CC BY
44ОБЗОРЫ
© Коллектив авторов, 2014
Варианты и фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа
Е.О. МАМЕДОВА, Н.Г. МОКРЫШЕВА, Е.Г. ПРЖИЯЛКОВСКАЯ, Е.А. ПИГАРОВА, Л.Я. РОЖИНСКАЯ, А.Н. ТЮЛЬПАКОВ
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
Multiple endocrine neoplasia type 1 variants and phenocopies
E.O. MAMEDOVA, N.G. MOKRYSHEVA, E.G. PRZHIYALKOVSKAYA, E.A. PIGAROVA, L.Ya. ROZHINSKAYA, A.N. TIULPAKOV
Endocrinology Research Centre, Ministry of Health of Russia, Moscow
Аннотация
Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) является редким заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования и обусловлен мутацией в гене — супрессоре опухолевого роста MEN1. Риск развития заболевания у родственников первой линии родства носителя мутантного аллеля составляет 50%. В 10—30% семейных случаев МЭН-1 и 60—80% спорадических случаев синдрома мутации в гене MEN1 не выявляются, что может объясняться мутациями в некодирующих областях гена MEN!, крупными делециями гена или мутациями в других, еще не установленных, генах. Молекулярно-генетическое исследование может опровергнуть диагноз МЭН-1 в отсутствие мутации в гене MEN1 и таким образом подтвердить фенокопию синдрома МЭН-1 у пациента, что исключает необходимость проведения ежегодного скрининга для раннего выявления оставшихся компонентов синдрома и риск развития заболевания у потомков.
Ключевые слова: синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, MEN1, фенокопия, аденомы гипофиза, первичный гиперпаратиреоз.
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is a rare autosomal dominant hereditary disease due to a mutation in the MEN1 tumor suppressor gene. The risk of the disease in first-degree relatives of MEN1 mutation carriers is 50%. MEN1 gene mutations are not identified in 10-30% of familiar MEN1 patients and in 60—80% of sporadic MEN1 cases, which can be explained by mutations in the noncoding regions of the MEN1 gene, large gene deletions or mutations in other yet unknown genes. Molecular genetic testing can exclude the diagnosis of MEN1 in patients who do not harbor the MEN1 mutation, thus revealing a MEN1 phenocopy. This obviates the need for annual screening for the early detection of other remaining components of the disease and its risk in progeny.
Key words: multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1, phenocopy, pituitary adenoma, primary hyperparathyroidism.
АГ — аденома гипофиза
МЭН-1 — синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа
ОЩЖ — околощитовидные железы п.о. — пар оснований ПГПТ — первичный гиперпаратиреоз ПЖ — поджелудочная железа
FHH (familiar hypocalciuric hypercalcemia) — семейная гипо-кальциурическая гиперкальциемия
FIHP (familiar isolated hyperparathyroidism) — семейный изолированный гиперпаратиреоз
FIPA (familiar isolated pituitary tumors) — семейные изолированные аденомы гипофиза
HPT-JT (hyperparathyroid-jaw tumor syndrome) — гиперпаратиреоз с опухолью нижней челюсти
Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. (МЭН-1). Представляет собой редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования; распространенность МЭН-1 оценивается как 15—30 случаев на 100 000 населения [1]. МЭН-1 характеризуется сочетанным образованием опухолей околощитовидных желез (ОЩЖ), островковых клеток поджелудочной
Сведения об авторах:
Мокрышева Наталья Георгиевна — д.м.н., зам. дир. ФГБУ ЭНЦ Пржиялковская Елена Георгиевна — к.м.н., с.н.с. отд-ния нейро-эндокринологии и остеопатий
Пигарова Екатерина Александровна — к.м.н., с.н.с. отд-ния ней-роэндокринологии и остеопатий
