CC BY
207
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
УДК 616.69-007.11+618.17-007.11 DOI: 10.22141/2224-0721.15.1.2019.158696
Сорокман Т.В., Макарова О.В., Попелюк Н.О.
ВДНЗ Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Украна
Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева (огляд лггератури та клшчний випадок)
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(1):55-62. doi: 10.22141/2224-0721.15.1.2019.158696
Резюме. У статт наведенi результат огляду лтератури щодо синдрому Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева й описаний клЫчний випадок даного синдрому. Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева (МОБ) — генетично зумовлене захворювання, що характеризуеться тр'адою симптом'в: наявнстю спе-цифiчних плям кольору кави з молоком, ф'брозною дисплаз'ею юсток i рiзноманiтними ендокринопаш-ми, найчастшою з яких е передчасний статевий розвиток. Частота зустрiчальностi захворювання у свт перебувае в межах в 'щ 1 випадку на 100 тисяч до 1 випадку на мльйон у загальнй популяци. Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева викликаеться мута^ею в ген '1, в 'щомому як GNAS1. Даний ген кодуе альфа-субодиницю гуан'щинтрифосфатзв'язуючого блка (G-блка), що стимулюе утворення цикл'чного аденозинмонофосфату. Мутантний блок постйно активуе аденлатциклазу, що призводить до мимовль-ного «включения» секрецИгормо^в. GNAS1 знаходиться на довгому плеч'120-)'хромосоми. Дана клтинна мутаця в'щбуваеться на раннiх сталях емброгенезу. Описаний клЫчний випадок викликае безперечний ¡нтерес ¡з точки зору дещо затзнло)' д1агностики синдрому, хоча патолопчн переломи е класичними озна-ками хвороби. Ус^х лiкування цього захворювання безпосередньо залежить в 'щ ранньо)' ^агностики та своечасного направлення дитини до вiдповiдио'¡ ендокринолопчно)' установи. Ключовi слова: синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева; етюлопя; клнка; огляд
Вступ
Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева (МОБ, МКХ-10: Q78.1. — полюстозна фiброзна дис-плаз1я; OMIM 174800: фiброзна дисплаз1я, fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome, FD/MAS) — рщюсне спорадичне захворювання, що характеризуется дисплазieю фiброзноI юстки, плямами на шкiрi i мшливими гшерфункщональними ендокри-нопатями. Це панеттчне захворювання, передбачу-вана частота якого перебувае в межах вщ 1 : 100 000 до 1 : 1000 [1]. До цього захворювання схильт обвдв стап, проте в дiвчаток воно трапляеться удвiчi час-тше, н1ж у хлопчиюв. Деяю автори дотримуються думки, що вщ синдрому страждають тшьки дiвчатка. Це може бути пояснено тим, що один iз найбшьш характерних симптомiв захворювання — передчасне статеве дозрiвання — у дiвчаток вщзначаеться в 9 ра-зiв частше, н1ж у хлопчиюв. Iншi прояви синдрому в представниюв обох статей трапляються приблизно з однаковою частотою [2].
Icropiq вiдкриття синдрому
Уперше в 1928 роцi росшський хiрург В.Р. Брай-цев описав симптомокомплекс тд назвою «фь брозт пухлини» (автор використав термiн osteodystrophia fibrosa localisata cystica) [3]. У 1936 р. Донован Джордж МакКьюн (Donovan George McCune) опубл^вав статтю з описом дiвчинки, у яко! периферичний передчасний статевий розвиток поеднувався з наявшстю вогнищ гшершг-ментацп, фiброзно-кiстозними змiнами юстково! тканини i гiпертиреозом [4]. Спочатку автор припускав, що причина захворювання — нейрофiбро-матоз, але вже через рж вш опублiкував ще один подiбний випадок з описом випадюв iнших авто-рiв, яю виявили 9 пацiентiв iз пею ж трiадою ознак у виглядi гшершгментацп, пошкодження юстко-во! тканини за типом фiброзно-кiстозних вогнищ i передчасного статевого розвитку i 5 пащенпв iз двома ознаками з трьох [5]. Одночасно в тому ж рощ американський ендокринолог Фуллер Олб-
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Сорокман Тамта Василiвна, доктор медичних наук, професор, кафедра педiатрíí та медичноТ" генетики, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний унiверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц, 58002, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD. PhD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
райт (Albright Fuller) i3 колегами опублГкував опис п'яти власних спостережень пащенпв i3 трiадою ознак i також навГв опис ранiше опублiкованих по-дiбних випадкiв [6]. Докладний аналiз всiх вiдомих на той момент випадюв дозволив Олбрайту вису-нути припущення про iснування окремого захво-рювання, зумовленого дефектами ембрiонального розвитку, i видiлити його провiднi ознаки, що ля-гли в основу критерпв дiагностики: плями кольору кави з молоком, периферичний передчасний ста-тевий розвиток i характерне специфiчне ураження юстково! тканини, названо! Олбрайтом спочатку osteitis fibrosa disseminata. У 1938 рощ Лiхтенштейн запропонував термш «фГброзна дисплазГя», що ви-користовуеться i сьогоднi. Взагалi на початку синдром мав назву «полюсальна фiброзна дисплазГя», як це було запропоновано Олбрайтом у 1947 р. [7], за провщним клшчним проявом хвороби, попм назва трансформувалася, i все частiше став ви-користовуватися термш «синдром Олбрайта». Це призвело до того, що в 50-60-х роках XX столгття iм'ям Олбрайта назвалися обидва вщкрип 1м за-хворювання — хвороба Олбрайта (псевдогшопара-тиреоз) i синдром Олбрайта у випадках поеднання плям гшершгментацп, полюсально! фГброзно! дис-плазГ! i передчасного статевого розвитку. У 1962 рощ в статп з черговим описом клшчного випадку трiади авторами був використаний термш «синдром Мак-Кьюна — Олбрайта» (McCune-Albright syndrome — MAS), i згодом хвороба стала назива-тися за прiзвищами обох авторiв [8], а в росшськш традицГ! назва захворювання включае прiзвища трьох авторiв — «синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева» — МОБ.
