CC BY
318
Репродуктивное здоровье девочки
Петров Ю.А., Купина А.Д.
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дона, Россия
Для корреспонденции
Петров Юрий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29 Телефон: (863) 250-42-00 E-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2348-8809
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева и его влияние на репродуктивное здоровье девочек
Приведены данные новых источников литературы, посвященных особенностям течения синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева у девочек, в том числе с анализом современных представлений о патогенетических механизмах его развития, вариабельности клинических проявлений, дифференциальной диагностики и перспективных методов лечения. Особое внимание уделено становлению репродуктивной системы у пациенток, а также влиянию данного синдрома на фертильность девушек в дальнейшем. Описаны возможные акушерские осложнения во время беременности, родов и в послеродовом периоде у женщин с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева. Выполненные авторами обзор и анализ данных литературы свидетельствуют о важности углубленного изучения проблемы для проведения своевременной диагностики и разработки новых способов лечения.
Ключевые слова: синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, менструальный цикл, девочки, гиперэстрогенемия, гиперкортицизм, гипертиреоз, беременность
Для цитирования: Петров Ю.А., Купина А.Д. Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева и его влияние на репродуктивное здоровье девочек // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2019. Т. 15, № 4. С. 96-108. 10.24411/1816-21342019-14010.
Статья поступила в редакцию 23.10.2019. Принята в печать 20.11.2019.
Petrov Yu.A., Kupina A.D.
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
McCune-Albright-Braitsev Syndrome and its impact on the reproductive health of girls
The analysis of new literature sources on the peculiarities of the McKune-Albright-Braitsev syndrome in girls is presented, including the modern data on pathogenetic mechanisms of its development, variability of clinical manifestations, differential diagnosis and promising treatment methods. Particular attention is paid to the formation of the reproductive system in patients, as well as the effect of this syndrome on the fertility of girls in the future.
Possible obstetric complications during pregnancy, childbirth and the postpartum period in women with McCune-Albright-Braicev syndrome are described. A review and analysis of the literature data by the authors indicates the importance of an in-depth study of the problem in order to conduct timely diagnosis and develop new methods of treatment.
Keywords: McKune-Albright-Breitsev syndrome, menstrual cycle, girls, hyperestrogenemia, hypercorticism, hyperthyroidism, pregnancy
For citation: Petrov Yu.A., Kupina A.D. McCune-Albright-Braitsev Syndrome and its impact on the reproductive health of girls. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2019; 15 (4): 96-108. doi: 10.24411/1816-2134-2019-14010. (in Russian)
Received 23.10.2019. Accepted 20.11.2019.
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева (синдром МОБ) - это генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется появлением на теле асимметрично расположенных пятен гиперпигментации по типу «кофе с молоком», распространенной фиброзной дисплазией костей, а также различными эндокринными нарушениями [1]. Впервые данный синдром был описан советским хирургом В.Р. Брайцевым, охарактеризовавшим его как фиброзную остеодистрофию и подробно описавшим нарушения процессов остеогенеза у пациентов с фиброзно-кистозной патологией челюсти. Затем Джордж Мак-Кьюн опубликовал результаты клинического наблюдения за девочкой, у которой отмечал преждевременное половое созревание (ППС) в сочетании с гипертиреозом, фиброзно-кистозные изменения костной ткани и очаги гиперпигментации «кофе с молоком». Фуллер Олбрайт, американский эндокринолог, проанализировав собственные и описанные ранее случаи, пришел к выводу, что данное заболевание не является нейрофиброматозом и предположил, что оно связано с дефектами эмбрионального развития. Ф. Олбрайт предложил основывать диагностику на характерной триаде симптомов: ППС по периферичес-
кому типу, асимметричные пятна на коже и специфическое поражение костной ткани, которые он объединил под названием Osteitis fibrosa disseminata [2].
Синдром МОБ - орфанное заболевание. По данным различных наблюдений, он встречается с частотой от 1-го случая на 100 тыс. до 1 млн или значительно чаще - на 1000 [1]. Заболевание может возникать у всех детей независимо от половой принадлежности, однако у девочек регистрируется в 2 раза чаще, что связано с более выраженными симптомами ППС при манифестации данного синдрома. В структуре причин ППС у девочек на долю синдрома МОБ приходится около 5% [3]. На современном этапе наблюдается изменение характерных клинических признаков триады. Увеличилась доля пациентов с отсутствием ярко выраженной фиброзной дисплазии костной ткани и незначительными монохромными пигментными пятнами, которые могут быть у ребенка с рождения или появляться в возрасте до 3 лет. Данные изменения в клиническом проявлении заболевания приводят к поздней диагностике синдрома МОБ и выбору неверной тактики лечения [4]. С начала 2000-х гг. в Европе и Америке началось активное изучение заболеваний, ассоциированных с пострецепторными нарушениями
передачи сигнала, в том числе псевдоги-попаратиреоза и синдрома МОБ. Однако патогенез заболевания до конца не изучен, проводятся мероприятия по созданию алгоритмов по работе с данной группой пациентов. В России не существует клинических рекомендаций по диагностике и лечению синдрома МОБ у детей, а также нет данных о проведении масштабных молекулярно-ге-нетических исследований, есть только описание единичных клинических случаев [5].