Рожинская Людмила Яковлевна — д.м.н., проф., зав. отд-нием нейроэндокринологии и остеопатий
Тюльпаков Анатолий Николаевич — д.м.н., зав. отд-нием наследственных эндокринопатий
железы (ПЖ) и передней доли гипофиза [2]. Соответственно синдром проявляется первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) более чем в 90% случаев, симптомами избыточной продукции гормонов поджелудочной железы (гастриномы — в 40%, инсулиномы — в 10% случаев) или случайно обнаруженными гормонально-неактивными опухолями ПЖ, а также признаками гиперпродукции гормонов аденогипофиза (пролактиномы в 20%, соматотро-пиномы в 10%, кортикотропиномы <5%, гормонально-неактивные аденомы <5%) [3]. Кроме того, с различной частотой встречается широкий спектр других доброкачественных и злокачественных образований, включая опухоли коркового вещества надпочечника, карциноиды, липомы, коллагеномы, лицевые ан-
Контактная информация:
Мамедова Елизавета Октаевна — аспирант отд-ния нейроэн-докринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ; 117036 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; тел.: +7(915)235-0556; е-mail: Шybet@ mail.ru
Частота выявления мутаций в гене MEN1 по данным зарубежных исследований [17]
Семейный МЭН-1 Спорадический МЭН-1 (n с мутацией MEN1+/n обследованных на MEN1)
Источник число мутации ПГПТ+АГ+ ПГПТ+АГ АГ+ НЭО ПГПТ+
семей (n) MEN1 (% +) НЭО ПЖЖ ПЖЖ НЭО ПЖЖ
N. Hai и соавт. [8, 9] 16 100 4/5 1/9 0/1 3/5
L. Bergman и соавт. [10] 12 87 — 0/8 1/3 —
A. Dackiw и соавт. [11] 8 100 0/1 0/2 0/1 0/3
J. Poncin и соавт. [12] 10 90 5/8 1/6 — 0/1
A. Tso и соавт. [13] 6 100 2/2 0/3 — 1/1
A. Cebrian и соавт. [14] 28 89 3/5 3/15 — 2/7
S. Ellard и соавт. [15] 37 75 9/13 2/34 0/3 8/15
R. Klein и соавт. [16] 117 76 2/2 0/10 0/2 4/8
Число выявленных мута-
ций MEN1, % (среднее
+SD) 90+10 67+34 7+8 7+15 42+36
Примечание. НЭО ПЖЖ — нейроэндокринные опухоли ПЖ, ИБШ1+ — выявленная мутаций в гене ИБШ1, SD — стандартное отклонение.
гиофибромы и др. В целом синдром МЭН-1 — наиболее гетерогенный из всех опухолевых синдромов, приводящий к развитию новообразований в около 25 видах тканей [4].
Причиной развития синдрома МЭН-1 является мутация в гене MEN1. Данный ген расположен на хромосоме 11q13, состоит из 10 экзонов и кодирует белок менин, который состоит из 610 аминокислотных остатков, является супрессором опухолевого роста и широко экспрессируется как в эндокринных, так и неэндокринных тканях [5, 6]. Показано, что менин взаимодействует с рядом белков, вовлеченных в процессы регуляции транскрипции, поддержания стабильности генома, деления и пролиферации клеток. Однако функции менина малоизученны [7].
Всего за первое десятилетие с момента открытия гена MEN1 в литературе описано 1336 мутаций, из них 1133 герминативных и 203 соматических, которые объединяют 565 различных видов мутаций в гене MEN1 [6]. Показано, что 1133 герминативные мутации разбросаны по всей, состоящей из 1830 пар оснований (п.о.), кодирующей области гена и местам сплайсинга, и имеют следующее распределение: 23% — нонсенс-мутации, 9% — сплайсинго-вые мутации, 41% — мутации со сдвигом рамки считывания (де-леции или инсерции), 6% — делеции или инсерции внутри рамки считывания, 20% — миссенс-мутации, 1% — частичные или полные делеции гена [6]. Таким образом, 75% герминативных мутаций являются инактивирующими и приводят к потере функции белка [3]. Кроме того, обнаружено, что существует 9 «горячих точек» в определенных участках гена, где мутации возникают чаще и составляют почти 20% от общего количества мутаций [3, 4]. Взаимосвязи вида мутации и клинических проявлений синдрома МЭН-1 (корреляции генотип-фенотип) не найдено [4, 6].