Етюлопя i патогенез синдрому МОБ
Причина захворювання довгий час залишалася невщомою, хоча припущення про дефект ембрю-нального розвитку було висловлено ще Ф. Олбрайтом [7]. 1стотний внесок у розумшня етюлогп i патогенезу захворювання зробив шмецький дитячий дерматолог Рудольф Хаппл, який виявив у 1986 рощ мозашний характер синдрому. Спостереження дозволили йому зробити висновок про наявнють двох клггинних популяцiй, що формуються в перiодi ран-нього ембрiогенезу внаслщок постзиготно! мутаци «летального» гена, коли виживання плода можливе тшьки в разi поеднання мутантних клiтин iз клгтина-ми, вГльними вщ мутацiй. Це пояснювало полГмор-фiзм проявiв, варiабельнiсть локалГзацГ! вогнищ фь брозно! дисплазГ! i вiдсутнiсть спадкових форм. Того ж року зроблено висновок, що в основi захворювання лежить загальний дефект внутршньоклггинно! регуляцй синтезу циклГчного аденозинмонофосфа-ту (цАМФ). ВГдкриття ролГ Gsa у внутрГшньоклггин-нГй передачГ сигналу й щентифжацГя активуючих мутацш у генГ GNAS у 8-му i 9-му екзонах у пащен-тГв з об'емними утвореннями гшофГза i щитоподГб-но! залози дозволили L.S Weinstein [9] припустити, що «летальним» геном, вГдповщальним за розвиток
захворювання, е ген GNAS, що кодуе Gas [10]. Синдром МОБ викликаеться соматично активуючими мутацГями в GNAS, розташованому на плечГ q хро-мосоми 20 у положенш 13.2 (20q13.2). GNAS локус е комплексом, що використовуе декГлька промото-рГв для отримання рГзних генних продуктГв, у тому числГ альфа-субодиницГ G секс-стимулюючого бГл-ка (Gsa), що частково складаеться з внутрГшнього GTPase-домену, що пов'язуе гуаншовий нуклеотид i взаемодГе зГ специфГчними рецепторами й ефек-торами. Власна GTPase-активнГсть Gsa шакти-вуе передачу сигналГв рецептора шляхом пдролГзу пов'язаного GTP до GDP. Молекулярний дефект i фенотип при синдромГ МОБ поданГ на рис. 1 [1].
При синдромГ МОБ альфа-субодиниця мутуе таким чином, щоб викликати конститутивну ак-тиващю адешлатциклази i продукувати високГ рГв-ш внутрГшньоклГтинного цАМФ. Це призводить до посилення секрецГ! меланГну, естрадГолу (E2), тестостерону (T) [1].
ПодальшГ молекулярно-генетичш дослщження пГдтвердили цГ результати, довГвши роль соматич-них мутацГй у восьмому екзош гена GNAS R201H або R201C у розвитку синдрому МОБ i можливГсть формування шших фенотипГв при тГй же мутацГ!. МутацГ! R201 i Q227 у генГ GNAS порушують функ-щю Gsa настГльки значимо, що плщ здатний вижити лише в разГ появи цих мутацГй постзиготно [11—13].
При синдромГ МОБ спостерГгаеться ураження оргашв, що походять Гз рГзних зародкових листкГв: епГдермГс шкГри, истки черепа, гшофГз (ектодер-ма), кГстки осьового i додаткового скелета, гонади, наднирковГ залози (мезодерма), щитоподГбна зало-за (ендодерма). Чим ранГше виникла мутацГя, тим бгльше органГв буде уражено. Звщси варГабельнГсть клГнГчних ознак вщ легкого синдрому МОБ Гз мь нГмумом проявГв до тяжких мультикомпонентних форм. Описувана клгтинна мутац1я вщбуваеться на раннк стадГях ембрюгенезу, в першГ 10 тижнГв ва-гГтностГ [14]. В цьому випадку мутац1я локалГзуеть-ся не в усГх клГтинах органГзму, а тгльки в окремих клонах мутантно! клгтини (ця закономГрнГсть вГдома як генетичний мозащизм). Отже, чим ранГше в про-цесГ ембрГонального розвитку вщбуваеться мутац1я, тим бгльша кГлькГсть клгтин матиме структурний дефект, що зумовлюе рГзномаштшсть клГнГчних проявГв захворювання [15]. Синдром МОБ виникае спорадично, i немае пщтверджених випадкГв вертикально! передачГ. Це призвело до недоведено!, але загальноприйнято! моделГ патогенезу синдрому МОБ, де постзиготичш мутацГ! GNAS, набуп на початку ембрюгенезу, призводять до стану соматично! моза!ки. ВГдповГдно до ще! моделГ вщсутшсть вертикально! передачГ приблизно вщображае ранню летальнГсть у мутацГях зародково! лГнГ!.
