Георгиевна — д.м.н., зам. дир. ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ
Пигарова Екатерина Александровна — к.м.н., с.н.с. отд-ния ней-роэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ Березкина Юлия Александровна — врач-ординатор ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ
Воронцов Александр Валерьевич — д.м.н., рук. отд-ния магнитно-резонансной томографии ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ Азизян Вилен Неронович — к.м.н., с.н.с. отд-ния нейрохирургии ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ
Григорьев Андрей Юрьевич — д.м.н., рук. отд-ния нейрохирургии ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ
Алексеева Тамара Рубеновна — д.м.н., в.н.с. отд. лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина
Кутин Максим Александрович — к.м.н., с.н.с. 8-го нейрохирургического отд-ния НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Кочатков Александр Владимирович — д.м.н. с.н.с. отд. абдоминальной хирургии ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России
Рожинская Людмила Яковлевна — д.м.н., проф., зав. отд-нием нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ
ей гормона, не вызывающего специфических клинических проявлений (например, панкреатический полипептид), продукцией гормона в недостаточном для клинической манифистации количестве или продукцией измененного гормона, неспособного производить свой биологический эффект [9]. НЭН ПЖ в рамках МЭН-1 манифестируют, как правило, на 10—20 лет раньше, чем спорадические [2]. Кроме того, МЭН-1-ассоциированные НЭН чаще являются множественными и обладают большим злокачественным потенциалом. Вероятность развития данных опухолей крайне высокая и достигает 80—90% к возрасту 60 лет, что сопоставимо с ПГПТ [10].
У пациентов с МЭН-1 инсулиномы составляют от 10 до 30% всех НЭН ПЖ [6, 11 — 14]. Обычно они представляют собой единичное образование диаметром более 5 мм. У 10% пациентов с МЭН-1 инсулиномы могут сочетаться и с другими НЭН ПЖ [2, 13, 14]. В большинстве наблюдений инсулиномы в рамках МЭН-1 являются более злокачественными, чем спорадические [11, 15].
ГН НЭН ПЖ, вероятнее всего, представляют собой гетерогенную группу с различными подтипами, хотя в настоящее время они классифицируются как единая группа. Повышение чувствительности скрининговых визуализирующих методик привело к соответствующему повышению частоты выявления ГН НЭН ПЖ. Например, по данным одного из исследований при проведении эндоскопического ультразвукового исследования (эндо-УЗИ) всем пациентам с МЭН-1 частота выявления ГН НЭН ПЖ составила 55% [16]. Злокачественные НЭН ПЖ в настоящее время являются наиболее распространенной причиной смерти пациентов с МЭН-1 [10, 11]. ГН НЭН выявляются все чаще и, по последним данным, являются наиболее распространенным типом энтеропанкреатических НЭН у пациентов с МЭН-1 и более того ассоциированы с худшим прогнозом по сравнению с гормонально-активными опухолями [17, 18]. Отсутствие специфического синдрома и биохимических маркеров способствует поздней постановке диагноза. Инструментальный скрининг (магнитно-резонансная томография — МРТ, или компьютерная томография — КТ, или эндо-УЗИ ежегодно) для поиска НЭН ПЖ и/ или двенадцатиперстной кишки в рамках МЭН-1 следует проводить начиная с 10-летнего возраста [2, 11]. Оптимальный скри-нинговый метод и временнбй интервал между исследованиями еще предстоит определить.
Критерии диагноза синдрома МЭН-1. Согласно международным клиническим практическим рекомендациям по синдрому МЭН-1 от 2012 г. выделяют клинические (наличие минимум 2 из 3 опухолей основных органов-мишеней), семейные (наличие родственника первой линии родства с МЭН-1) и генетические (выявленная мутация в гене MEN1) критерии постановки диагноза МЭН-1. При этом выявление мутации является наиболее достоверным в постановке диагноза [2].