Таким образом, по данным международных клинических рекомендаций по синдрому МЭН-1 от 2012 г. выделяют клинические (наличие минимум 2 из 3 опухолей основных органов-мишеней), семейные (наличие родственника первой линии родства с МЭН-1) и генетические (выявленная мутация в гене MEN1) критерии постановки диагноза МЭН-1, при этом последнее является наиболее достоверным в постановке диагноза [3].
Выделяют наследственные (семейные) и спорадические случаи синдрома МЭН-1. Принято считать, что наследственный синдром МЭН-1 можно констатировать в случае, если у пациента с МЭН-1 есть хотя бы один родственник первой линии родства с одной из трех основных опухолей, характерных для МЭН-1 [2], однако в дальнейшем будет показано, что это утверждение не всегда является верным. Синдром МЭН-1 в 85—90% случаев является наследственным, когда мутация передается от носителя мутации в семье, и лишь в 10—15% случаев — спорадическим, когда мутация возникает de novo на ранних этапах внутриутробного развития [1].
Обнаружение синдрома МЭН-1 у пациента играет важную роль для членов его семьи, поскольку родственники первой линии родства имеют 50% риск развития заболевания [3]. Следует отметить, что герминативные мутации в гене MEN1 обнаруживаются в среднем в 70—90% случаев семейных форм синдрома МЭН-1, тогда как при спорадических случаях эта частота значительно ниже [3]. В таблице представлена частота выявления мутаций в гене MEN1 при семейных и спорадических случаях синдрома МЭН-1 по данным зарубежных исследований.
Таким образом, у 10—30% пациентов с семейным синдромом МЭН-1 и у 60—80% пациентов со спорадическим синдромом МЭН-1 могут не выявляться мутации в гене MEN1 [17]. Отсутствие обнаружения мутации в гене MEN1 у таких пациентов может объясняться несколькими причинами. Герминативная мутация в гене MEN1 может располагаться в регуляторной/неко-дирующей области гена, например в области промотора или представлять собой крупную делецию гена. В обоих случаях такие мутации не выявляются при стандартных методиках секвени-рования [18]. По данным ряда исследований, крупные делеции гена MEN1 обнаруживаются в 4—33% случаях и могут выявляться с помощью метода MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification analysis) [19, 20]. В клинических рекомендациях по диагностике и лечению синдрома МЭН-1 от 2012 г. предлагается проводить MLPA с целью выявления делеций в экзонах у пациентов с подтвержденным отсутствием мутации в гене MEN1 в кодирующей области и местах сплайсинга по результатам секвениро-вания гена [3]. Отсутствие выявления мутаций в гене MEN1 у пациентов с фенотипом МЭН-1 может также объясняться мутациями в других, еще не выявленных, генах [18].
Варианты синдрома МЭН-1. Вариант клинического синдрома характеризуется наличием основных признаков данного синдрома, но с некоторыми характерными вариациями (например, различной частотой возникновения разных опухолей). Так, синдромы множественных эндокринных неоплазий 2А и 2В типов (МЭН-2А и МЭН-2В) являются хорошо известными вариантами синдрома МЭН-2 [17]. Варианты синдрома возникают из-за различной экспрессии одного и того же гена [18]. В семьях с вариантами синдрома МЭН-1 развиваются лишь отдельные клинические проявления синдрома. В настоящее время выделяют 3 варианта МЭН-1: семейный изолированный ги-перпаратиреоз (familiar isolated hyperparathyroidism — FIHP), пролактиномный (Burin) вариант МЭН-1 и большую семью с МЭН-1 из Тасмании [3].