OCHOBHi КАЫЧШ симптоми
Фенотип синдрому МОБ визначаеться поеднан-ням факторГв, включаючи точку розвитку, в якш вГдбуваеться мутац1я, мГсця, в яю мГгрують клгти-
ни-мутанти, i специфiчнi ефекти конститутивних Gsa в уражених тканинах. У випадках, коли залучеш тканини, що розвиваються з усiх трьох зародкових шарiв (ектодерма, мезодерма й ендодерма), можна припустити, що мутацiя виникла в однiй плюрипо-тентнiй клггиш до розвитку зародкових шарiв.
Головш компоненти синдрому МОБ: фiброзна остеодисплазiя; свiтло-коричнева плямиста тгмен-тац1я шюри; передчасний статевий розвиток.
Шстковий симптом. Мозащизм проявляеться в клiнiчних особливостях фiброзноl дисплази к1сток, у тому чи^ у виглядi ураження окремих к1сток або майже всього скелета [16, 17]. Фiбрознi кiсти зна-ходяться, як правило, в довгих трубчастих кiстках. Формування великих фiброзних вогнищ призводить до витончення коркового шару, деформаци, вкоро-чення юстки, схильностi до спонтанних переломiв, особливо часто в проксимальному вщдш стегново! кiстки, що може перерости в класичну деформацiю кульшового суглоба за типом «овеча вовна». Вини-кають численнi вогнища остеопорозу з дшянками остеосклерозу i гiперостозу (особливо в юстках черепа) [18]. Це зумовлюе численнi переломи з псевдоартрозами, деформаци юсткових отворiв, що викликае неврологiчну симптоматику, бiль. Деформацiя черепа i лицевого скелета може бути значною i супровод-жуватися зниженням зору та слуху. Ураження юсток звичайно асиметричне i може бути единим симптомом захворювання [19, 20].
Кiсткове дозрiвання прискорене, але, як правило, стрiмкого закриття зон росту не вщбуваеться. Фiброзна дисплазiя характеризуеться складними
сайт-специфiчними гiстологiчними змiнами, якi дшяться на три категорп. При класичнш формi фь брозна строма вщ низько! до помiрно-клiтинноI форми оточуе нерегулярш криволiнiйнi трабекули з плетено! юстки, розташованi у виглядi перерив-частого рисунка, зазвичай званого «китайським рисунком листа» [21, 22]. Пстолопчно склеротич-ний тип (песто!дний) асощюеться з кiстками черепа i характеризуеться щiльною склеротичною губчастою юсткою зi складними системами лiнiй. Склеротичний (гiперцелюлярний) тип асощюеть-ся з гнатичними юстками й основою черепа та мгс-тить переривчастi кiстковi трабекули, розподiленi в упорядкованому, часто паралельному порядку. На всiх дшянках ледь помiтнi рецидивнi ознаки, як правило, допомагають вiдрiзнити фiброзну дис-плазiю вiд iнших фiброзних уражень, включаючи зiркоподiбнi остеобласти, волокна Шарпи i над-лишок остео!ду, що свщчить про недостатню мше-ралiзацiю. При цьому фiброзно-кiсткова тканина, як правило, позбавлена гематопоетичних функцш юсткового мозку [23, 24].
Штрний симптом. Вщразу пiсля народження виникають свiтло-коричневi плями (кава з молоком — сafë-au-lait) неправильно! форми за типом географiчноi карти або у виглядi «берега Майна» на вщмшу вiд плям iз рiвними краями за типом «берега Калiфорнп» при нейрофiброматозi [25]. Зазвичай плями великих розмiрiв та частше розташовують-ся i бшьш виражеш на сторонi ураження, особливо часто — на заднш поверхнi ши!, спинi, стегнах, у по-перековш дiлянцi.
MSH, LH, TSH; GHRH, АСТН
Гормон
I
Меланiн, Е2, Т, Т4, GH, кортизол
Рисунок 1. Молекулярний дефект i фенотип при синдром'1 МакКьюна — Олбрайта — Брайцева [1] Примтки: гормони: MSH — меланоцитостимулюючий гормон, LH — люте'Мзуючий гормон, TSH — тирео-тропний гормон, GHRH — гормон, стимулюючий гормон росту, АСТН — адренокортикотропний гормон; вс сигнали через блок G (альфа-, бета-, гамма-субодиниц).
Ендокринна патолопя
У дiвчаток розвиваються ознаки раннього ста-тевого дозрiвання (менструацп i вториннi статевi ознаки часто виникають у вiцi 7 рокiв). Перюдичш кiсти яeчникiв призводять до ешзодично! секрецГi естрогену i переривчастих вапнальних кровотеч, що в кiнцевому шдсумку може призвести до збшь-шення кiсткового вiку i зниження зросту [26—33]. Передчасний статевий розвиток при синдромi МОБ починаеться пiзнiше i перебiгаe повiльнiше, н1ж при шших формах передчасного статевого розви-тку. Як правило, першим проявом е мата^ крово-течi. Вони виникають задовго до настання телархе й адренархе [34, 35]. У хлопчиюв статевий розвиток нормальний, у них можуть бути явища гшергешта-лiзму або атрофп статевих залоз [36].
