CC BY
40_ЛЕКЦИИ ПО ОНКОЛОГИИ_
©Коллектив авторов, 2013 Вопросы онкологии, 2013. Том 59, № 6
УДК616.006.6
А.А. Ильин, С.В. Васильков, Д.Ю. Семин, В.С. Медведев СИНДРОМ КАУДЕНА
ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, г. Обнинск
Синдром Каудена — это аутосомно-доми-нантное заболевание, проявляющееся множественными гамартомами и повышенным риском доброкачественных и злокачественных новообразований. Кумулятивная вероятность развития рака различной локализации у больных с данным синдромом достигает 89%. Рак молочной и щитовидной желез — как наиболее часто встречаемые злокачественные заболевания из диагностируемых у больных с синдромом Каудена — определяется, соответственно, в 22-80% и 7-35% наблюдений. Представлены литературные данные о критериях диагностики синдрома Каудена, а также об объеме и сроках скрининга различных злокачественных новообразований. В качестве иллюстрации приведено собственное наблюдение за больной с синдромом Каудена, у которой в возрасте 11 лет выявлены множественные фолликулярные аденомы щитовидной железы, в 15 — фиброаденома молочной железы и в 26 лет — папиллярный рак щитовидной железы.
Синдром Каудена (Cowden) (синдром множественных гамартом, синдром множественных га-мартом и неоплазии) — аутосомно-доминантное заболевание с вариабельной экспрессивностью генов, которое проявляется множественными гамартомами всех трех зародышевых листков и повышенным риском злокачественных новообразований. Кумулятивная вероятность развития рака различной локализации при длительности жизни 70 лет у больных с данным синдромом, достигает 89% [18]. Синдром был впервые описан Costello в 1940 г. [19], однако свое название получил позже, в 1963 г., по фамилии 20-летней больной Rachel Cowden, с полным симптомо-комплексом заболевания [14].
Частота встречаемости синдрома составляет 1:200 000 населения [8]. У 80% пациентов выявлены мутации гена-супрессора опухолей PTEN, располагающегося на длинном плече 10 хромосомы, в локусе 10q23.3 [24]. В настоящий момент идентифицировано более 80 вариантов мутаций этого гена [5]. В подгруппе больных, где не выявлена мутация в гене PTEN, обнаружены хромосомные перестройки и мутации в PTEN промотере [6].
В 1997 г. Международным консорциумом по изучению синдрома Каудена были опубликованы критерии диагностики этого заболевания [10]. К патогномоничным симптомам отнесены изменения кожи и слизистых. Наиболее важными диагностическими критериями являются рак молочной железы и щитовидной железы (ЩЖ), опухоли мозжечка (Lhermitte-Duclos disease), макроцефалия (>97 перцентили, 58 см для взрослых женщин, 60 см для мужчин). К минимальным диагностическим критериям относят различные тиреоидные заболевания (аденомы или многоузловой зоб), фиброзно-кистозную мастопатию, желудочно-кишечные гамартромы, фибромы, липомы, различные опухоли органов малого таза; снижение интеллекта (незначительное, IQ<75), аутизм.
Диагноз устанавливается при наличии следующих патогномоничных признаков: у больного имеется 6 и более папиллом кожи лица и 3 или более из них являются трихолеммомами; при наличии папиллом кожи лица и слизистых полости рта; папиллом слизистой полости рта и периферического гиперкератоза; 6 или более гиперкератом ладонно-подошвенных зон. Подтверждением наличия синдрома также может быть: наличие двух больших диагностических признаков, при условии, что одним из них является макроцефалия или болезнь Лермитт-Дукло-са; наличие одного большого и трех минимальных признаков; наличие четырех минимальных признаков [10].