Если у родственников в одной семье развиваются опухоли ОЩЖ как единственная эндокринопатия, в таком случае данное состояние будет расцениваться как FIHP [3, 18]. Мутации в гене MEN1 выявляются примерно у 5% таких семей [5]. Всего мутации
Варианты и фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазий !-го типа
в гене MEN1 описаны у 42 семей с FIHP, 38% из них миссенс-му-тации и менее 31% нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, что приводит к появлению «укороченного» и, наиболее вероятно, инактивированного белка [3]. Это в большой степени контрастирует с генотипом пациентов с истинным синдромом МЭН-1, у которых более 65% герминативных мутаций приводят к «укорочению» менина, и только около 23% являются миссенс-мутациями [3]. Эти наблюдения согласуются с более вероятным сочетанием миссенс-мутаций и более мягким вариантом МЭН-1, которым является FIHP. Однако важно заметить, что распространенность мутаций, «укорачивающих» белок, у пациентов с FIHP, особенно делеций (например, делеция 4 п.о. в кодонах 83—84), идентичных тем, которые встречаются у пациентов с МЭН-1, делает сложным установление четкой корреляции генотип-фенотип [3]. Тем не менее возникновение только опухолей ОЩЖ у данных семей с FIHP, имеющих такую же мутацию в гене MEN1, как и в других семьях с истинным синдромом МЭН-1, является примечательным, и механизмы, определяющие измененные фенотипические проявления таких мутаций, еще предстоит выяснить.
Второй вариант синдрома МЭН-1 — симптомокомплекс с преобладанием пролактином (МЭН-1-Burin), который описан в 4 семьях, проживающих в районе полуострова Бьюрин (Burin, Ньюфаундленд, Канада). Данные семьи характеризуются высокой распространенностью пролактином (40% против 22%; р<0,01) и низкой — гастрином (10% против 42%; р<0,01) по сравнению с классическим синдромом МЭН-1 [5]. Семьи с указанным вариантом имеют одинаковую нонсенс-мутацию в гене MEN1 (Tyr312Stop и Arg460Stop), что свидетельствует в пользу их происхождения от общего предка. Известны также еще 2 крупные семьи с подобным фенотипом в США [5].
Третий вариант включает большую семью с синдромом МЭН-1 из Тасмании и характеризуется отсутствием соматотро-пином и наличием сплайсинговой мутации (с.446-3с^) [3].
Фенокопии синдрома МЭН-1 и состояния, подобные МЭН-1. Фенокопия синдрома МЭН-1 представляет собой совокупность признаков, характерных для МЭН-1, у пациента или семьи без выявленной мутации в гене MEN1 [18]. Развитие фенокопий можно рассматривать в двух контекстах. Во-первых, при семейном синдроме МЭН-1, когда у пациента с одной ассоциированной с МЭН-1 опухолью (например, АГ, ПГПТ или опухолью ПЖ) не выявляется семейная мутация. Во-вторых, в контексте спорадического синдрома МЭН-1, когда у пациента с 2 ассоциированными с МЭН-1 опухолями не выявлена мутация в гене MEN1. Подобное МЭН-1 состояние — более широкое понятие, которое может включать как фенокопии синдрома МЭН-1, так и спорадические и семейные случаи опухолевого поражения минимум в одном из 3 органов-мишеней. К состояниям, подобным МЭН-1, относятся FIHP без мутации в гене MEN1, семейные изолированные аденомы гипофиза (familiar isolated pituitary tumors — FIPA), синдром множественных эндокринных неоплазий 4-го типа (МЭН-4), а также различные сочетания ассоциированных с МЭН-1 опухолей. Общим их признаком является отсутствие мутации в гене MEN1 [3, 5].