У пащенпв можуть також виявлятися iншi ендо-кринопатп: гшертиреоз, гiперпаратиреоз, гшерпро-лактинемiя, гiперсоматотропiзм, синдром Кушинга. Аномалп щитоподiбноi залози виникають приблиз-но у 2/3 пащентш, половина з яких пов'язана з вира-женим гiпертиреозом [37]. Надлишок гормона росту трапляеться рщше, вражаючи 15—20 % пацiентiв [25]. Характерна гiперпродукцiя фактора росту фь бробластiв 23 (FGF23) клiтинами фiброзноl диспла-зli, що може призвести до виражено! гшофосфате-мп i рахiту/остеомаляцГi [38]. Гiперкортицизм — це найрщюсшша ендокринопатiя, що пов'язана з синдромом МОБ i виникае виключно в неонатальному перiодi через гшерсекрещю кортизолу надниркови-ми залозами плода [39].
Вiковi змiни при синдромi МОБ
Ураження при синдромi МОБ характеризують-ся вiковими пстолопчними, рентгенографiчними i клiнiчними змiнами. Спостер^алися зниження кiлькостi мутованих BMSC, високий рiвень апоп-тозу в зразках фiброзноl дисплази, менша кiлькiсть пстолопчних ознак, характерних для хвороби, i в деяких випадках — демонстрацiя нормально! псто-логп кiсткового мозку, що супроводжуеться вщнов-ленням кровотворення в осiб старшого вiку [40]. Це наводить на думку про те, що мутоваш скелетш стовбуровi клiтини в популяцп BMSC не здатш до самовщновлення i в кшцевому пiдсумку поглина-ються апоптозом, тодi як спiвiснуючi нормальнi скелетш стовбуровi клiтини виживають i дозволя-ють формувати нормальнi структури юсткового мозку. У маленьких дiтей (< 2 роюв) часто виявля-ють гетерогеннi ураження на рентгенограмах, яю не мають дшянок типу класичного «матового скла». У бiльш тзньому дитинствi вогнища ураження за-звичай розвивають однорщну рентгенографiчну щiльнiсть «матового скла», а з вжом вони здаються бшьш щiльними i бшьш склеротичними [41].
Ендокринопатп зазвичай розвиваються в дитин-ствi або ранньому дитинствi i зберiгаються в доро-слому життi. Винятки включають неонатальний гiперкортицизм, що може пiддаватися спонтанному видужанню пiсля шволюцп надниркових залоз пло-
да. FGF23-опосередкована гiпофосфатемiя може рости i слабшати разом з активнiстю захворювання.
Ощнка ендокринопатiй е важливим компонентом ведення при синдромi МОБ, оскГльки ендокринна дисфункцiя може посилити захворювання скелета. Зокрема, надлишок гормона росту приз-водить до макроцефалГ! i збГльшення ризику втрати зору. Гiпофосфатемiя пов'язана з пГдвищеним ризи-ком переломiв i болю в юстках [42—48].
Активуючi мутаци GNAS при синдромi МОБ вважаються слабкими онкогенами i можуть вка-зувати на невеликий шдвищений ризик злояюсно! трансформацГ! в уражених тканинах. Рак, про який повщомляють у зв'язку iз синдромом МОБ, вражае юстку, щитоподiбну залозу, молочну залозу i яечко [49, 50]. Прогресування юстково! патологи може призвести до тяжко! швалщизацц. 1снують вГдо-мостi про стабшзацго процесу пiсля завершення статевого дозрiвання. У зв'язку з цим застосування спещально! антигонадотропно! терапи при цьому захворюванш недоцiльне.
Д1агностика
Дiaгноз установлюють на пiдставi наявностi плям кольору кави з молоком, патологи юстково! ткани-ни, передчасного статевого розвитку, гiпертиреозу, аномалГ! надниркових залоз, акромегалп. При лабо-раторних дослщженнях виявляють пiдвищення рГвня гормонГв щитоподГбно! залози, прищитоподГ6них та надниркових залоз, а також гормона росту i пролак-тину. При рентгенологГчному дослщженш виявляють фГброзну дисплазГю, що уражае декГлька кГсток. РентгенологГчна картина фГброзно! остеодисплазГ! дуже рГзноманГтна: вогнища розрщження або про-свГтлення юстково! тканини рГзних розмГрГв i форм. Патолопчна тканина може розташовуватися у ви-глядГ окремих вогнищ, але можливе й дифузне ураження. При МРТ може виявлятися аденома гшофГза. При генетичному тестуванш виявляють ген GNAS1.
КлЫчний випадок
ДГвчинка вГком 2 роки 6 мгсящв перебувала в хь рургГчному вГддгленш з дГагнозом: закритий через-виростковий перелом лГво! плечово! кГстки зГ змь щенням. Перелом отримала в результата падГння на вулицГ на розГгнуту в лГктьовому суглобГ руку. ПГд час огляду виявлено значний набряк, деформацго лГвого лГктьового суглоба, рГзке обмеження рух1в та больовий синдром. Пальщ кистГ були теплими, рухливими, чутливими, невролопчно! симптоматики не встановлено. Налагоджено скелетне витяг-нення через лГвий лГктьовий виросток. На четверту добу тсля гостталГзацп вГдзначалося збереження змГщення вщламюв. Виконано хГрурпчне втручан-ня: остеосинтез лГво! плечово! кГстки (рис. 2). За-гоення первинне, ГммобГлГзацГя кГнцГвки гшсовою пов'язкою вГдбувалась протягом одного мюяця. На контрольному оглядГ через 1 мюяць згинання в лГктьовому суглобГ становило 70°, розгинання — 170°. Через 2 мгсящ в дитини вщмГчався перелом нижньо!