Клиническое наблюдение. В отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России с ноября 2011 г. наблюдается пациентка К., 1985 года рождения.
Из анамнеза известно, что с 2004 г. (с 19 лет) пациентка стала отмечать постепенное изменение внешности (огрубение черт лица, увеличение носа, нижней челюсти, языка, кистей и стоп). С 2008 г. (23 года) присоединились головные боли, сопровождавшиеся рвотой, учащенным сердцебиением, дезориентацией в пространстве и времени, амнезией. С апреля 2010 г. возникли нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, а затем аменорея. При обследовании по месту жительства в июне 2010 г. выявлено следующее: пролактин (ПРЛ) 127 000 мед/л (норма 90,0—540,0 мед/л), соматотропный гормон роста (СТГ) 30 нг/мл (0,1—6,9 нг/мл), инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИФР-1) 1040 нг/мл (88,0—250,0 нг/мл). Пациентка направлена в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, где по данным МРТ головного мозга выявлено гигантское объемное образова-
Контактная информация:
Мамедова Елизавета Октаевна — аспирант отд-ния нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ; 117036 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; e-mail: lilybet@mail.ru
ние (38^35x37 мм) в проекции передней черепной ямки (предположительно, глиома хиазмы), сдавливающее передние рога боковых желудочков и третий желудочек (рис. 1).
Данное образование привело к развитию окклюзионной гидроцефалии, которая служила причиной тяжелого состояния пациентки на момент поступления и обусловливала необходимость срочного проведения шунтирующей операции. Учитывая высокий хирургический риск, связанный с большими размерами образования и вовлечением в его структуру крупных сосудов головного мозга (комплекс передних мозговых артерий и передней соединительной артерии не приподнят и полностью обращен в опухоль), а также с признаками бескапсульного роста (нечеткий контур), опухоль признали нерезектабельной, и в качестве метода лечения предложили радиохирургию. Одновременно с выявлением глиомы хиазмы отмечена гиперплазия аденогипофиза с гипоинтенсивным участком в режиме Т1 (предположительно эн-доселлярная микроаденома гипофиза). Учитывая клинико-лабо-раторные признаки акромегалии и гиперпролактинемии, аденому расценили как смешанную, секретирующую СТГ/ПРЛ. В связи с тяжелым состоянием пациентки и высоким операционным риском выбрана длительная медикаментозная терапия агониста-ми дофамина (каберголин 2,5 мг/нед) и аналогом соматостатина (октреотид длительного действия 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней).
В НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко пациентке проведена шунтирующая операция — вентрикуло-перитонеосто-мия (шунт среднего давления) с соединением боковых желудочков мозга. В результате операции регрессировала окклюзионная гидроцефалия, прекратились мучительные головные боли, и состояние больной значительно улучшилось. В октябре—ноябре 2010 г. проведен курс стереотаксической радиохирургии на линейном ускорителе NOVALIS (суммарная очаговая доза 54 Гр). По данным контрольного исследования через 8 мес, размеры объемного образования остались прежними, отмечались увеличение кистозного компонента и периферический отек мозговой ткани. При проведении компьютерной периметрии впервые выявлен хиазмальный синдром, не отмечавшийся ранее.
С августа 2010 г. начата терапия аналогами соматостатина длительного действия, однако после первой инъекции октреоти-да длительного действия 20 мг внутримышечно развился приступ судорог с потерей сознания и амнезией. Приступы повторялись 3—4 раза в неделю, становясь реже по мере прекращения действия препарата. Состояние расценено как симптоматическая эпилепсия на фоне объемного образования головного мозга, и
Рис. 1. Мрт головного мозга пациентки К., 25 лет (Нии нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко рАМН).
Черными стрелками указано объемное образование передней черепной ямки (предположительно глиома хиазмы), белой стрелкой — аденогипофиз.