FIHP. Это гетерогенное заболевание, и помимо мутаций в гене MEN1 оно может быть обусловлено мутациями в других генах, таких как HRPT2 (CDC73) или CaSR [3]. Следовательно, FIHP может представлять собой мягкий вариант МЭН-1, мягкий вариант синдрома гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (hyperparathyroid-jaw tumor syndrome — HPT-JT) или семейной гипокальциурической гиперкальциемии (familiar hypocalciuric hypercalcemia — FHH). HPT-JT характеризуется развитием опухолей ОЩЖ, часто злокачественных, оссифицирующих фибром нижней челюсти, доброкачественных и злокачественных опухолей матки, опухолей почек и аденокарцином ПЖ. HPT-JT вызван мутацией в гене парафибромина HRPT2/CDC73. FHH — заболевание, характеризующееся доброкачественной гиперкаль-циемией обычно с нормальным уровнем ПТГ [7]. В большинстве пораженных семей изолированный ПГПТ, вероятно, вызван мутациями в еще не выявленных генах [18].
FIPA. Это подобное МЭН-1 состояние, характеризующееся наличием АГ у 2 членов одной семьи и более в отсутствие других
синдромов, ассоциированных с опухолями. Выделяют гомогенные (с одним секреторным типом опухоли в одной семье) и гетерогенные (с различными секреторными подтипами аденом) семьи, при этом в обоих случаях преобладают соматотропиномы, но также могут встречаться пролактиномы, кортикотропиномы и гормонально неактивные АГ [21]. Причиной возникновения FIPA в 15—20% случаев является мутация в гене AIP, который кодирует белок, взаимодействующий с арилуглеводородным рецептором. Данный ген расположен на хромосоме 11q13 и отделен от гена MEN1 2,7 млн п.о. [5]. Однако в большинстве случаев FIPA мутации в гене AIP не выявляются, и генетическую основу их возникновения еще предстоит установить.
Синдром множественных эндокринных неоплазий 4-го типа (МЭН-4). Этот синдром впервые описан в 2010 г. в семье из Германии с семейными АГ, ПГПТ, ангиомиолипомой почки и раком яичек среди различных членов семьи. Генетическое исследование показало наличие нонсенс-мутации в гене CDKN1B в отсутствие мутаций в гене MEN1 [22]. В настоящее время в литературе описаны 12 пациентов с герминативными мутациями в гене CDKN1B [23]. Ген CDKN1B расположен на хромосоме 12р13 и является геном — супрессором опухолевого роста. Наиболее частым клиническим проявлением МЭН-4 служит ПГПТ, наблюдавшийся у 10 (81%) из 12 пациентов. На втором месте по распространенности у данных пациентов находятся АГ, наблюдавшиеся у 5 (41,6%) из 12 пациентов. У 2 пациентов имелись сома-тотропинома и признаки акромегалии (в одном из них аденома имела признаки агрессивного роста), у 1 пациента — болезнь Кушинга, у 1 — гормонально неактивную опухоль, у 1 предположена пролактинома [22, 24]. Кроме того, у пациентов с МЭН-4 описаны гастринома, карциноиды бронхов и желудка, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования надпочечников и ПЖ [25]. Учитывая отсутствие специфического для МЭН-4 фенотипа и схожесть с синдромом МЭН-1, диагноз невозможно установить только по клиническим проявлениям. В целом синдром МЭН-4 представляется чрезвычайно редким заболеванием, и мутации в гене CDKN1B могут объяснить менее 3% случаев подобных МЭН-1 фенотипов с отсутствием мутации в гене MEN1. В то же время генетическое тестирование возможно в исследовательских целях у пациентов с подобными МЭН-1 состояниями [23].