третини променево! юстки без зм1щення, !ммобшь зац1я кiнцiвки гiпсовою пов'язкою вщбулась про-тягом одного мiсяця. Ретельний огляд пащентки виявив iзольоване телархе, наявшсть плям кольору кави з молоком у дшянщ скронi параорбггально зль ва, на грудях i3 переходом на спину та лiве плече i передплiччя, з нерiвними контурами.
З анамнезу: дитина вщ першоï вагiтностi. Матерi на момент народження дитини було 35 роюв, батько-вi — 36 роюв, хронiчних захворювань не мають. Ва-гiтнiсть, зi сл1в матерi, перебрала без особливостей. Маса тша при народженш становила 2750 г, зргст — 48 см, оц1нка за шкалою Апгар — 6/8 балгв. На грудному вигодовуваннi дитина перебувала до одного року. Мама виявила невелик! пггментоваш плями ка-вового кольору на спин! i грудях у вод трьох тсящв. У м!ру зростання дитини плями стали збшьшуватися в розм!р!, виникали нов! плями в скроневш дшянщ та ззовш на правому плеч! i передптчч! (рис. 2 [51]).
В 1 рж 6 мюящв одноразово на п1дгузку були м!зерш кров'яш видшення. Зверталася за мюцем проживання до пед!атра щодо тгментованих плям, рекомендовано спостереження. У вщцшенш д!в-чинка проконсультована дерматологом, дитячим гшекологом, дитячим ендокринологом та генетиком. Призначеш додатков! обстеження. Результата: антропометричш показники: зршг — 103,3 см (SDS росту +2,38, що вщповщае високорослосл), маса — 17,8 кг. Пнеколойчний огляд: АХ0 МА1 Pb0 Ме19 мю. Видшення слизов!, свпш, м!зерш. Зов-шшш статев! органи сформован! правильно, клггор не зб1льшений. Hymen естрогешзований пом!рно, не г1перемований. Дворучне дослщження: матка розташовуеться серединно, трохи бшьша в1д норми. Придатки з обох сторш не визначаються, пальпа-торно дшянка ïх локалiзацiï безболюна.
Загальний анал!з кров!, сеч! без патолойчних змш. Гормони кров!: фол1кулостимулюючий гормон — 0,60 мОД/мл, люте'Мзуючий гормон — 0,20 мОД/мл, естрадюл — 300 пмоль/л, тестостерон — 0,55 нмоль/л,
Г
I i
Рисунок 2. Плями свпло-коричневого кольору (кава з молоком — сafë-au-lait) неправильно/ форми
ДГЕА-С — 0,2 мкмоль/л, тиреотропний гормон — 0,5 мМО/л (вщзначалося збшьшення естроген1в, що е не ф1зюлойчним для даного в1ку).
При ультразвуковш д1агностиц1 орган1в малого таза матка розташовуеться серединно у вигляд1 тяжа розм1ром 28 х 7 х 14 мм, М-ехо нечггке, лшш-не. Яечники розташоваш низько з бок1в в1д матки: правий розм1ром 16 х 10 мм 1з фол1кулами 2—3 мм, л1вий — 14 х 9 мм 1з фол1кулами 2—3 мм.
Рентгенографш к1сток рук: виявлена перебудова юстково! тканини в основних 1 середнк фалангах 2-5-го пальц1в л1во! кист1 1 меншою м1рою — в се-редн1х фалангах 2-5-го пальщв право! кист1. Юст-ковий в1к вщповщае 3,0-3,5 року, точки окосте-н1ння нап1вм1сячних к1сток. Виявлена перебудова структури л1во! стегново! юстки за типом ф1брозно! дисплази з перюстальними нашаруваннями, вогни-щевими просвйленнями й елементами остеосклерозу; зазначеш зм1ни виявлялися в дистальн1й тре-тин1 вертлюжно! западини.
Остеогаммасцинт1граф1я — асиметричне на-копичення рад1офармпрепарату (РФП) у юстках скелета, у дшянщ скупчення л1во! вилично! к1стки,
Рисунок 3. Рентгенограма плечово/ к'/стки хворо)' дiвчинки: а) п'/сля травми; б) п'/сля операци
лГвГй половит верхньо! i нижньо! щелепи, правш великогомтковш кГстцГ, лГвГй плечовГй (незалежш вогнища у верхнГй i нижнш третинах) i правГй плечовГй (дистальний метафГз) кГстках, у куп право! лопатки, у грудниш i ребрах. РГзко виражена затримка РФП у збиральнш системГ право! нирки.
Проведена проба з трипторелшом — тдтвердже-но гонадотропГннезалежний передчасний статевий розвиток.
Виставлений дГагноз: синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева, передчасний статевий роз-виток периферичного генезу, Гзосексуальний тип.
Призначено генетичну ДНК-дГагностику. Дити-на переведена в ендокринолопчне вГддглення.