назначена противосудорожная терапия (вальпроевая кислота пролонгированного действия 2000 мг/сут) и противоотечная терапия (дексаметозон 8 мг/сут внутримышечно), что через некоторое время привело к развитию ятрогенного гиперкортицизма. При попытке отменить или снизить дозу дексаметозона приступы учащались. Через несколько месяцев установлено, что описанные выше приступы сопровождались гипогликемией до 2,3 ммоль/л и купировались внутривенным введением глюкозы. Пациентке приходилось постоянно употреблять быстроусвояе-мые углеводы в больших количествах, что привело к увеличению массы тела на 30 кг. Несмотря на получаемую противосудорож-ную терапию, приступы продолжались, и в мае 2011 г. пациентка самостоятельно отказалась от продолжения лечения аналогами соматостатина длительного действия.
В ноябре 2011 г. (26 лет) пациентка впервые госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России для поиска генеза эпизодов гипогликемии. По данным проведенного обследования подтвержден органический гиперинсулинизм: им-мунореактивный инсулин (ИРИ) 35,5 мкЕд/мл (норма 2,3—26,4 мкЕд/мл), глюкоза 2,5 ммоль/л (3,1—6,1 ммоль/л), ИРИ/глюкоза 0,8 (норма <0,4). По данным визуализирующих методов исследования — УЗИ, спиральной компьютерной томографии (СКТ), а также мультиспиральной КТ (МСКТ), проведенной в ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского», обнаружены множественные опухоли ПЖ размерами от 60 до 5 мм, расположенные в головке, теле и хвосте органа, а также метастаз VI сегмента печени диаметром 70 мм (рис. 2). Легочные поля без очаговых, инфильтративных изменений.
Выявление у молодой пациентки второй эндокринной опухоли дало основание предположить наличие синдрома МЭН-1. Проведен диагностический поиск для выявления ПГПТ как самого распространенного компонента данного синдрома. При дополнительном обследовании установлено следующее: паратгор-мон (ПТГ) 138,3 пг/мл (норма 15—65 пг/мл), нормокальциемия (кальций общий 2,46 ммоль/л при норме 2,10—2,55 ммоль/л), кальций ионизированный 1,24 ммоль/л (1,03—1,29 ммоль/л) и нормокальциурия (кальций в суточной моче 6,08 ммоль/сут при норме 2,5—8,0 ммоль/сут). По данным УЗИ ОЩЖ, данных, подтверждающих аденому или гиперплазию, не получено. Кроме того, у пациентки выявлены дефицит витамина Б (250НБ 8,9 нг/мл при норме >20 нг/мл) и выраженное снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника Z-критерий —3,5 SD на фоне высокого обмена в костной ткани — остеокальцин 90,2 нг/мл (при норме 11—43 нг/ мл), С-телопептид коллагена I типа (р-спжЬрз) 1,16 нг/мл (0,01—0,69 нг/мл). Таким образом, возник вопрос о дифференциальной диагностике между нормокальциемическим вариантом ПГПТ и вторичным гиперпаратиреозом на фоне дефицита витамина Б, в связи с чем рекомендован прием препаратов активных метаболитов витамина Б (альфакальцидол 1 мкг/сут).
При молекулярно-генетическом исследовании выявлена гетерозиготная нонсенс-мутация р.К224Х в гене ИБШ1, что подтверждало наличие у пациентки синдрома МЭН-1.
При консультации в Институте хирургии им. А.В. Вишневского принято решение о хирургическом лечении. В предоперационном периоде, учитывая высокий риск развития связанной с шунтом инфекции/дисфункции шунта при проведении абдоминальной операции, предварительно в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко проведены его ревизия и перевод вентрику-ло-перитонеального конца шунта в вентрикуло-атриальный.