Сочетание аденомы гипофиза и ПГПТ. Сочетания спорадических аденом ОЩЖ и гипофиза составляют около 50% спорадических случаев МЭН-1 [17]. Частота герминативных мутаций в гене MEN1 при таком сочетании в среднем составляет около 7%, что значительно ниже частоты выявления данной мутации при семейном МЭН-1 (около 90%) [17]. Иные генетические причины, лежащие в основе данного сочетания, кроме редко встречающихся мутаций в гене MEN1, неизвестны (см. таблицу).
В 2007 г. A. Ozawa и S. Agarwal и соавт. [17] провели исследование с целью выявления мутации в гене CDKN1B как причины развития такого сочетания при спорадическом синдроме МЭН-1. При обследовании 16 человек со спорадическим МЭН-1 с сочетанием АГ и ОЩЖ обнаружена только одна единичная нуклеотид-ная замена в гене CDKN1B («молчащая» замена Thr142Thr (ACG на ACA). Авторы делают вывод, что данная мутация крайне маловероятно служит причиной сочетания спорадических аденом ОЩЖ и гипофиза в популяции, и подчеркивают, что основная причина развития такого сочетания остается неизвестной [17].
В 2010 г. S. Agarwal и соавт. [26] провели исследование c целью установления вовлечения всех 7 известных генов ингибиторов зависимых от циклина киназ (CDKN1Ä, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CDKN2D) в генез подобных МЭН-1 состояний. Обследованы 196 пациентов с предполагаемым синдромом МЭН-1 без выявленной мутации в гене MEN1. Из них только в 7 случаях выявлены мутации (CDKN1B у 4, CDKN2B у 2, CDKN2C у 1, CDKN1A у 1). Авторы делают вывод, что указанные впервые выявленные мутации могут быть причиной подобных МЭН-1 состояний, однако их частота крайне низка (CDKN2B — 1%, CDKN2C — 0,5%, CDKN1A 1—0,5%, CDKN2B — 1,5%) [26].
С точки зрения описания фенокопий синдрома МЭН-1 примечательна работа J. Turner и соавт. [27]. В исследование включили 261 пораженного члена из 74 семей с клиническим
диагнозом МЭН-1. У 4 пациентов из разных семей выявлены фенокопии МЭН-1, 2 пациента представляли фенокопии в рамках семейного синдрома МЭН-1, поскольку имели родственников первой линии родства с 2 и более ассоциированными с МЭН-1 опухолями, и у родственников выявлена мутация в гене МБЫ1. Оба пациента имели пролактиному (женщина 25 лет с микропролактиномой и вторичной аменореей, и 61-летний мужчина с макропролактиномой и нарушениями полей зрения). С учетом того, что в целом пролактиномы часто встречаются в общей популяции (приблизительно 100 случаев на 1 000 000 населения), исследователи делают вывод, что два указанных пациента имеют спорадическую пролактиному в контексте семейного МЭН-1, и, следовательно, представляют собой фенокопии МЭН-1. Двум другим пациентам с аденомами ОЩЖ и гипофиза изначально поставлен диагноз МЭН-1. Однако герминативная мутация в гене МБЫ1 у них не выявлена, и при дальнейшем обследовании выяснилось, что одна из пациенток имела FHH и соматотропиному, а у другой пациентки выявлены пролактинома и НРиТ-синдром. В обоих последних случаях важную роль играли клиническая картина заболевания и семейный анамнез. У женщины с FHH в 51 год выявлена гипер-кальциемия при нормальном уровне паратгормона, поставлен диагноз ПГПТ и проведена субтотальная паратиреоидэктомия, после которой гиперкальциемия сохранялась. В 54 года у пациентки выявлена соматотропинома и проведена транссфенои-дальная аденомэктомия. У 3 сестер пациентки также выявлялись гиперкальциемия и нормальный уровень ПТГ. Секвениро-вание ДНК выявило миссенс-мутацию в гене CaSR. Вторая пациентка 26 лет со вторичной аменореей вследствие микропро-лактиномы и ПГПТ, по поводу которого успешно прооперирована. При анализе родословной выявлено, что ее отец и сестра также имели ПГПТ и оссифицирующие фибромы нижней челюсти. У сестры, кроме того, имелись кисты почек и гамартома. Перечисленные клинические данные соответствовали синдрому HPT-JT, и у сестер выявлена гетерозиготная мутация в гене HRPT2. Таким образом, две последние пациентки также представляют собой фенокопии МЭН-1, поскольку у них развились спорадические АГ на фоне других наследственных заболеваний, ассоциированных с опухолями ОЩЖ (синдрома HPT-JT и FHH). Выявление данных мутаций имеет большое значение, поскольку FHH является доброкачественным состоянием и не
требует паратиреоидэктомии пораженным родственникам, а при HPT-JT, напротив, имеется повышенный риск развития карцином ОЩЖ, доброкачественных и злокачественных опухолей матки, опухолей почек и рака экзокринной части ПЖ [27].
