CC BY
314
ЛЕКЦИЯ
DOI: 10.15690/onco.v2.i4.1465
Т.П. Казубская1, Н.Ф. Белев3, В.М. Козлова1, Р.И. Тамразов1, М.Г. Филиппова1,
В.Д. Ермилова1, Е.И. Трофимов2, Т.Т. Кондратьева1
Российский онкологический научный центр имени. Н.Н. Блохина Минздрава России,
Москва, Российская Федерация
2
Научный клинический центр оториноларингологии ФМБА, Москва, Российская Федерация
3
Институт онкологии Молдовы, Кишинев, Республика Молдова
384
Наследственные синдромы, ассоциированные с полипами и развитием злокачественных опухолей у детей
В статье представлена характеристика генетически обусловленных аденоматозно- и гамартомно-полипозных наследственных синдромов (семейного аденоматозного полипоза, Гарднера, Туркота, Пейтца-Егерса) и широкий спектр их проявлений у детей. Современные данные молекулярного патогенеза синдромов указывают на то, что каждый из них имеет свою генетическую основу. Приведены сведения о фенотип-генотип корреляции, которая может служить ориентиром не только варианта проявления заболевания, но и возможной его тяжести; представлены данные по оценке риска развития злокачественных опухолей и их локализаций у носителей синдромов в разном возрасте. Для своевременного распознавания патологии и лучшего прогноза для таких пациентов необходим объединенный подход педиатров, проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и молекулярных биологов.
Ключевые слова: синдром семейного аденоматозного полипоза, синдром Пейтца-Егерса, гены АРС и STK11, неоплазии разных локализаций.
(Для цитирования: Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Козлова В.М., Тамразов Р.И., Филиппова М.Г., Ермилова В.Д., Трофимов Е.И., Кондратьева Т.Т. Наследственные синдромы, ассоциированные с полипами и развитием злокачественных опухолей у детей. Онкопедиатрия. 2015; 2 (4): 384-395. Doi: 10.15690/onco.v2.i4.1465)
T.P. Kazubskaya1, N.F. Belev3, V.M. Kozlova1, R.I. Tamrazov1, M.G. Filippova1,
V.D. Ermilova1, E.I. ^o^mov2, T.T. Kondrat'eva1
1
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
2
Federal State Budgetary Institution Scientific Clinical Center of Otorhinolaryngology
of Federal Medical Biological Agency, Moscow, Russian Federation
3
Institute of Oncology of Moldova, Kisinev, Moldova
The Hereditary Syndromes Associated with Polyps and Development of Malignant Tumours in Children
In this paper we characterized a wide range of manifestation of hereditary adenomatous and hamar-tomatous polyposis syndromes observed in children (Adenomatous Polyposis (FAP), Gardner, Turcot and Peuts-Jeghers). Modern data of molecular pathogenesis of these disorders confirms that each of the syndromes has its own distinctive genetics foundation. The data of genotype-phenotype correlation can serve as a reference point of the possible severity and the various manifestations of disease. The joint approach of pediatricians, proctologists, oncologists, morphologists, geneticists and molecular biologists is necessary for timely detection of a syndrome and the most favourable prognosis for such patients.
Key words: Familial adenomatous polyposis, Peuts-Jegers syndromes, АРС and STK11 genes, neoplasms.
(For citation: Kazubskaya T.P, Belev N.F., Kozlova V.M., R.I. Tamrazov, M.G. Filippova, V.D. Ermilova, E.I. ^o^mov, Kondrat'eva T.T. The Hereditary Syndromes Associated with Polyps and Development of Malignant Tumours in Children. Onkopediatria. 2015; 2 (4): 384-395. Doi: 10.15690/onco.v2.i4.1465)
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
ВВЕДЕНИЕ
Генетически обусловленные мультиопухолевые синдромы представляют собой отдельную группу заболеваний, характеризующихся полипами в желудочно-кишечном тракте с высоким риском развития рака, в том числе и внекишечной локализации. Это гетерогенная группа наследственно обусловленных заболеваний — семейный аденоматозный полипоз (САП), синдром Пейтца-Егерса, синдром Кауден, ювенильный полипоз, наследственный синдром смешанного полипоза, синдром Банаяна-Райли-Рувалькаба, при которых частота и локализация аденоматозных или гамартомных полипов у пораженных пациентов значительно варьирует. Значительно варьирует и риск развития рака различных отделов желудочно-кишечного тракта и других органов. Эти синдромы могут быть условно разделены на аденоматозные и гамартом-ные (табл. 1).
Многие клиницисты не придают большого значения наследственным факторам при оценке вероятности развития рака, и члены семьи, как правило, также не знают о наличии такой опасности. Однако клиническое распознавание этих синдромов необходимо не только из-за высокого риска смертности от малигнизации полипов, что составляет до 1% колоректального рака, но также из-за угрозы развития специфически ассоциированных внекишечных неоплазий, которые у пациентов в течение жизни манифестируют в разном возрасте. Кроме того, для носителей этих синдромов клиническое течение заболевания может сопровождаться опасными осложнениями, такими как кровотечение, инвагинация, обструкция кишечника. За последние десятилетия изучение наследственно детерминированных синдромов привело к открытию генов, герминальные мутации которых предрасполагают индивидов к специфически ассоциированным неоплазиям, а также к разработке клинико-диагностических критериев этих синдромов. Эти открытия стали необходимым элементом для своевременной диагностики наследственного синдрома, опре-
деления индивидуального риска возникновения рака, оптимальных сроков наблюдения и адекватных форм лечения.