Висновки
Передчасний статевий розвиток при синдромГ МОБ частГше виявляеться пГсля першого року жит-тя i характеризуеться матковою кровотечею i збГль-шенням грудних залоз (телархе). Адренархе (лобкове й аксилярне оволосшня) не характерне. Основними клГнГчними ознаками передчасного статевого роз-витку в нашому клшчному випадку були збГльшен-ня грудних залоз i кров'янисп видГлення зГ статевих шляхГв. Важливо зазначити, що естрогешзац1я при цьому захворюванш не призводить до настання менархе; властивГ швидше менструальноподГбнГ кровотечГ, зумовленГ рГзкими коливаннями рГвня естрогешв, проте циклГчнГсть процесу зазвичай не вщзначаеться. К1стковий вГк е важливим критерГем в оцГнцГ хворих Гз передчасним статевим розвитком. Високий рГвень статевих гормонГв при тривалому !х впливГ значно прискорюе прогресування юстково-го вГку. К1лькГсть плям гшершгментацп корелювала зГ ступенем фГброзно-кГстозного ураження кГсток скелета. ПатологГчнГ переломи е класичними ознаками хвороби. Устх лГкування даного захворюван-ня безпосередньо залежить вГд ранньо! дГагностики та своечасного направлення дитини до вщповщно! ендокринолопчно! установи. СвоечаснГ дГагностика i лГкування сприяють регресу вторинних статевих ознак, запобГганню швалщизацп за рахунок остео-дисплазГ!, i надалГ стае можливою реалГзац1я репро-дуктивно! функцГ!.
Конфлiкт штересш. Автори заявляють про вщ-сутнГсть конфлГкту ГнтересГв при шдготовщ дано! статтГ.
References
1. Dumitrescu CE, CollinsMT. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008 May 19;3:12. doi: 10.1186/17501172-3-12.
2. Happle R. The McCune - Albright syndrome: a lethal gene surviving by mosaicism. Clin Genet. 1986 Apr;29(4):321-4.
3. Braitsev BR. Osteodystrophia fibrosa localisata. Vestnik hirurgii i pogranichnykh oblastey. 1928;1:301-315. (in Russian).
4. McCune DJ, Bruch H. Osteodystrophia fibrosa: Report of a case in which the condition was combined with precocious puberty, pathologic pigmentation of the skin and hyperthyroidism, with a review of the literature. Am J Dis Child. 1937;54(40):806-848.
5. McCune DJ, Bruch H. Osteodystrophia Fibrosa. Am J Dis Child. 1937;54(40):806-848.
6. Albright F, Butler AM, Hampton AO, Smith P. Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation and endocrine dysfunction, with precocious puberty in females. N Engl J Med. 1937;216(17):727-746. doi: 10.1056/ nejm193704292161701.
7. Albright F. Polyostotic fibrous dysplasia; a defense of the entity J Clin Endocrinol Metab. 1947 May;7(5):307-24. doi: 10.1210/jcem-7-5-307.
8. Beas F. Urinary C-19 steroids in a girl with the McCune -Albright syndrome. Helv Paediatr Acta. 1962;17:359-66.
9. Weinstein LS. Other skeletal diseases resulting from G protein defects - fibrous dysplasia and McCune Albright syndrome. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA, editors. Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; 1996. 877887 pp.
10. Landis CA. GTPase inhibiting mutations activate the alpha chain of Gs and stimulate denylyl cyclase in human pituitary tumours. Nature. 1989 Aug 31;340(6236):692-6. doi: 10.1038/340692a0.
11. Khan SK, Yadav PS, Elliott G, Hu DZ, Xu R, Yang Y. Induced GnasR201H expression from the endogenous Gnas locus causes fibrous dysplasia by up-regulating Wnt/ß-catenin signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 16;115(3):E418-E427. doi: 10.1073/pnas.1714313114.
12. Tobar-Rubin R, Sultan D, Janevska D, et al. Intragenic suppression of a constitutively active allele of Gsa associated with McCune-Albright syndrome. J Mol Endocrinol. 2013 Feb 26;50(2):193-201. doi: 10.1530/JME-12-0087.
13. de Sanctis L, Galliano I, Montanari P, Matarazzo P, Tes-saris D, Bergallo M. Combining Real-Time COLD- andMAMA-PCR TaqMan Techniques to Detect and Quantify R201 GNAS Mutations in the McCune - Albright Syndrome. Horm Res Paediatr. 2017;87(5):342-349. doi: 10.1159/000463384.
14. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2012 May 24;7 Suppl 1:S4. doi: 10.1186/1750-1172-7-S1-S4.
15. Cutler CM, Lee JS, Butman JA, et al. Long-term outcome of optic nerve encasement and optic nerve decompression in patients with fibrous dysplasia: risk factors for blindness and safety of observation. Neurosurgery. 2006 Nov;59(5):1011-7; discussion 1017-8. doi: 10.1227/01.NEU.0000254440.02736. E3.
16. Kushchayeva YS, Kushchayev SV, Glushko TY, et al. Fibrous dysplasia for radiologists: beyond ground glass bone matrix. Insights Imaging. 2018 Dec;9(6):1035-1056. doi: 10.1007/ s13244-018-0666-6.
17. Plaksina MI, Vitebskaya AV. Variability of Symptoms in McCune -Albright - Braitsev Syndrome. Doctor.ru. 2016;(123):57-62. (in Russian).
18. Özqen M, Yalfinkaya Ü, Bilgen MS, Yazici Z. Fibrous Dysplasia: Clinicopathologic Presentation of 36 Cases. Turk Patoloji Derg. 2018;34(3):234-241. doi: 10.5146/tj-
path.2018.01428.
19. Fang X, Liu H, Lang Y, Xiong Y, Duan H. Fibrous dysplasia of bone: Surgical management options and outcomes of 22 cases. Mol Clin Oncol. 2018;9(1):98-103. doi: 10.3892/ mco.2018.1636.
20. Collins MT, Singer FR, Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2012 May 24;7 Suppl 1:S4. doi: 10.1186/1750-1172-7-S1-S4.