Результаты данного исследования иллюстрирует две важные вещи. Во-первых, возникновение фенокопий не является редкостью. Во-вторых, фенокопии МЭН-1 в основном вовлекают ОЩЖ и гипофиз, а не экзокринную часть ПЖ. Такое сочетание можно объяснить большим распространением опухолей ОЩЖ и гипофиза в популяции, которые возникают с частотой до 28 случаев на 100 000 в год и 0,4—8 на 100 000 в год соответственно, в отличие от энтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, которые возникают с частотой 1 на 1 000 000 в год [27].
Заключение
Выявление фенокопии синдрома МЭН-1 может опровергнуть диагноз синдрома МЭН-1 у пациента, что исключает необходимость проведения ежегодного скрининга для раннего выявления оставшихся компонентов синдрома и риск развития заболевания у потомков. Таким образом, представляется целесообразным предложить генетическое тестирование для определения наличия мутации в гене МБЫ1 членам семей с родословной МЭН-1, а также всем пациентов с 2 и более опухолями эндокринных органов-мишеней. Если мутация в гене МБШ1 не выявлена у пациента с двумя и более эндокринными опухолями, клинические и генетические тесты для других синдромов, таких как HPT-JT, FHH или FIPA, необходимо рассматривать в зависимости от клинической картины, поскольку такие пациенты могут представлять собой фенокопии синдрома МЭН-1. Таким образом, пациенты, имеющие мутацию в гене МБШ1, могут быть легко выявлены с помощью традиционного мутационного анализа экзо-нов и мест сплайсинга, но другие, еще неописанные мутации, также могут существовать, что поможет объяснить возникновение клинических проявлений МЭН-1.
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с рукописью.
Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации №МК-5411.2014.7«Молекулярно-генетические основы семейньа аденом гипофиза».
ЛИТЕРАТУРА
1. Ростомян Л.Г., Рожинская Л.Я., Тюльпаков А.Н. Аденома гипофиза и синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. В кн: Клиническая эндокринология под ред. акад. РАН и РАМН Дедова И.И. М 2011; 257—266.
2. Иловайская И.А. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. В кн: Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. ГЭОТАР-Медиа 2009; 940—945.
3. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V. et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (9): 2990—3011.
4. ThakkerR.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocr Metab 2010; 24 (3): 355—370.
5. Agarwal S.K., Ozawa A., Mateo C.M., Marx S.J. The MEN1 gene and pituitary tumours. Horm Res 2009; 71 (suppl 2): 131—138.
6. Lemos M.C., Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat 2008; 29 (1): 22—32.
7. Tsukada T., Nagamura Y, Okhura N. MEN1 gene and its mutations: basic and clinical implications. Cancer Sci 2009; 100 (2): 209—215.
8. Hai N., Aoki N., Matsuda A. et al. Germline MEN1 mutations in sixteen Japanese families with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Eur J Endocrinol 1999; 141 (5): 475—480.