Долгое время причины развития данного заболевания были неизвестны. В настоящее время установлено, что синдром МОБ возникает вследствие мутации гена GNAS, который обеспечивает синтез хромогра-ниноподобного нейроэндокринного специфического белка (NESP55), экстракрупной изоформы, стимулирующей а-субъеди-ницы G-белка, транскрипта AS-1 и A/B, а также стимулирующей а-субъединицы G-белка (Gas). Из всего комплекса кодируемых пептидов наибольшее значение имеет Gas, активирующий аденилатциклазу и передающий информацию от различных гормонов: паратиреоидного, адрено-кортикотропного (АКТГ), соматотропного (СТГ), соматолиберина, фолликулостиму-лирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ), тиреотропного (ТТГ), меланоцитсти-мулирующего, антидиуретического (АДГ), катехоламинов, действующих на ß-адре-норецепторы, и гликоген [1, 6]. Гормоны белковой природы и катехоламины вызывают биологический ответ клеток-мишеней за счет действия расположенных на поверхности клеточных мембран рецепторов, связанных с guanine nucleotide-binding protein - G-белками [7]. В группе G-белков выделяют 3 субъединицы: Ga, Gß и Gy. Лиганды (АКТГ, ФСГ, ЛГ, СТГ, паратирео-идный гормон и др.) приводят к активации G-белка, который в спокойном состоянии связан с гуаниндифосфатом (ГДФ). Молекула ГДФ высвобождается из комплекса, и на ее место приходит гуанинтрифос-фат (ГТФ) [1]. Соединение стимулирующей а-субъединицы G-белка обеспечивает ак-
тивацию аденилатциклазы, которая переводит аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ, а соединение с ингибирующей субъединицей (Gaj), наоборот, препятствует ее активации (в случае активации рецепторов опиоидов, мускариновых холинергических рецепторов, рецепторов PgE2 и др.). Каскад реакций, запускаемый цАМФ, приводит к изменению транскрипции генов, обмена веществ в клетках и к активации ферментных систем, которые обеспечивают реализацию эффектов гормонов, т.е. наблюдается их влияние на клетки-мишени [8, 9]. Соматические мутации в гене GNAS приводят к гиперактивностистиму-лирующей субъединицы Gas, экспресси-руемой в большом количестве органов и тканей. Gas является вторичным мес-сенджером в передаче внутриклеточных гормональных сигнальных каскадов от рецепторов мембран к эффекторным белкам, следовательно, нарушение его функции по типу как гипер-, так и гипоакти-вации приводит к полиорганной патологии [10, 11]. Генетические изменения, приводящие к блокированию Gas, проявляются нарушением фосфорно-кальциевого обмена с развитием остеодистрофии Олбрайта, которая сопровождается нарушением нервно-психического и физического развития - ложным гипопаратиреозом, а также мультигормональной резистентности; избыточная активация Gas вызывает противоположные изменения - возникает автономная гиперфункция эндокринных желез, которая приводит к избыточному действию различных гормонов и возникновению специфических проявлений синдрома МОБ [1, 12].
Данный синдром может иметь мозаичный характер и спорадический вариант, что обусловливает полиморфизм проявлений, отсутствие передачи заболевания по наследству и разнообразие клинических проявлений у детей. Современные молекулярно-генетические исследования позволили установить, что соматические мутации в 8-м экзоне R201H или R201C гена GNAS ассоциированы с возникнове-
нием синдрома МОБ [7, 13]. В результате наступает активация Gas, которая приводит к развитию автономной полиэндокринной гиперфункции. Поражение систем, происходящих из всех 3 зародышевых листков: эктодермы (эпидермис, кости черепа, гипоталамо-гипофизарная система), энтодермы (щитовидная железа, большая часть желудочно-кишечного тракта) и мезодермы (кости, надпочечники, половые железы), позволило сделать вывод, что мутация имеет место до конца первых 10 нед после оплодотворения, когда разделение на внутренний, средний и наружный листок еще не произошло [14]. Также уставлено, что степень тяжести проявлений синдрома МОБ зависит от времени появления мутации: чем раньше она произошла, тем больше органов и систем будет поражено, так как мутация будет наблюдаться в большем количестве клеток [12]. Эта зависимость обусловливает разнообразие клинических проявлений - от минимально выраженных с практически отсутствующей фиброзной дисплазией костной ткани до тяжелого проявления мультикомпонен-тного заболевания, угрожающего жизни пациента. Автономная гиперактивация Gas ассоциирована не только с синдромом МОБ, но и с изолированной фиброзной дисплазией, представляющая собой моно- или полиоссальную опухолеподоб-ную гиперплазию, или с синдромом Маза-брауда, характеризующимся множественными миксомами мягких тканей, при этом в большинстве случаев внутримышечные поражения локализуются вблизи от участков фиброзной дисплазии кости [15].