Высыпания на коже у больных с синдромом Каудена представлены трихолеммомами — папулами, похожими на плоские бородавки или другие доброкачественные опухоли придатков кожи, которые выявляются более чем у 90% пациентов [4]. Локализация высыпаний — вокруг глаз, носа, рта, на губах в области спаек, на верхней части щек, ушных раковинах. Цвет папул неотличим от окружающей кожи и варьирует от телесно-розового до коричневого. На слизистой десен, губ и неба могут выявляться беловатые папулы, с гладкой поверхностью, размером 1-3 мм, которые, иногда сливаясь, придают слизистой вид булыжной мостовой [13]. У больных встречаются папилломы языка и слизистой щек; иногда диагностируют плоскоклеточный рак языка и слизистой полости
рта. Гиперплазия десен может сопровождаться гиперкератозом или паракератозом поверхностного эпителия, либо генерализованным гипер-кератозным папилломатозом губ, слизистых рта и глотки [1]. На тыльной поверхности кистей и предплечий нередко выявляются плоские оро-говевающие папулы. На ладонях и подошвах стоп могут располагаться точечные участки гиперкератоза. По данным морфологического исследования, более 50% трихолеммом на коже лица и все образования слизистой полости рта являются фибромами, а все высыпания на коже рук и ног — гиперкератозом [15].
Для больных с синдромом Каудена характерны так называемое птичье лицо, гипоплазия верхней и нижней челюстей, кифосколиоз, асимметрия грудной клетки, преждевременное выпадение зубов, гипоплазия мягкого неба, складчатый язык, аденоиды, хронически-ре-цидивирующий синусит и ринофарингит [1]. На туловище, лице, руках и ногах отмечается гипертрихоз, который может усиливаться после менархе [1].
Патология молочных желез в виде фиброз-но-кистозной мастопатии и/или фиброаденом выявляются примерно у 75% пациенток. Рак молочной железы является, как отмечалось, наиболее часто диагностируемым злокачественным заболеванием у больных с синдромом Каудена и определяется у 22-80% женщин [5, 20]. В 50% наблюдений опухоли билатеральны. Манифестация опухолевого процесса происходит обычно в возрасте 38-46 лет [3,22], однако описан случай выявлений заболевания у больной 14-летнего возраста. Кроме того, сообщается о нескольких случаях развития рака молочной железы у мужчин [7].
У 75% пациентов с синдромом Каудена выявляется, как уже говорилось, различная патология ЩЖ. Наиболее часто диагностируются многоузловой зоб, хронический тиреоидит и С-клеточная гиперплазия [9]. Несколько реже выявляются фолликулярные аденомы и рак ЩЖ. Опухоли чаще множественные. Рак ЩЖ диагностируется у 7-35% пациентов с данным синдромом [15, 23]. Карциномы имеют преимущественно фолликулярное строение — фолликулярный РЩЖ или фолликулярный вариант папиллярного рака ЩЖ [12]. Наиболее часто опухолевый процесс манифестирует после 18 лет, средний возраст диагностики заболевания составляет 37 лет [17], однако в литературе есть сообщения о выявлении рака ЩЖ у детей в возрасте 7 и 12 лет [21].
У больных с синдромом Каудена, помимо рака молочной железы и ЩЖ, описано и возникновение широкого спектра злокачественных новообразований других локализаций: рака толстого кишечника, который выявляется прибли-
зительно у 5% больных [2, 11], почек — у 4%, эндометрия — у 5%, яичников, легких, кожи, мозга, языка, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, а также остеосарком и липо-сарком [25]. Средний возраст манифестации рака колоректальной области составляет 50 лет. Рак эндометрия диагностируется у женщин старше 30-40 лет, рак почек у больных старше 40 лет.
Из доброкачественных новообразований наиболее часто диагностируются полипы желудка, тонкого и толстого кишечника (у 22% пациентов), реже аденомы паращитовидных желез, липомы, опухоли мозга и гемангиомы [25].