9. Hai N, Aoki N, Shimatsu A. et al. Clinical features of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) phenocopy without germline MEN1 gene mutations: analysis of 20 Japanese sporadic cases with MEN1. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52 (4): 509—518.
10. Bergman L, Teh B, Cardinal J. et al. Identification of MEN1 gene mutations in families with MEN1 and related disorders. Br J Cancer 2000; 83 (8): 1009—1014.
11. Dackiw A.P., Cote G.J., Fleming J.B. et al. Screening for MEN1 mutations in patients with atypical endocrine neoplasia. Surgery 1999; 126 (6): 1097—1104.
12. Poncin J., Abs R, Velkeniers B. et al. Mutation analysis of the MEN1 gene in Belgian patients with multiple endocrine neoplasia type 1 and related diseases. Hum Mutat 1999; 13 (1): 54—60.
13. Tso A.W., Rong R., Lo C.Y. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): genetic and clinical analysis in the Southern Chinese. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59 (1): 129—135.
Варианты и фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазии 1-го типа
14. Cebrian A., Ruiz-Llorente S., Cascon A. et al. Mutational and gross deletion study of the MEN1 gene and correlation with clinical features in Spanish patients. J Med Genet 2003; 40 (5): e72.
15. EllardS, Hattersley A.T., Brewer C.M., Vaidya B. Detection of an MEN1 gene mutation depends on clinical features and supports current referral criteria for diagnostic molecular genetic testing. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62 (2): 169—175.
16. Klein R.D., Salih S., Bessoni J., Bale A.E. Clinical testing for multiple endocrine neoplasia type 1 in a DNA diagnostic laboratory. Genet Med 2005; 7 (2): 131 — 138.
17. Ozawa A., Agarwal S.K., Mateo C. et al. The parathyroid/pituitary variant of multiple endocrine neoplasia type 1 usually has causes other than p27Kip1 mutations. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (5): 1948—1951.
18. Falchetti A. and Brandi M.L. Multiple endocrine neoplasia type I variants and phenocopies: more than a nosological issue? J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (5): 1518—1520.
19. Tham E., Grandell U., Lindgren E. et al. Clinical testing for mutations in the MEN1 gene in Sweden: a report on 200 unrelated cases. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (9): 3389—3395.
20. Cavaco B.M., Domingues R., Bacelar M.C. et al. Mutational analysis of Portuguese families with multiple endocrine neoplasia type 1 reveals large germline deletions. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56 (4): 465—473.
21. Daly A.F., Jaffrain-Rea M.L., Ciccarelli A. et al. Clinical characterization of familial isolated pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (9): 3316—3323.
22. Georgitsi M. MEN-4 and other multiple endocrine neoplasias due to cyclin-dependent kinase inhibitors (p27[Kip1] and p18[INK4C]) mutations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24 (3): 425—437.
23. Hernandez-Ramirez L.C., Korbonits M. Familiar pituitary adenomas. In: Laws ER, Ezzat S, Asa SL, Rio ML, Michel L and Knut-zen R, editors. Pituitary Disorders: Diagnosis and Management. 1st ed. John Wiley & Sons 2013; 87—110.
24. Georgitsi M, Raitila A., Karhu A. et al. Germline CDKN1B/ p27Kip1 mutation in multiple endocrine neoplasia. J Clin Endo-crinol Metab 2007; 92 (8): 3321—3325.
25. Lee M, Pellegata N.S. Multiole endocrine neoplasia type 4. Front Horm Res 2013; 41: 63—78.
26. Agarwal S.K., Mateo C.M., Marx S.J. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (5): 1826—1834.
27. Turner J.J.O., Christie P. T., Pearce S.H.S. et al. Diagnostic challenges due to phenocopies: lessons from multiple endocrine neo-plasia type1 (MEN1). Hum Mutat 2010; 31 (1): E1089—E1101.
Поступила 24.04.2014