Клинические проявления синдрома МОБ связаны с изменением гормонального баланса: избыточной стимуляции рецепторов коры надпочечников, АКТГ, меланоцит-стимулирующего гормона, ФСГ, ЛГ, СТГ, катехоламинов [12]. Среди эндокринных нарушений чаще всего встречается ППС по периферическому типу, на 2-м месте -гипертиреоз, который во многих случаях обусловлен образованием узлового зоба,
однако возможны и другие формы нарушения щитовидной железы, значительно реже регистрируются акромегалия, синдром Кушинга и гиперпролактинемия [15, 16]. Помимо поражения эндокринной системы при синдроме МОБ возможно возникновение дефектов в кардиоми-оцитах, что будет проявляться тахикардией, а при вовлечении пищеварительной и гепатобилиарной системы у детей отмечают холестаз, гепатит, рефлюксную болезнь и полипы [17]. Из всего разнообразия клинических признаков наиболее часто у всех пациентов регистрируются нарушения процессов резорбции и регенерации костной ткани с развитием фиброзной дисплазии [18]. Гиперактивация Gas приводит к размножению мультипо-тентных мезенхимальных клеток стромы и к появлению в нормальной костной ткани кист или полостей, заполненных фиброзной тканью, содержащей примитивные костные балки [2]. Степень выраженности фиброзной дисплазии значительно колеблется и может быть практически не заметна. В большинстве случаев патологические очаги-полости обнаруживаются в диафизах длинных трубчатых костей (бедренная, большеберцовая, малоберцовая, плечевая и др.), возможно вовлечение плоских костей (таз, череп, позвоночник) [19]. Данные изменения проявляются болевым синдромом различной степени выраженности и прогрессирующей деформацией костей, что приводит к частым переломам у детей, а также к искривлению конечностей [12]. При полиоссальном варианте, когда вовлечено более половины костей, первые симптомы наблюдаются в раннем детском возрасте, патологические переломы в большинстве случаев регистрируются в возрасте 1 года, когда ребенок начинает ходить; возможно возникновение деформаций костей лицевого скелета [18]. Специфическим признаком является искривление бедренной кости по типу «пастушьего посоха» или «бумеранга», при этом ее длина может сокращаться до 10 см,
сопровождаясь развитием хромоты [31]. При поражении большеберцовой кости происходит замедление темпов ее роста и возникает деформация по типу саблевидной голени [6, 12]. Также у детей с данным синдромом отмечаются нарушение осанки, сколиоз, кифоз, лордоз вследствие фиброзной дисплазии костей таза, увеличения нагрузки на позвоночный столб и смещения оси тела [19]. Поражение одной кости протекает более благоприятно, выраженность клинических проявлений зависит от локализации патологического процесса и площади фиброзной дисплазии. Для монооссального варианта также характерны развитие хромоты (при поражении костей нижних конечностей), нарушение осанки, невыраженные боли и повышенная утомляемость при физических нагрузках [17, 19]. И хотя костные изменения в большинстве случаев не являются жиз-неугрожающими, в литературе описаны случаи перерождения очагов фиброзной дисплазии в доброкачественные гиганто-клеточные опухоли или злокачественная трансформация в остеогенную саркому, 5-летняя выживаемость при которой в наши дни составляет около 70%, что зависит от стадии, локализации опухоли, наличия метастазов, возраста пациента и его общего состояния, а также от чувствительности саркомы к химиотерапии [14, 18].
Второе по частоте клиническое проявление данного синдрома - появление очагов гиперпигментации. В раннем возрасте при отсутствии эндокринных нарушений и невыраженных костных изменениях необходимо дифференцировать пятна цвета «кофе с молоком» с неровными зубчатыми краями, характерными для синдрома МОБ, от пятен с ровными краями при нейрофиброматозе 1-го типа (НФ1) [12]. Общая черта обеих патологий - возникновение скелетных деформаций, причина которых при НФ1 до конца не изучена, в исследованиях выявлены низкая минеральная плотность костной ткани и снижение витамина D, что приводит к повтор-
ным патологическим переломам у детей и к низкому росту в дальнейшем [2]. Морфологическое отличие: пятна при синдроме МОБ не располагаются по средней линии тела, в отличие от НФ1, а также при НФ1 у новорожденного наблюдается более 5-6 пятен диаметром >1 см [2]. Пигментные пятна при синдроме МОБ, которые могут отмечаться с рождения или проявляться по мере роста ребенка, являются следствием функционирования мутантных меланоцитов, которые производят избыток меланина под действием высокого уровня цАМФ при нормальном уровне гормонов гипофиза (АКТГ, меланостимулирующего гормона) [12].
Среди всех эндокринных нарушений, возможных при синдроме Мак-Кьюна-Ол-брайта-Брайцева, наиболее часто встречается преждевременное половое созревание (ППС) изосексуального типа [12]. У девочек с данным заболеванием оно регистрируется в 9 раз чаще, чем у мальчиков. ППС может начаться с 6 мес до 7 лет, средний возраст появления первых признаков полового созревания у девочек - 3 года [3]. Механизм развития ППС при синдроме МОБ обусловлен наличием мутантных аллелей гена GNAS в половых клетках, что сопровождается бесконтрольной активацией передатчика информации гонадотропных гормонов -Gas [2]. В результате происходит избыточная стимуляция рецепторов к ФСГ и ЛГ яичников у девочек, приводя к неконтролируемому синтезу и секреции эстрогенов при отсутствии центрального механизма регуляции в виде тропных гормонов гипофиза, либеринов и статинов гипоталамуса, т.е. формируется преждевременное гонадотропин-независимое половое созревание [2]. По данным наблюдений, в большинстве случаев концентрация ФСГ и ЛГ в крови у девочек соответствует возрастным нормам, реакция на введение гонадолиберина также в пределах нормы. Однако описаны случаи сенсибилизации гонадотрофов под действием длительно
существующего избытка эстрогенов, что приводит к преждевременному созреванию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, повышению концентрации гона-дотропных гормонов и к трансформации гонадотропин-независимой в гонадотро-пин-зависимую форму ППС [20, 21]. Му-тантные клетки могут располагаться как в одном, так и в обоих яичниках, приводя к формированию эстрогенпродуцирую-щих кист у девочек [22]. Обычно диаметр фолликулярных кист не превышает 5 см, и они способны спонтанно регрессировать. Кисты большего размера могут вызвать увеличение объема живота и сопровождаться жалобами девочек на тянущие боли. При размере <4 см рекомендованы выжидательная тактика и динамическое наблюдение, так как кисты во многих случаях претерпевают обратное развитие в течение 2-3 мес [23]. «Золотым стандартом» диагностики является ультразвуковое исследование (УЗИ) с допплерогра-фией, которое в 96% случаев позволяет поставить правильный диагноз, а в сложных случаях применяется магнитно-резонансная томография [24]. При размере >5 см и/или подозрении на развитие таких осложнений, как перекрут, апоплексия, некроз, кровоизлияние и самоампутация придатков, необходимо срочное оперативное вмешательство для удаления кисты и сохранения фертильности девочек в будущем [22-24]. Гиперэстрогенемия приводит к увеличению размеров матки и яичников и пролиферации эндометрия; в яичниках обнаруживается характерная картина поликистозной структуры (>6 фолликулов) [25].