В январе 2012 г. пациентка госпитализирована в отделение абдоминальной хирургии №1 Института хирургии им. А.В. Вишневского, где выполнено хирургическое вмешательство в объеме панкреатодуоденэктомии, резекции тощей кишки, спленэкто-мии, холецистэктомии, а также криодеструкции метастаза VI сегмента печени. Реконструктивный этап состоял из последовательного создания гепатикоеюноанастомоза, дуоденоеюноанастомо-за (конец в бок) на петле тонкой кишки, выделенной по Ру.
При гистологическом исследовании в головке, теле и хвосте ПЖ выявлены множественные опухолевые узлы, состоящие из мономорфных клеток с округлыми или овальными светлыми
в
Рис. 2. МСКТ органов брюшной полости.
а — венозная фаза исследования: в VI сегменте печени определяется округлое образование (стрелка), размером 53x70x60 мм, признаков билиарной гипертензии нет; б — венозная фаза исследования: в головке ПЖ определяется округлые кистозно-солид-ные образования, размером до 15 и 48 мм, с четкими контурами и определяемыми по периферии кальцинатами; в — артериальная фаза исследования, кистозно-солидные образования тела и хвоста ПЖ, размером до 20 и 31 мм, парапанкреатическая клетчатка не инфильтрирована, парапанкреатические лимфатические узлы не увеличены.
ядрами, образующими трабекулярные, альвеолярные и солидные структуры, среди которых встречаются фиброзные трабекулы, участки оссификации, кровоизлияния. Каждый опухолевый узел отграничен от ткани ПЖ тонкой фиброзной капсулой; в подсли-зистом слое тощей кишки содержится экипированная ткань ПЖ. При иммуногистохимическом исследовании подтверждена нейроэндокринная природа множественных опухолей ПЖ: клетки опухоли экспрессируют синаптофизин и соматостатин. Индекс Ki-67 составил 3%.
В послеоперационном периоде пациентке назначена заместительная терапия препаратами генно-инженерных инсулинов человека короткой и средней продолжительности действия, а также ферментными препаратами.
При контрольном исследовании в марте 2013 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского местного рецидива НЭН ПЖ не выявлено; размеры метастаза опухоли в правой доле печени уменьшились на 17% после криодеструкции. Впервые обнаружены множественные метастазы в легких (в IV и V сегменты правого легкого диаметром 15 и 8 мм; в базальных отделах правого легкого диаметром 7—8 мм), на костальной плевре справа (8 мм). Пациентке назначена противоопухолевая терапия препаратом ингибитора m-TOR-киназы — эверолимус 10 мг/сут.
В октябре 2013 г. при повторном обследовании в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России отмечалась выраженная положительная динамика общего состояния,
регрессия имевшейся тяжелой энцефалопатии, тенденция к нормализации массы тела (похудела на 20 кг), регресс акромегалоид-ных черт. На фоне лечения аналогами соматостатина, возобновленного после удаления НЭН ПЖ (октреотид длительного действия 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней), отмечена нормализация уровней СТГ (0,22 нг/мл при норме 0,06—6,88 нг/мл) и ИФР-1 (88,6 при норме 88,0—250,0 нг/мл). На фоне приема ка-берголина 2,5 мг/нед отмечено значительно снижение по сравнению с исходными уровней ПРЛ (6227 мед/л при норме 90,0— 540,0 мед/л) и биоактивного ПРЛ (3954 мед/л при норме 64,0— 395,0 мед/л). Тем не менее в связи с отсутствием нормализации уровня ПРЛ сохранялись гипогонадотропный гипогонадизм и вторичная аменорея (снижение уровня лютеинизирующего гормона до 1,0, фолликулостимулирующего гормон менее 0,66, эстрадиола до 178 пмоль/л). По данным МРТ головного мозга, объемное образование в области дна III желудочка после лечения несколько уменьшилось, сохранялось сдавление хиазмальной цистерны (тем не менее при компьютерной периметрии хиаз-мальный синдром не подтвержден) и базальных отделов лобных долей. Отмечались умеренная гиперплазия и диффузная неоднородность аденогипофиза. Четких данных, подтверждающих наличие аденомы не получено, что расценено как положительная динамика по сравнению с данными от 2010 г.