Высокий риск развития опухолевой патологии у больных послужил причиной того, что в настоящее время начата разработка рекомендаций по скринингу злокачественных новообразований у пациентов с синдромом Каудена [16]. Для ранней диагностики рака молочной железы физикальное обследование пациенток рекомендуется начинать с 18-летнего возраста, а с 25-летнего возраста осмотры проводить каждые 6-12 месяцев. С 35 лет (либо на 5-10 лет раньше возраста, когда у кого-то из членов семьи было зарегистрированного возникновение рака молочной железы) предложено выполнять регулярные мамографические исследования или МРТ.
Скрининг рака ЩЖ, (привлекая УЗИ) рекомендуется начинать с 18 лет. Учитывая высокий риск рака колоректальной области, больным с синдромом Каудена в возрасте 35 лет рекомендуется проведение колоноскопии. В последующем исследование рекомендуется повторять каждые 5-10 лет при отсутствии патологии и чаще — при выявлении полипов кишечника. Рекомендуется и ежегодный осмотр у дерматолога. Учитывая риск развития рака эндометрия, необходимо ознакомить пациенток с симптомами, при возникновении которых необходимо незамедлительно обратиться к врачу для проведения углубленного обследования.
В качестве иллюстрации хотим привести собственное наблюдение развития фолликулярного варианта папиллярного рака ЩЖ, множественных фолликулярных аденом, многоузлового зоба и фиброаденомы молочной железы у больной с синдромом Каудена.
Клиническое наблюдение. Больная Х. впервые госпитализирована в клинику МРНЦ в 1997 г. в возрасте 11 лет с направительным диагнозом многоузловой зоб, подозрение на фолликулярную опухоль ЩЖ. В анамнезе у бабушки по материнской линии рак кишечника, у матери и брата папилломатоз кожи. В возрасте шести лет у пациентки выявлен папилломатоз небных дужек. В семь лет выполнены удаление папиллом и тонзилэктомия. В 1997 г. при осмотре
в школе выявлены узлы в ЩЖ. Выполнена ТАБ, по данным цитологического исследования высказано подозрение на фолликулярную опухоль ЩЖ. При обследовании в клинике, по данным УЗИ в обеих долях изо- и гипоэхогенные овальные узлы размером от 2 до 3 см. По данным гормонального исследования — эутиреоз. На небной дужке слева беловатые папулы, кроме того, вегетативные разрастания в ложе тонзилярных миндалин. Больной проведено хирургическое лечение — выполнена резекция правой доли и нижней трети левой доли ЩЖ. По данным морфологического исследования, диагностированы три фолликулярные аденомы ЩЖ имеющие нормо- и микрофолликулярное строение. В одной из аденом отмечалось наличие пролиферации опухолевых клеток с формированием псевдососочковых структур. После выписки из отделения больной проводилась заместительная гормональная терапия.
Через два года во время контрольного обследования при УЗИ в оставшейся ткани левой доли ЩЖ выявлен гипооэхогенный узел до 1 см в диаметре. Произведена ТАБ. По данным цитологического исследования — картина подозрительна на фолликулярную опухоль ЩЖ. Больной было проведено повторное хирургическое лечение — удаление оставшейся ткани левой доли ЩЖ. По данным гистологического исследования, диагностирован узловой зоб с дистрофическими изменениями эпителия фолликулов. В возрасте 15 лет у больной выявлено образование в левой молочной железе, которое было удалено хирургически. При морфологическом исследовании диагностирована интраканалику-лярная фиброаденома на фоне фиброзной мастопатии.