Синдром МОБ может сопровождаться как неполной (изолированное преждевременное телархе и/или адренархе), так и полной (менархе с или без телархе и/или адренархе) формой ППС. В 1-м случае костный возраст у девочек соответствует паспортному или немного ускорен. Неврологические нарушения не выявляются, менархе не наступает, а увеличение груди
коррелирует с темпами роста эстроген-продуцирующей кисты [26]. Возможно появление скудных нерегулярных сукровичных выделений из половых органов, которые не являются истинной менструацией, а представляют менструальнопо-добные выделения, обусловленные колебаниями концентрации эстрогенов при отсутствии цикличной повторяемости. При этом отмечаются признаки эстрогениза-ции вульвы - гипертрофия и отечность кожи, а также набухание и усиление пигментации сосков, лобковое и аксиллярное оволосение в большинстве случаев нерезко выражено, по данным УЗИ яичники не увеличены в размере, но в них обнаруживаются крупные персистирующие фолликулярные кисты [26, 27]. Длительно существующая гиперэстрогенемия может приводить к вторичной активации гипота-ламо-гипофизарной системы и развитию полной гонадотропин-зависимой формы ППС [26]. Костный возраст у таких пациенток выраженно превышает паспортный. По данным УЗИ выявляются увеличение размеров матки и яичников, формирование угла между шейкой матки и телом [28]. Могут обнаруживаться неврологические нарушения. Для подтверждения истинной гонадотропин-зависимой формы необходимо биохимическое исследование крови. Наиболее информативным считается определение уровня ЛГ, но он обладает достаточно низкой специфичностью. Исследование концентрации ФСГ имеет небольшую диагностическую ценность, однако определение соотношения ФСГ/ЛГ позволяет оценить темпы прогрессирова-ния заболевания и выбрать правильную тактику лечения. Определение уровня половых стероидов (эстрадиола) у девочек помогает подтвердить диагноз, однако этот метод не является чувствительным тестом на ранних стадиях. Также для дифференциальной диагностики уровня поражения эндокринной системы при синдроме МОБ используется стимуляционная проба с гонадотропин-рилизинг-гормоном,
которая позволяет определить вовлечение гипоталамо-гипофизарной системы в патологический процесс [27, 29].
Однако репродуктивные нарушения у девочек с синдромом МОБ не ограничиваются автономной активацией гонад и формированием гонадотропин-незави-симого или гонадотропин-зависимого ППС. Потеря фертильности у пациенток также может быть связана с более редкими проявлениями эндокринной гиперфункцией, характерной для данного синдрома: с ги-пертиреозом неиммунного генеза и синдромом Кушинга [2]. Гипертиреоидное состояние у девочек встречается чаще, чем у мальчиков, и обусловлено теми же патологическими механизмами, что и ППС: мутантный Gas активирует цАМФ, приводя к избыточной и бесконтрольной стимуляции рецепторов тироцитов, вызывая их автономную и неравномерную активность при отсутствии физиологического влияния ТТГ [14, 21]. При синдроме МОБ в редких случаях может развиваться поражение щитовидной железы по типу многоузлового зоба. Течение многоузлового зоба у девочек с данным заболеванием вариабельно - от субклинических форм со стертыми признаками до осложненных с ярко выраженным тиреотоксикозом [1]. Девочки эмоционально лабильны, предъявляют жалобы на повышенную возбудимость, ощущение сердцебиения, чувство жара, отсутствие аппетита и резкое снижение массы тела [30]. У пациенток отмечаются потливость, нарушение сна, тремор, плаксивость, беспокойство, нарушение менструального цикла. У детей грудного возраста гипертиреоз проявляется отказом от грудного кормления, увеличением частоты сердечных сокращений и повышением артериального давления, экзофтальмом [31]. Гипертиреоидные состояния для плода опасны нарушением внутриутробного развития, а в тяжелых случаях возможно развитие таких осложнений, как краниостеноз, нарушение интеллекта, задержка роста и летальный исход [32].
Гипертиреоз приводит к снижению фер-тильности пациенток. В зрелом возрасте помимо дисменореи и нарушения менструального цикла отмечают увеличение частоты гинекологических заболеваний, снижение либидо и различные осложнения течения беременности и родов: анемия беременных, тяжелые формы гестозов, слабость родовой деятельности, плацентарная недостаточность, большие потери крови во время родов и в раннем послеродовом периоде, ишемия головного мозга плода [33]. Также необходимо учитывать влияние избыточного количества тиреоидных гормонов на костную систему. При гипертиреозе возможно развитие остеопении, проявляющейся снижением плотности костей и приводящей к патологическим переломам, характерным для синдрома МОБ и по причине фиброзной дисплазии [21]. Поражение костей таза и изменение оси позвоночного столба нарушают биомеханизм родов, могут стать причиной невозможности проведения эпидуральной анестезии, являются факторами риска самопроизвольного прерывания беременности и отслойки плаценты и могут привести к перелому костей таза беременной [19, 33]. Также гипертиреоз ассоциирован с увеличением частоты преждевременных родов, преэклапсии и эклампсии. Таким образом, беременность и роды на фоне нарушения функции щитовидной железы сопряжены с увеличением риска выкидышей, неблагоприятным течением периода гестации и осложнениями как со стороны матери, так и со стороны плода [34]. Диагностика основывается на данных биохимического исследования крови, при котором выявляются отсутствие антител к рецептору ТТГ, нормальные значение ТТГ, повышение уровня Т3 и Т4; при УЗИ обнаруживается многоузловой зоб с неоднородной эхоструктурой, а также проводится тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия для исключения рака щитовидной железы [31]. Лечение гипер-тиреоидного состояния у детей грудного
возраста с синдромом МОБ в большинстве случаев ограничивается применением антитиреоидных препаратов, а у детей старшего возраста в случае неконтролируемого течения возможно проведение ти-реоидэктомии или терапии с применением радиоактивного йода [32, 35].