По данным МСКТ органов брюшной полости и забрюшин-ного пространства, по сравнению с мартом 2013 г. без динамики.
На фоне противоопухолевой терапии эверолимусом 10 мг/сут при МСКТ органов грудной клетки отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров очага в IV сегменте средней доли правого легкого с 15 до 2 мм; исчезновение очагов в нижнем отделе средней доли правого легкого и на плевре. Выявлены умеренно повышенные уровни маркеров НЭН: серото-нина крови 309,3 нг/мл (норма 30—200 нг/мл) и 5-оксииндолук-сусной кислоты в суточной моче 162 мкмоль/сут (до 53 мкмоль/ сут) при нормальном уровне хромогранина А в плазме 11,2 Ед/л (2—18 Ед/л).
Несмотря на прием активных метаболитов витамина D уровни ПТГ и кальция не изменились — ПТГ 162 пг/мл (норма 15—65 пг/мл), кальций общий 2,55 ммоль/л (2,10—2,55 ммоль/л), кальций ионизированный 1,20 ммоль/л (1,03—1,29 ммоль/л), что позволило сформулировать диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ. Наблюдалась нормализация маркеров костного метаболизма — остеокальцин 27,6 нг/мл (11,0—43,0 нг/мл), p-crossiaps 0,381 нг/мл (0,01—0,69 нг/мл) и положительная динамика МПКТ в области поясничных позвонков (LI—LIV —2,7 SD по Z-критерию). Учитывая малосимптомное течение заболевания, отсутствие топических данных, подтверждающих аденому/ гиперплазию ОЩЖ при УЗИ, высокий риск рецидива ПГПТ при синдроме МЭН-1 при субтотальной паратиреоидэктомии, с одной стороны, а также низкое качество жизни при возможном развитии стойкого гипопаратиреоза после тотальной паратиреои-дэктомии, с другой, принято решение о динамическом наблюдении.
Кроме того, во время пребывания в стационаре выявлена декомпенсация сахарного диабета вследствие панкреатэктомии (гликированный гемоглобин 7,8% при целевом уровне менее 7%), по поводу чего проводилась коррекция интенсифицированной инсулинотерапии.
При выписке пациентке рекомендовано продолжить терапию аналогами соматостатина длительного действия в прежней дозе; учитывая неполную ремиссию гиперпролактинемии, дозу каберголина увеличить до 3 мг/нед; наблюдение онколога с коррекцией противоопухолевой терапии.
Обсуждение
В представленном клиническом случае у пациентки с генетически подтвержденным диагнозом синдрома МЭН-1 имеются все 3 классических компонента синдрома: смешанная секретиру-ющая СТГ/ПРЛ аденома гипофиза (полная ремиссия акромегалии и отсутствие ремиссии гиперпролактинемии на фоне комбинированного лучевого и медикаментозного лечения), множественные НЭН ПЖ (состояние после хирургического лечения) и ПГПТ, нормокальциемический вариант. Неклассическим компонентом является неэндокринная гигантская внутримозговая опухоль средней черепной ямки с распространением в переднюю черепную ямку (предположительно глиома хиазмы).
Примечательны некоторые нетипичные для синдрома МЭН-1 особенности. По данным МРТ головного мозга, нет четкой визуализации микроаденомы гипофиза при явно агрессивном течении заболевания, тогда как для МЭН-1 более типично наличие макроаденомы гипофиза с инвазивным ростом. Нормализация уровня ИФР-1 на фоне применения аналога соматоста-тина длительного действия (октреотида) достигнута только после хирургического лечения по поводу инсулиномы. Нормализация уровня ПРЛ не достигнута, хотя отмечается значительное снижение его со 127 000 до 6227 мед/л, в связи с чем доза агониста до-
фамина каберголина увеличена до 3 мг/нед (при максимально допустимой дозе 4,5 мг/нед).