В ноябре 2012 г. при УЗИ обнаружены узел в остаточной ткани правой доли ЩЖ и увеличение паравазального лимфатического узла справа. Произведена ТАБ узла ЩЖ, по данным цитологического исследования высказано подозрение на папиллярный рак ЩЖ. В декабре 2012 г. больная была госпитализирована в клинику МРНЦ. При УЗИ в ложе правой доли ЩЖ в остаточной тиреоидной ткани определялся узел до 2,5 см в диаметре. В верхней трети шеи справа под сосудистым пучком два лимфатических узла размерами до 1 см. В молочных железах признаки кистозно-фиброзной мастопатии. По данным цитологического исследования узла ЩЖ получена картина новообразования ЩЖ с кистозной дегенерацией, нельзя исключить фолликулярный вариант папиллярного рака ЩЖ; при исследовании материала из лимфатического узла ци-тограмма рака ЩЖ, вероятно фолликулярного. При общем осмотре обращало на себя внимание наличие полиповидных образований на мягкой
небной дужке, лице, в паховых и подмышечных областях, кистях рук. Была произведена биопсия. По данным гистологического исследования биоптата слизистой полости рта, кожи лица и паховой области, — фибропапилломмы, кожи кистей рук — гиперкератоз.
При осмотре отоларинголога — помимо папиллом мягкой небной дужки отмечено наличие экзофитных бугристых разрастаний в ложе правой миндалины, распространяющихся на боковую стенку глотки. Для верификации диагноза выполнена биопсия. По данным гистологического исследования, — фрагменты миндалины, в меньшем фрагменте картина лейкоплакии, в большем — миндалина покрыта плоским многослойным неороговевающим эпителием, с очагами его гиперплазии в глубине; среди лимфоидных элементов очагов плоского эпителия с участками ороговения и двумя роговыми жемчужинами и отсутствием вертикальной ани-зоморфности — картина подозрительна на рак, но не более того: нет митозов, полиморфизма и гиперхромии ядер (гипреплазия лимфоидной ткани). При повторной консультации отоларингологом установлен диагноз: папиломатоз мягкой небной дужки, гипертрофия лимфоидной ткани ротоглотки, лейкоплакия. Рекомендовано динамическое наблюдение.
При ЭГДС и колоноскопии органической патологии в желудке и толстом кишечнике не выявлено. Больной было выполнено удаление остаточной тиреоидной ткани, дополненное модифицированным фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи справа. По результатам гистологического исследования диагностирован фолликулярный вариант папиллярного рака, опухоль была частично инкапсулирована. В окружающей ткани ЩЖ выявлено наличие многоузлового активно пролиферирующего зоба. В одном из семи лимфатических узлов обнаружен метастаз папиллярного рака ЩЖ. У больной диагностирован синдром Каудена, папиллярный рак ЩЖ рТ1ШЬМ0, многоузловой зоб. Проведена радиойодтерапия. В настоящий момент данных за рецидив и прогрессирование заболевания нет, больная находится под наблюдением онколога.
ЛИТЕРАТУРА
1. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М: Практика; 1996. — С. 410.
2. Bosserhoff A.K., Grussendorf-Conen E.I., Rübben A. et al. Multiple colon carcinomas in a patient with Cowden syndrome // Inter. J. Mol. Med. — 2006. — Vol. 18. — N 4. — Р. 643-647/
3. Brownstein M.H., Wolf M., Bikowski J.B. Cowden's disease: a cutaneous marker of breast cancer // Cancer. — 1978. — Vol. 41. — P. 2393-2398.
4. Brownstein M.H., Mehregan A.H., Bikowski J.B. et al. The dermatopathology of Cowden's syndrome // Br J Dermatol. - 1979. - Vol. 100. - P. 667-673.
5. Bussaglia E., Pujol R.M., Gil M.J. et al. PTEN mutations in eight Spanish families and one Brazilian family with Cowden syndrome // J Invest Dermatol. — 2002. — Vol. 118. — P. 639-644.
6. Eng C. Cowden syndrome // J Genet Counseling. — 1997. — Vol. 6. — P. 181-192.
7. Fackenthal JD, Marsh DJ, Richardson AL, et al. Male breast cancer in Cowden syndrome patients with germline PTEN mutations // J Med Genet. — 2001. — Vol. 38. — P. 159-164.