Другим проявлением автономной гиперфункции эндокринной системы при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева может быть гиперфункция коры надпочечников с развитием синдрома Кушинга [36]. Для данного синдрома характерно нарушение менструального цикла по типу аменореи, олигоменореи, которые выявляются в 80% случаев, реже - аномальных маточных кровотечений пубертатного периода, которые встречается у 7,5-10% пациенток, По данным УЗИ у девочек обнаруживается двусторонняя пигментная нодулярная гиперплазия коры надпочечников, которая выявляется с первых дней жизни ребенка [37]. Ранняя манифестация обусловлена автономным влиянием Gas в фетальной коре надпочечников [38]. При гиперкортицизме достаточно часто наблюдаются атрофичес-кие изменения, склероз, образование кист в яичниках, что сопровождается угнетением активности фолликулов, ановуляторными циклами и недостаточностью лютеиновой фазы. Длительно существующие дистрофические процессы в яичниках у девочек могут приводить к необратимому изменению их структуры, а также к поликистозной трансформации, что делает терапию неэффективной и ведет к стойкому нарушению менструального цикла в дальнейшем [14, 15]. Опасным последствием синдрома Иценко-Кушинга для молодых девушек является развитие ожирения центрального типа, которое оказывает отрицательное влияние на становление репродуктивной функции. У девочек-подростков с ожирением наблюдается более частое нарушение менструального цикла, его ацикличность, гипоменструальный синдром, вторичная аменорея, а в будущем до 60% теряют репродуктивную способность [29]. Также
беременность, роды и послеродовой период у женщин с ожирением протекает с развитием большего числа осложнений, в основном связанных с нейроэндокрин-ным синдромом, нарушением метаболизма и иммунологической дисфункцией [39, 40]. Осложнения встречаются у 8084% беременных, страдающих ожирением, и могут проявляться многоводием, ранним или преждевременным излитием околоплодных вод, хориоамнионитом, аномалиями родовой деятельности, волемичес-кими расстройствами и гипотоническими кровотечениями [21, 26]. Также тяжелые формы гестозов в 3 раза чаще регистрируются у женщин с ожирением по сравнению с беременными с нормальной массой тела. Учитывая увеличение АД, характерное для гиперкортицизма, тяжелые формы гесто-зов ожидаются в 100% случаев [14]. Ожирение ассоциировано с повышенным риском развития преждевременного прерывания беременности как в раннем гестационном периоде, так и в позднем, а также с перенашиванием беременности, которая наблюдается в 2-3 раза чаще [39]. Избыточная масса тела матери опасна и для плода вследствие развития фетоплацентарной недостаточности с нарушением кровотока в системе «мать-плацента-плод». Снижение кровообращения в межворсинчатом пространстве приводит к нарушению газообмена, ишемии и инфарктам плаценты, наблюдается поражение плацентарного барьера, склероз стромы и снижение плодового и внутриплацентарного кровотока, что приводит к хронической гипоксии плода с перераспределением кровотока на центральную нервную систему и формированием асимметричного типа задержки развития [40]. Также при фетоплацентарной недостаточности нарушается защитная функция плаценты, что сопровождается увеличением проницаемости барьера для микроорганизмов, токсинов и лекарственных средств, оказывающих негативное влияние на здоровье плода. Нарушается синтетическая функция плаценты, на фоне
гиперкортицизма наблюдается снижение синтеза белка, а значит, нарушаются пластические процессы, что ведет к задержке развития, гипоксии и высокому риску развития внутриутробных аномалий. Повышение тонуса миометрия приводит к венозному застою в сосудах плаценты, усугубляя гипоксию и нарушая выведение продуктов метаболизма [34]. Повышение артериального давления у беременной сопровождается сужением кровеносных сосудов, приводя к формированию неполноценности плацентарного ложа, нарушению инвазии трофобласта и микроангиопатиям. Данные изменения повышают риск возникновения синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания, острой почечной недостаточности, преэклампсии, эклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, преждевременных и стремительных родов. Также сохранение артериального давления выше 180/100 мм рт.ст. после родов или наличие повреждений органов-мишеней (головной мозг, сердце, почки, сетчатка, кровеносные сосуды) является противопоказанием к сохранению лактации и к грудному вскармливанию. У девочек с синдромом Иценко-Кушинга чаще наблюдаются неврологические расстройства и различные нарушения психики: депрессивные состояния, психозы и нарушения сна, что негативно сказывается на состоянии здоровья пациенток, в том числе и репродуктивного [14].
Таким образом, исходя из всего вышеизложенного можно сделать вывод, что
синдром МОБ является тяжелым орфан-ным заболеванием с вариабельными клиническими проявлениями. Поражение эндокринной и костной системы приводят к нарушению полового созревания у девочек, а также ассоциированы с повышенным риском развития осложнений во время беременности, родов и послеродовом периоде. Специфического лечения не разработано, мультисистемный характер поражения имеет индивидуальные особенности у каждого пациента и требует особого внимания от врача, так как клинические проявления данной патологии могут маскировать друг друга, иметь стертую картину или минимальные проявления. Для лечения ППС у девочек используются ингибиторы ароматазы и блокаторы эстрогеновых рецепторов, однако даже их применение может оказаться малоэффективным [4, 20]. В настоящее время существуют данные об успешном применении у девочек с синдромом МОБ фитопрепаратов на основе Vitex agnus castus, которые позволяют добиться отсутствия возобновления симптомов ППС и имеют хорошую переносимость [3]. Пациентки с данным синдромом должны находиться под наблюдением эндокринолога, гинеколога, окулиста, невролога, ортопеда-травматолога и врача лучевой диагностики для предотвращения развития тяжелых осложнений и своевременного начала терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Петров Юрий Алексеевич (Petrov Yuriy A.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия) E-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2348-8809
Купина Анастасия Дмитриевна (Kupina Anastasia D.) - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ростов-на-Дону, Россия) E-mail: anastasya1997@bk.ru https://orcid.org/0000-0003-1676-4649
Литepaтypa
1. Dumitrescu C.E., Collins M.T. McCune-Albright syndrome // Orphanet J. Rare Dis. 2008. Vol. 3. P. 12.
2. Маказан Н.В. Роль нарушений пострецепторного сигналинга в развитии мультигормональной резистентности и автономной гиперфункции эндокринных желез у детей : дис. ... канд. мед. наук. М., 2017. 157 с.