21. Utriainen P, Valta H, Björnsdottir S, Mäkitie O, Hore-muzova E. Polyostotic Fibrous Dysplasia With and WithoutMc-Cune - Albright Syndrome-Clinical Features in a Nordic Pediatric Cohort. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Mar 15;9:96. doi: 10.3389/fendo.2018.00096.
22. Pereira TDSF, Gomes CC, Brennan PA, Fonseca FP, Gomez RS. Fibrous dysplasia of the jaws: Integrating molecular pathogenesis with clinical, radiological, and histopathologi-cal features. J Oral Pathol Med. 2019;48(1):3-9. doi: 10.1111/ jop.12797.
23. Robinson C, Boyce AM, Estrada A, et al. Bone marrow failure and extramedullary hematopoiesis in McCune - Albright syndrome. Osteoporos Int. 2018;29(1):237-241. doi: 10.1007/ s00198-017-4217-7.
24. Mahdi AJ, Connor P, Thakur I. McCune-Albright syndrome-associated bone marrow failure and extramedullary haematopoeisis secondary to fibrous dysplasia. Br J Haematol. 2017;178(2):179. doi: 10.1111/bjh.14690.
25. Halioui-Louhaichi S, Dridi Y,Azzabi O. et al. Recovery of Cushing syndrome revealing McCune-Albright syndrome. Arch Pediatr. 2016;23(1):61-65. doi: 10.1016/j.arcped.2015.09.018.
26. Hou JW. McCune-Albright Syndrome: Diagnosis and clinical course in eleven patients. Pediatr Neonatol. 2018;59(4):418-420. doi: 10.1016/j.pedneo.2017.11.005.
27. Lecumberri B, Pozo-Kreilinger JJ, Esteban I, et al. Head and neck manifestations of an undiagnosed McCune - Albright syndrome: clinicopathological description and literature review. Virchows Arch. 2018;473(5):645-648. doi: 10.1007/ s00428-018-2396-z.
28. Carney JA, Young WF, Stratakis CA. Primary bimorphic adrenocortical disease: cause of hypercortisolism in McCune -Albright syndrome. Am J Surg Pathol. 2011;35(9):1311-1326. doi: 10.1097/pas.0b013e31821ec4ce.
29. Mamkin I, Philibert P, Anhalt H, Ten S, Sultan C. Unusual phenotypical variations in a boy with McCune - Albright syndrome. Horm Res Paediatr. 2010;73(3):215-222. doi: 10.1159/000284365.
30. Makazan NV, Orlova EM, Kareva MA, et al. Cushing's syndrome in early infancy due to McCune - Albright syndrome. Endocrinology Problems. 2016;62(3):9-15. doi: 10.14341/pro-bl20166239-15. (in Russian).
31. Medina YN, Rapaport R. Evolving diagnosis of McCune - Albright syndrome: atypical presentation and follow up. J Pediatr EndocrinolMetab. 2009;22(4):373-3 77.
32. Pal R, Dutta P, Mukherjee KK, Bhansali A. Acromegaly with hypophosphataemia: McCune - Albright syndrome. BMJ Case Rep. 2017;2017. pii: bcr-2017-221827. doi: 10.1136/bcr-2017-221827.
33. Cho EK, Kim J, Yang A, et al. Clinical and endocrine characteristics and genetic analysis of Korean children with McCune-Albright syndrome: a retrospective cohort study. Or-
phanet J Rare Dis. 2016;11(1):113. doi: 10.1186/s13023-016-0496-x.
34. Corica D, Aversa T, Pepe G, De Luca F, Wasniewska M. Peculiarities of Precocious Puberty in Boys and Girls With McCune - Albright Syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Jun 22;9:337. doi: 10.3389/fendo.2018.00337.
35. Wang X, Yu Q. Management of precocious puberty in girls with McCune - Albright syndrome using letrozole. Endocr Connect. 2018;7(12):1424-1431. doi: 10.1530/EC-18-0344.
36. Aversa T, Zirilli G, Corica D, De Luca F, Wasniewska M. Phenotypic testicular abnormalities and pubertal development in boys with McCune - Albright syndrome. Ital J Pediatr. 2018;44(1):136. doi: 10.1186/s13052-018-0577-7.
37. Chen QM, Meng J. McCune - Albright syndrome with hyperthyroidism: report of one case and review of literature. Shanghai Kou Qiang YiXue. 2018 Aug;27(4):445-448.
38. Pina Rivera Y, Rwegerera GM, Sesay S. Short stature and growth hormone deficiency: unexpected manifestations of McCune - Albright syndrome. BMJ Case Rep. 2018;2018. pii: bcr-2018-225709. doi: 10.1136/bcr-2018-225709.
39. Yao Y, Liu Y, Wang L. et al. Clinical characteristics and management of growth hormone excess in patients with McCune - Albright syndrome. Eur J Endocrinol. 2017;176(3):295-303. doi: 10.1530/EJE-16-0715.
40. Martini M, Klausing A, Heim N, Fischer HP, Sommer A, Reich RH. Fibrous dysplasia imitating malignancy. J Cra-niomaxillofac Surg. 2018;46(8):1313-1319. doi: 10.1016/j. jcms.2018.05.019.
41. Berglund JA, Tella SH, Tuthill KF, et al. Scoliosis in Fibrous Dysplasia / McCune - Albright Syndrome: Factors Associated With Curve Progression and Effects of Bisphosphonates. J Bone Miner Res. 2018;33(9):1641-1648. doi: 10.1002/ jbmr.3446.