При анализе литературы по данному вопросу нам также не удалось найти источники с указанием на выявление глиомы хиазмы в рамках МЭН-1. Диагноз глиомы хиазмы поставлен предположительно на основании данных МРТ, поскольку биопсия образования по указанным причинам не проводилась.
Обращает внимание, что эпизоды гипогликемии у пациентки проявились после назначения аналога соматостатина длительного действия (октреотида), и по мере прекращения его действия отмечалось урежение приступов с потерей сознания. Это объясняется наличием соматостатиновых рецепторов не только в центральной нервной системе, но и в желудочно-кишечном тракте, в том числе в островках Лангерганса ПЖ. Таким образом, аналоги соматостатина подавляют не только синтез и секрецию СТГ, но и гормонов эндокринной части ПЖ, в том числе инсулина и глю-кагона. У больных с инсулиномами на фоне лечения октреоти-дом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности эпизодов гипогликемии, что связано с более выраженным подавляющем влиянием препарата на секрецию СТГ и глю-кагона, чем на секрецию инсулина, а также меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина [19].
С целью дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза проведена проба с аналогами витамина D. Учитывая сохранение повышенных уровней ПТГ и верхненормальные уровни кальция в крови сформулирован диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ. Это согласуется с данными о том, что ПГПТ является самым распространенным компонентом синдрома МЭН-1. Остеопенический синдром у пациентки имеет смешанный генез (вследствие гипогонадотропного гипогонадизма на фоне гипер-пролактинемии, вследствие гиперпаратиреоза, вследствие применения больших доз кортикостероидов в анамнезе), однако в связи с молодым возрастом пациентки и положительной динамикой приведших к его развитию состояний (прежде всего гипер-пролактинемии) специфическая антиостеопоротическая терапия не показана.
Следует остановиться и на необходимости хирургического лечения функционирующих НЭН ПЖ, несмотря на отдаленные метастазы. Удаление и/или деструкция большей части опухолевой ткани является единственным шансом для пациента на стабилизацию состояния. Прогноз у пациентки определяется наличием метастазов НЭН ПЖ в печени и легких, а также гигантской опухоли передней черепной ямки. Следует отметить, что на фоне противоопухолевого химиотерапевтического лечения и лучевой терапии достигнута стабилизация процессов.
Заключение
Лечение больных с синдромом МЭН-1 обусловливает необходимость комплексного подхода с использованием высокотехнологичных медикаментозных, хирургических и лучевых методов. В команду врачей по ведению таких пациентов должны быть вовлечены высококлассные специалисты — эндокринологи, хирурги, нейрохирурги, онкологи, радиологи, генетики и др. Своевременное установление диагноза, в том числе родственникам первой линии родства больного МЭН-1 — бессимптомным носителям мутации в гене MEN1, позволяет проводить скрининг и своевременно выявлять компоненты синдрома с последующим ранним назначением лечения, что может значительно улучшить прогноз у таких пациентов.
Конфликт интересов отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ростомян Л.Г., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н., Мокрышева Н.Г. Особенности диагностики и лечения пациентов с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. Consilium Medicum. 2010;12:87-93.
2. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, Melmed S, Sakurai A, Tonelli F, Maria Luisa Brandi. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1
(MEN1). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.
2012;97(9):2990-3011.
doi:10.1210/jc.2012-1230.
3. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010;24(3):355-370. doi:10.1016/j.beem.2010.07.003.
4. Ростомян Л.Г., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н. Аденома гипофиза и синдром множественных эндокринных неопла-зий 1-го типа. В кн: Клиническая эндокринология. Под ред. акад. РАН и РАМН И.И. Дедова. М.; 2011.
5. Agarwal SK, Ozawa A, Mateo CM, Marx SJ. The MEN1 gene and pituitary tumours. Hormone Research. 2009;71(suppl 2): 131-138.
doi: 10.1159/000192450.