3. Уварова Е.В. Обоснование использования фитопрепарата на основе Vitex agnus castus у девочек с преждевременным половым созреванием, ассоциированным с синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта—Брайцева // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 6. С. 77-83.
4. Плаксина М.И., Витебская А.В. Вариабельность симптомов при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брай-цева // Педиатрия. 2016. Т. 123, № 6. С. 57-62.
5. Маказан Н.В., Орлова Е.М., Колодкина А.А. и др. Роль молекулярно-генетических методов исследования в диагностике синдрома Мак-Кьюна-Олбрай-та-Брайцева // Пробл. эндокринол. 2017. № 6. С. 360-368.
6. Pina Rivera Y., Rwegerera G.M., Sesay S. Short stature and growth hormone deficiency: unexpected manifestations of McCune-Albright syndrome // BMJ Case Rep. 2018. pii: bcr-2018-225709.
7. de Sanctis L., Galliano I., Montanari P. et al. Combining real-time COLD- and MAMA-PCR TaqMan techniques to detect and quantify R201 GNAS mutations in the McCune-Albright syndrome // Horm. Res. Paediatr. 2017. Vol. 87, N 5. P. 342-349.
8. Yao Y., Liu Y., Wang L. et al. Clinical characteristics and management of growth hormone excess in patients with McCune-Albright syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2017. Vol. 176, N 3. P. 295-303.
9. Boyce A.M., Brewer C., DeKlotz T.R. et al. Association of hearing loss and otologic outcomes with fibrous dysplasia // JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. 2018. Vol. 144, N 2. P. 102-107.
10. Tobar-Rubin R., Sultan D., Janevska D. et al. Intragenic suppression of a constitutively active allele of Gsa associated with McCune-Albright syndrome // J. Mol. Endocrinol. 2013. Vol. 50, N 2. P. 193-201.
11. Collins M.T., Singer F.R., Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia // Orphanet J. Rare Dis. 2012. Vol. 7, N 1. P. 4.
12. Сорокман Т.В., Макарова Е.В., Попелюк H.A. Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева (обзор литературы и клинический случай) // Междунар. эндокри-нол. журн. 2019. № 1. С. 55—б2.
13. Beltcheva O. The ^2бб729 single-nucleotide polymorphism in the adiponectin gene shows association with gestational diabetes // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289, N 4. P. 743-748.
14. Wong S.C., Zacharin M. Long-term health outcomes of adults with McCune-Albright syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2017. Vol. 87, N 5. P. б27—б34.
15. Robinson C., Collins M.T., Boyce A.M. Fibrous dysplasia/ McCune-Albright syndrome: clinical and translational perspectives // Curr. Osteoporos. Rep. 201б. Vol. 14, N 5. P. 178-18б.
16. Halioui-Louhaichi S., Dridi Y., Azzabi O. et al. Guйrison d'un syndrome de Cushing rav^ateur d'un Syndrome De Mccune-Albright // Arch. Pediatr. 201б. Vol. 23, N 1. P. б1-б5.
17. Mamkin I., Philibert P., Anhalt H. et al. Unusual phenotypical variations in a boy with Mccune-Albright syndrome // Horm. Res. Paediatr. 2010. Vol. 73, N 3. P. 215-222.
18. Boyce A.M., Turner A., Watts L. et al. Improving patient outcomes in fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: an international multidisciplinary workshop to inform an international partnership // Arch. Osteoporos. 2017. Vol. 12, N 1. P. 21.
19. Berglund J.A., Tella S.H., Tuthill K.F. et al. Scoliosis in fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: factors associated with curve progression and effects of bisphosphonates // J. Bone Miner. Res. 2018. Vol. 33, N 9. P. 1б41-1б48.
20. Wang X., Yu Q. Management of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome using letrozole // Endocr. Connect. 2018. Vol. 12, N 7. P. 1424-1431.
21. Agopiantz M., Journeau P., Lebon-Labich B. et al. Mc-Cune-Albright syndrome, natural history and multidisciplinary management in a series of 14 pediatric cases // Ann. Endocrinol. (Paris). 201б. Vol. 77, N 1. P. 7-13.
22. Abduljabbar H.S., Bukhari Y.A., Al Hachim E.G. et al. Review of 244 cases of ovarian cysts // Saudi Med. J. 2015. Vol. 3б, N 7. P. 834-838.
23. Cesca E., Midrio P., Boscolo-Berto R. et al. Conservative treatment for complex neonatal ovarian cysts: a long-term
follow-up analysis // J. Pediatr. Surg. 2013. Vol. 48, N 3. P. 510-515.
24. Валиева Д.Э. Кисты яичников у девочек // Бюл. мед. Интернет-конференций. 2015. Т. 5, № 12. С. 1461— 1462.
25. Бикбаева Р.Р., Муслимова С.Ю., Зулкарнеева Э.М., Кулешова Т.П. Функциональные кисты яичников у девочек различных возрастных групп // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2016. Т. 67, № 2. С. 49—51.
26. Фархутдинова Л.М. Преждевременное половое созревание центрального происхождения // Архивъ внутренней медицины. 2017. Т. 7, № 4. С. 245—151.