42. Robinson C, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dyspla-sia / McCune - Albright Syndrome: Clinical and Translational Perspectives. Curr Osteoporos Rep. 2016;14(5):178-86. doi: 10.1007/s11914-016-0317-0.
43. Wong SC, Zacharin M. Long-term health outcomes of adults with McCune-Albright syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(5):627-634. doi: 10.1111/cen.13419.
44. Boyce AM, Turner A, Watts L, et al. Improving patient outcomes in fibrous dysplasia / McCune - Albright syndrome: an international multidisciplinary workshop to inform an international partnership. Arch Osteoporos. 2017;12(1):21. doi: 10.1007/s11657-016-0271-6.
45. Agopiantz M, Journeau P, Lebon-Labich B, et al. Mc-Cune - Albright syndrome, natural history and multidisciplinary management in a series of 14 pediatric cases. Ann Endocrinol (Paris). 2016;77(1):7-13. doi: 10.1016/j.ando.2016.01.002.
46. Majoor BC, Appelman-Dijkstra NM, van de Sande MA, Kroon HM, Hamdy NA, Dijkstra PD. Fibrous dysplasia: a heterogeneous disease. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D304.
47. Boyce AM, Brewer C, DeKlotz TR. et al. Association of Hearing Loss and Otologic Outcomes With Fibrous Dysplasia. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;144(2):102-107. doi: 10.1001/jamaoto.2017.2407.
48. Rotman M, Hamdy NAT, Appelman-Dijkstra NM. Clinical and translational pharmacological aspects of the management of fibrous dysplasia of bone. Br J Clin Pharmacol. 2018. doi: 10.1111/bcp.13820.
49. Majoor BC, Boyce AM, Bovee JV, et al. Increased Risk of Breast Cancer at a Young Age in Women with Fibrous Dysplasia. J Bone Miner Res. 2018;33(1):84-90. doi: 10.1002/ jbmr.3286.
50. Schwarze M, Weber MA, Mechtersheimer G, Lehner B, Renker EK. Mazabraud and McCune - Albright syndromes in association: A case of two very rare orthopaedic tumour enti-
ties. Orthopade. 2017;46(9):776-780. doi:10.1007/s00132-017-3399-1.
51. Uwaifo GI, Sarlis NJ, Scheinfeld NS. McCune - Albright Syndrome Clinical Presentation. 2018. Available from: https://www.medscape.com.
OTpuMaHO 11.01.2019 ■
Сорокман Т.В., Макарова Е.В., Попелюк Н.А.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Синдром Мак-Кьюна -(обзор литературы и
Резюме. В статье приведены результаты обзора литературы, касающиеся синдрома Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева, и описан клинический случай данного синдрома. Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева — это генетически обусловленное заболевание, как правило, характеризующееся триадой симптомов: наличием специфических пятен цвета кофе с молоком, фиброзной дис-плазией костей и разнообразными эндокринопатиями, наиболее частой из которых является преждевременное половое развитие. Частота встречаемости заболевания в мире варьирует от 1 случая на 100 тысяч до 1 случая на миллион в общей популяции. Синдром Мак-Кьюна — Ол-брайта — Брайцева вызывается мутацией в гене, известном как GNAS1. Данный ген кодирует альфа-субъедини-цу гуанидинтрифосфатсвязывающего белка ^-белка),
- Олбрайта — Брайцева клинический случай)
стимулирующего образование циклического аденозинмо-нофосфата. Мутантный белок постоянно активирует аде-нилатциклазу, что приводит к самопроизвольному «включению» секреции гормонов. GNAS1 находится на длинном плече 20-й хромосомы. Данная клеточная мутация происходит на ранних стадиях эмбриогенеза. Описанный клинический случай представляет несомненный интерес с точки зрения несколько запоздалой диагностики синдрома, хотя патологические переломы являются классическими признаками болезни. Успех лечения данного заболевания напрямую зависит от ранней диагностики и своевременного направления ребенка в соответствующее эндокринологическое учреждение.
Ключевые слова: синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева; этиология; клиника; обзор
T.V. Sorokman, O.V. Makarova, N.O. Popeliuk
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
McCune-Albright-Braytsev syndrome: literature review and clinical case
Abstract. The paper presents the results of literature review on McCune-Albright-Braytsev syndrome and describes the clinical case of this syndrome. McCune-Albright-Braytsev syndrome is a genetically determined disease, usually characterized by a triad of symptoms: the presence of specific ca-fe-au-lait spots, fibrous dysplasia of the bones and various endocrinopathies, the most frequent of which is premature sexual development. The incidence of this disease in the world varies from 1 case per 100,000 to 1 case per million in the general population. McCune-Albright-Braytsev syndrome is caused by a mutation in GNAS1 gene. This gene encodes the alpha subunit of guanosine triphosphate binding protein (G protein), which stimulates the formation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) that, among other
things, regulates the work of many endocrine glands in the body. The mutant protein constantly activates adenylate cyclase, the intracellular level of cAMP increases, which leads to spontaneous "inclusion" of hormone secretion. GNAS1 is on the long shoulder of chromosome 20. This cell mutation occurs in the early stages of embryogenesis. The described clinical case is of unquestionable interest in terms of somewhat delayed diagnosis of the syndrome, although pathological fractures are the classic signs of the disease. The success of the treatment of this disease directly depends on the early diagnosis and timely referral of the child to the appropriate endocrinological institution.
Keywords: McCune-Albright-Braytsev syndrome; etiology; clinical presentation; review