6. Verges B, Boureille F, Goudet P, Murat A, Beckers A, Sassolas G, Cougard P, Chambe B, Montvernay C, Calender A. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87:457-465.
doi:10.1210/jc.87.2.457.
7. Мамедова Е.О., Пржиялковская Е.Г., Пигарова Е.А., Мо-крышева Н.Г., Дзеранова Л. К., Тюльпаков А.Н. Аденомы гипофиза в рамках наследственных синдромов. Проблемы эндокринологии. 2014;60(4):51-59.
doi: 10.14341/probl201460 451 - 59.
8. Пинский С.Б., Белобородов В.А. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. Сибирский медицинский журнал. 2012;1:124-127.
9. Reid MD, Balci S, Saka B, Adsay NV. Neuroendocrine tumors if the pancreas: current concepts and controversies. Endocrine pathology. 2014;25(1):65-79.
doi: 10.1007/s12022-013-9295-2.
10. Tonelli F, Giudici F, Giusti F, Brandi M-L. Gastroenteropancre-atic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. Cancers. 2012;4:504-522.
doi: 10.3390/cancers4020 504.
11. Pieterman CRC, Conemans EB, Dreijerink KMA. de Laat JM, Timmers HTM, Vriens MR, Valk GD. Thoracic and duodeno-pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 — natural history and function of menin in tumorigen-esis. Endocrine Related Cancer. 2014;21(3):R121-R142.
doi: 10.1530/erc-13-0482.
12. Hanazaki K, Sakurai A, Munekage M Ichikawa K, Namikawa T, Okabayashi T, Imamura M. Surgery for a gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) in multiple endocrine neoplasia type 1. Surgery Today. 2013;43:229-236.
doi:10.1007/s00595-012-0376-5.
13. Sakurai A, Yamazaki M, Suzuki S, Fukushima T, Imai T, Kiku-mori T, Okamoto T, Horiuchi K, Uchino S, Kosugi S, Yamada M, Komoto I, Hanazaki K, Itoh M, Kondo T, Mihara M, Imamura M. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan. Endocrine Journal. 2012;59:859-866.
doi:10.1507/endocrj.ej12-0173.
14. Giudici F, Nesi G, Brandi ML, Tonelli F. Surgical management of insulinomas in multiple endocrine neoplasia type 1. Pancreas. 2012;41:547-553.
doi:10.1097/mpa.0b013e3182374e08.
15. Crippa S, Zerbi A, Boninsegna L, Capitanio V, Partelli S, Balza-no G, Pederzoli P, Di Carlo V, Falconi M. Surgical management of insulinomas: short- and long-term outcomes after enucleations and pancreatic resections. Archives of Surgery. 2012;147(3): 261-266.
doi: 10.1001/archsurg.2011.1843.
16. Thomas-Marques L, Murat A, Delemer B, Penfornis A, Cardot-Bauters C, Baudin E, Niccoli-Sire P, Levoir D, Choplin Hdu B, Chabre O, Jovenin N, Cadiot G, Groupe des Tumeurs Endocrines (GTE). Prospective endoscopic ultrasonographic evaluation of the frequency of nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. The American Journal of Gastroenterology. 2006;101:266-273.
doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00367.x.
17. Àkerstrom G, Stâlberg P, Hellman P. Surgical management of pancreatico-duodenal tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome type 1. Clinics. 2012;67(S1):173-178.
doi: 10.6061/clinics/2012(sup01 )29.
18. Tonelli F. How to follow up and when to operate asymptomatic pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neo-plasia type 1? Journal of Clinical Gastroenterology. 2014;48(5): 387-389.
doi:10.1097/mcg.0000000000000087.
19. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Сандостатин и Сандостатин ЛАР при метаболических, нейроэндокринных и онкологических заболеваниях. Ожирение и метаболизм. 2011;1:26-30.
Поступила 19.06.2015