27. Карева М.А., Семичева Т.В., Дедов И.И. и др. Эндокринология: национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 1031—1044.
28. Смирнов В.В. Накула А.А. Преждевременное половое развитие: причины, диагностика, лечение // Леч. врач. 2014. № 1. С. 12—20.
29. Дедов И.И., Петеркова В.А., Андрианова Е.А. и др. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М. : Практика. 2014. 444 с.
30. Курбаниязова Г.А. Состояние детородной функции при синдроме Иценко—Кушинга в зависимости от источника гиперпродукции кортизола // Молодой ученый. 2016. № 2. С. 351—355.
31. Безлер Ж.А., Войтович Т.Н. Гипертиреоз у детей : учебно-методическое пособие. Минск : БГМУ, 2017. 31 с.
32. Шарайкина Е.Ю., Медведева Н.Н., Шарайкина Е.П., Дудина Г.Б. Дефицит массы тела девушек: проблемы репродуктивного здоровья // Сибир. мед. обозрение. 2016. Т. 97, № 1. С. 26—32.
33. Никонова Л.В., Давыдчик Э.В., Тишковский С.В., Гадомская В.И. Заболевания щитовидной железы и беременность. Часть I. аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, тиреотоксикоз при беременности: современные принципы диагностики и лечения // Журн. ГрГМУ. 2016. Т. 53, № 1. С. 82-87.
34. Андреева Е.Н., Дедова И.И., Бурумкуловой Ф.Ф. и др. Эндокринные заболевания и беременность : руководство для врачей. М. : Е-ното, 2015. 272 с.
35. Chen Q.M., Meng J. McCune—Albright syndrome with hyperthyroidism: report of one case and review of literature // Shanghai Kou Qiang Yi Xue. 2018. Vol. 27, N 4. P. 445—448.
36. Маказан Н.В., Орлова Е.М., Карева М.А. и др. Синдром Кушинга у новорожденного мальчика с синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта // Пробл. эндокринол. 2016. Т. 62, № 3. С. 9—15.
37. Angelousi A., Fencl F., Faucz F.R. et al. McCune—Albright syndrome and bilateral adrenal hyperplasia: the GNAS mutation may only be present in adrenal tissue // Hormones (Athens). 2015. Vol. 14, N 3. P. 447—450.
38. Coutant R., Lumbroso S., Rey R. et al. Macroorchidism due to autonomous hyperfunction of sertoli cells and G(S)alpha gene mutation: an unusual expression of Mccune—Albright syndrome in a prepubertal boy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol. 86, N 4. P. 1778—1781.
39. Пинхасов Б.Б. Метаболический синдром у женщин с разными типами // Актуальш проблеми сучасно! медицини: вюник украшсько! медично! стоматоло-пчно! академп. 2011. Т. 9, № 2. С. 36—43.
40. Лукаш Е.Е., Джамал Х. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины // Арх. акуш. и гин. им. В.Ф. Снегирева. 2017. № 2. С. 84—87.
References
1. Dumitrescu C.E., Collins M.T. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 12.
2. Makazan N.V. The role of postreceptor signaling disorders in the development of multihormonal resistance and auto-nomic endocrine gland hyperfunction in children: Diss. Moscow, 2017: 157 p. (in Russian)
3. Uvarova E.V. Rationale of using the phytopreparation on the basis of Vitex agnus castus in girls with precocious puberty associated with the McCune-Albright-Braitsev syndrome. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2017; (6): 77-83. (in Rus-sian)
4. Plaksina M.I., Vitebskaya A.V. Variability of symptoms in McCune-Albright-Braitsev syndrome. Pediatriya [Pediatrics]. 2016; 123 (6): 57-62. (in Russian)
5. Makazan N.V., Orlova E.M., Kolodkina A.A., et al. The role of molecular genetic methods in the diagnosis of McCune-Albright syndrome. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2017; (6): 360-8. (in Russian)
6. Pina Rivera Y., Rwegerera G.M., Sesay S. Short stature and growth hormone deficiency: unexpected manifestations of McCune-Albright syndrome. BMJ Case Rep. 2018. pii: bcr-2018-225709.
7. de Sanctis L., Galliano I., Montanari P., et al. Combining real-time COLD- and MAMA-PCR TaqMan techniques to detect and quantify R201 GNAS mutations in the McCune-Albright syndrome. Horm Res Paediatr. 2017; 87 (5): 342-9.
8. Yao Y., Liu Y., Wang L., et al. Clinical characteristics and management of growth hormone excess in patients with McCune-Albright syndrome. Eur J Endocrinol. 2017; 17б (3): 295-303.
9. Boyce A.M., Brewer C., DeKlotz T.R., et al. Association of hearing loss and otologic outcomes with fibrous dys-plasia. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2018; 144 (2): 102-7.
10. Tobar-Rubin R., Sultan D., Janevska D., et al. Intragenic suppression of a constitutively active allele of Gsa associated with McCune-Albright syndrome. J Mol Endocrinol. 2013; 50 (2): 193-201.
11. Collins M.T., Singer F.R., Eugster E. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7 (1): 4.
12. Sorokman T.V., Makarova E.V., Popelyuk N.A. McCu-ne-Albright-Braitsev syndrome (review of literature and clinical case). Mezhdunarodniy endokrinologicheskiy zhurnal [International Endocrinologic Journal]. 2019; 15 (1): 55-б2. (in Russian)
13. Beltcheva O. The ^2бб729 single-nucleotide polymorphism in the adiponectin gene shows association with gestational diabetes. Arch Gynecol Obstet. 2014; 289 (4): 743-8.
14. Wong S.C., Zacharin M. Long-term health outcomes of adults with McCune-Albright syndrome. Clin Endocri-nol (Oxf). 2017; 87 (5): б27-34.