8. Farooq A., Walker L.J., Bowling J., Audisio R.A. Cowden syndrome // Cancer Treat Rev. — 2010. — Vol. 36. — P. 577-583.
9. Harach H.R., Soubeyran I., Brown A. et al. Thyroid pathologic findings in patients with Cowden disease // Ann Di-agn Pathol. — 1999. — Vol. 3. — P. 331-340.
10. Hildenbrand C., Burgdorf W.H., Lautenschlager S. Cowden Syndrome: diagnostic skin signs // Dermatology. — 2001. — Vol. 202. — P. 362-366.
11. Hover A.R., Cawthern T., McDanial W. Cowden disease. A hereditary polyposis syndrome diagnosable by muco-cutaneous inspection // J Clin Gastroenterol. — 1986. — Vol. 8. — P. 576-579.
12. Laury A.R., Bongiovanni M., Tille J.C. et al. Thyroid pathology in PTEN-hamartoma tumor syndrome: characteristic findings of a distinct entity // Thyroid. — 2011. — Vol. 21. — P. 135-144.
13. Lindor N. M., Greene M. H. The Concise Handbook of Family Cancer Syndromes // Journal of the National Cancer Institute. — 1998. — Vol. 90. — N14. — P. 1039-1071.
14. Lloyd K.M. II, Dennis M. Cowden's disease. A possible new symptoms complex with multiple system involvement // Ann Intern Med. — 1963. — Vol. 58. — P. 136142.
15. McGarrity T.J., Wagner Baker M.J., Ruggiero F.M. et al. GI polyposis and glycogenic acanthosis of the esophagus associated with PTEN mutation positive Cowden syndrome in the absence of cutaneous manifestations // Am J Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 1429-1434.
16. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/Familial High Risk Assessment: Breast and Ovarian. — 2012. — Vol. 1. — P. Cowd-1-Cowd-A. http://www.tri-kobe.org/ nccn/guideline/gynecological/english/genetic_familial. pdf
17. Ngeow J., Mester J., Rybicki L.A. et al. Incidence and clinical characteristics of thyroid cancer in prospective series of individuals with Cowden and Cowden-like syndrome characterized by germline PTEN, SDH, or KLLN alterations // J Clin Endocrinol Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. E2063-2071.
18. Riegert-Johnson D.L., Gleeson F.C., Roberts M. et al. Cancer and Lhermitte-Duclos disease are common in Cowden syndrome patients // Hered Cancer Clin Pract. — 2010. — Vol. 8. — P. 1-6.
19. Scheper M.A., Nikitakis N.G., Sarlani E. et al. Cowden syndrome: report of a case with immunohistochemical analysis and review of literature // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. — 2006. — Vol. 101. — P. 625-631.
20. Schrager C.A., Schneider D., Gruener A.C. et al. Clinical and pathological features of breast disease in Cowden's syndrome: An underrecognized syndrome with an increased risk of breast cancer // Hum Pathol. — 1998. — Vol. 29. — P. 47-53.
21. Smith JR, Marqusee E, Webb S et al. Thyroid nodules and cancer in children with PTEN hamartoma tumor syndrome // J Clin Endocrinol Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. 34-37.
22. Starink T.M., van der Veen J.P., Arwert F. et al. The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21 patients // Clin Genet. — 1986. — Vol. 29. — P. 222-233.
23. Tan M.H., Mester J., Ngeow J. et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations // Clin Cancer Res. — 2012. — Vol. 18. — Р 400-407.
24. Waite K.A., Eng C. Protean PTEN: form and function // Am J Human Genet. — 2002. — Vol. 70. — P. 829-844.
25. Zhou X.P., Waite K.A., Pilarski R. et al. Germline PTEN promoter mutations and deletions in Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome result in aberrant PTEN protein and dysregulation of the phosphoinositol-3-kinase/ Akt pathway // Am J Hum Genet. — 2003. — Vol. 73. — P. 404-411.
Поступила в редакцию 21.08. 2013