15. Robinson C., Collins M.T., Boyce A.M. Fibrous dysplasia/ McCune-Albright syndrome: clinical and translational perspectives. Curr Osteoporos Rep. 201б; 14 (5): 178-8б.
16. Halioui-Louhaichi S., Dridi Y., Azzabi O., et al. Guйrison d'un syndrome de Cushing rav^ateur d'un Syndrome De Mccune-Albright. Arch Pediatr. 201б; 23 (1): б1-5.
17. Mamkin I., Philibert P., Anhalt H., et al. Unusual phe-notypical variations in a boy with Mccune-Albright syndrome. Horm Res Paediatr. 2010; 73 (3): 215-22.
18. Boyce A.M., Turner A., Watts L., et al. Improving patient outcomes in fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: an international multidisciplinary workshop to inform an international partnership. Arch Osteoporos. 2017; 12 (1): 21.
19. Berglund J.A., Tella S.H., Tuthill K.F., et al. Scoliosis in fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: factors
associated with curve progression and effects of bisphos-phonates. J Bone Miner Res. 2018; 33 (9): 1641-8.
20. Wang X., Yu Q. Management of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome using letrozole. Endocr Connect. 2018; 12 (7): 1424-31.
21. Agopiantz M., Journeau P., Lebon-Labich B., et al. McCune-Albright syndrome, natural history and multidisci-plinary management in a series of 14 pediatric cases. Ann Endocrinol (Paris). 2016; 77 (1): 7-13.
22. Abduljabbar H.S., Bukhari Y.A., Al Hachim E.G., et al. Review of 244 cases of ovarian cysts. Saudi Med J. 2015; 36 (7): 834-8.
23. Cesca E., Midrio P., Boscolo-Berto R., et al. Conservative treatment for complex neonatal ovarian cysts: a long-term follow-up analysis. J Pediatr Surg. 2013; 48 (3): 510-5.
24. Valieva D.E. Ovarian cysts in girls. Byulleten' meditsin-skikh Internet-Konferentsiy [Bulletin of Medical Internet Conferences]. 2015; 5 (12): 1461-2. (in Russian)
25. Bikbaeva R.R., Muslimova S.Yu., Zulkarneeva E.M., Kuleshova T.P. Functional ovarian cysts in girls of various age groups. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2016; 67 (2): 49-51. (in Russian)
26. Farkhutdinova L.M. Central precocious puberty. Arkhiv vnutrenney meditsiny [Archives of Internal Medicine]. 2017; 7 (4): 245-51. (in Russian)
27. Kareva M.A., Semicheva T.V., Dedov I.I., et al. Endocrinology: national leadership. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 1031-44. (in Russian)
28. Smirnov V.V., Nakula A.A. The premature sexual development: causes, diagnosis, treatment. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2014; (1): 12-20. (in Russian)
29. Dedov I.I., Peterkova V.A., Andrianova E.A., et al. Federal Clinical Guidelines (Protocols) for the Management of Children with Endocrine Diseases. Moscow: Praktika, 2014: 444 p. (in Russian)
30. Kurbaniyazova G. A. The state of reproductive function in Itsenko-Cushing's syndrome depending on the source of hyperproduction of cortisol. Molodoy uchoniy [Young Scientist]. 2016; (2): 351-5. (in Russian)
31. Bezler J.A., Voitovich T.N. Hyperthyroidism in children: a teaching aid. Minsk: BGMU, 2017: 31 p. (in Russian)
32. Sharaikina E.Yu., Medvedeva N.N., Sharaikina E.P., Dudina G.B. Deficit of body mass in girls: reproductive health problems. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie [Siberian Medical Review]. 2016; 97 (1): 26-32. (in Russian)
33. Nikonova L.V., Davydchik E.V., Tishkovsky S.V., Gadom-skaya V.I. Thyroid disease and pregnancy. Part I. Auto-
immune thyroiditis, hypothyroidism, thyrotoxicosis in pregnancy: modern methods of diagnosis and treatment. Zhurnal GrGMU [Journal of The Grodno State Medical University]. 2016; 53 (1): 82-7. (in Russian)
34. Andreeva E.N. Dedov 1.1., Burumkulova F.F., et al. Endocrine Diseases and Pregnancy: Guide for Doctors. Moscow: E-noto, 2015: 272 p. (in Russian)
35. Chen Q.M., Meng J. McCune-Albright syndrome with hyperthyroidism: report of one case and review of literature. Shanghai Kou Qiang Yi Xue. 2018; 27 (4): 445-8.
36. Makazan N.V., OrlovaE.M., Kareva M.A., et al. Cushing's syndrome in early infancy due to McCune-Albright Syndrome. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2016; 62 (3): 9-15. (in Russian)
37. Angelousi A., Fencl F., Faucz F.R., et al. McCune-Albright syndrome and bilateral adrenal hyperplasia: the GNAS
mutation may only be present in adrenal tissue. Hormones (Athens). 2015; 14 (3): 447-50.
38. Coûtant R., Lumbroso S., Rey R., et al. Macroorchi-dism due to autonomous hyperfunction of sertoli cells and G(S)alpha gene mutation: an unusual expression of Mccune-Albright syndrome in a prepubertal boy. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (4): 1778-81.
39. Pinchasov B.B. Metabolic syndrome in women with different types. Aktual'nye problemy fundamental'noy meditsiny: novosti Ukrainskoy Meditsinskoy Stomato-logicheskoy Akademii [Actual Problems of Basic Medicine: News of the Ukrainian Medical Dental Academy]. 2011; 9 (2): 36-43. (in Russian)
40. Lukash E.E., Dzhamal Kh. Obesity and reproductive health of the woman. Arkhiv akusherstva i ginekologii imeni V.F. Snegireva [Archive of Obstetrics and Gynecology named after V.F. Snegirev]. 2017; (2): 84-7. (in Russian)