Цель исследования: представить обзор
современных наиболее важных клинических и молекулярно-генетических особенностей проявления генетически обусловленных синдромов САП и Пейтца-Егерса, возможности диагностики, мониторинга и лечения этих заболеваний у детей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проведен ретроспективный анализ семей 41 пациента, находившихся на обследовании и лечении по поводу различных вариантов наследственных полипозных синдромов с 1994 по 2014 г.
Генеалогический анализ
Клинико-генеалогические сведения получены о 273 родственниках первой степени родства. Из анализируемой группы у 24 пациентов был выявлен САП, у 5 — синдром Гарднера, у 3 — Пейтца-Егерса. У 6 пациентов с САП диагностирован колоректальный рак на фоне аденоматоза, в том числе у 2 из них выявлены метахронные первично-множественные опухоли (колоректальный рак и рак щитовидной железы) и у 1 — синхронный рак тощей и двенадцатиперстной кишки. Молекулярно-генетическое тестирование проведено у 11 детей из 5 семей (4 семьи с САП, одна — с синдромом Гарднера). Кроме того, использованы современные данные из PubMed, Medline (включающие обзоры, оригинальные статьи, случаи наблюдений).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Семейный аденоматозный полипоз
В некоторых генетически обусловленных синдромах злокачественные опухоли являются интегральной частью: примером является семейный аденоматозный полипоз (синонимы: диффузный семейный полипоз, болезнь Schmieden-Westhues, описанная уже в 1927 г.; OMIM 175100). Это забо-
385
Таблица 1. Генетика наследственных полипозных синдромов [1]
Синдром Наследование Хромосома Ген Функция
Аденоматозные полипозные синдромы: - семейный аденоматозный полипоз (САП) АД 5q21-22 АРС TS
- синдром Гарднера (фенотипический вариант САП) АД 5q21-22 АРС TS
- синдром Туркота (фенотипический вариант САП) АД 5q21-22 АРС TS
- «разжиженный» САП (фенотипический вариант САП) АД 5' end of 5q АРС TS
Гамартомные полипозные синдромы: - синдром Пейтца-Егерса АД 19q13.4,19p3.3 STK11, LKB1 TS
- ювенильный полипозный синдром АД 18q21.1 SMAD4/DPC4 Медиатор
- синдром Кауден АД 10q23 PTEN TGF-P сигнала TS
- синдром Банаяна-Райли-Рувалькаба АД 10q23 PTEN TS
Примечание. САП — семейный аденоматозный полипоз, АД — аутосомно-доминантный тип наследования.
ЛЕКЦИЯ
386
Рис. 1. Тубулярно-ворсинчатая аденома с умеренной дисплазией эпителия Примечание. Окраска гематоксилином-эозином: А — 4x10, Б — 10x10.
левание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Характеризуется наличием большого числа (> 100) тубулярных и тубулярно-ворсинчатых аденом в толстой кишке, с микроаденомами между ними, выявляемыми при гистологическом исследовании (рис. 1, 2).
Этот синдром с распространенностью 1 к 10 000 новорожденных преимущественно поражает женский пол, соотношение женщины/мужчины — 17:1, что значительно превышает таковое соотношение в общей популяции (3:1, соответственно). Характеризуется множеством полипов, озлока-чествление которых наступает в 100% случаев, и именно при этом синдроме возможна идентификация пораженных индивидов до появления рака. Аденомы (в количестве от 100 и более) могут быть рассредоточены по всей толстой кишке. Кроме толстой, аденомы локализуются и в тонкой кишке, включая двенадцатиперстную, а также в желудке. По сравнению с толстой кишкой эти повреждения, как правило, появляются на более позднем этапе жизни и гораздо в меньшем количестве.
Классическая форма синдрома. Клиническая картина заболевания включает три фенотипа — тяжелую, умеренно тяжелую и слабовыраженную
форму. Тяжелая (классическая) форма САП характеризуется диффузным полипозом (от 2000 до 5000 полипов), преимущественным поражением левой половины толстой кишки, ранним появлением полипов и их быстрой малигнизацией (рис. 3). Неминуемое развитие колоректального рака у таких пациентов происходит в возрасте 35-40 лет. Умеренная (классическая) форма определяется наличием сотен и более аденоматозных полипов, также локализующихся в дистальных отделах толстой кишки. И третья, слабовыраженная форма САП, называемая также аттенуированной, или синдромом АСАП, характеризуется небольшим числом (20-100) аденом, в большинстве случаев локализующихся в правой половине толстой кишки, которые появляются в более позднем (старше 15 лет) возрасте. У 10% носителей синдрома первых двух форм полипы появляются в возрасте до 10 лет, а к 20 годам аномальное разрастание тканей над слизистой оболочкой развивается у 95% пациентов. Семейный анамнез отягощен у большинства пациентов. Аденоматозные полипы доброкачественные, но некоторые из них, если их не удаляют хирургическим путем, в среднем к 35 годам жизни прогрессируют в колоректальный рак [2, 3].
Рис. 2. Тубуло-виллезная аденома при синдроме семейного аденоматозного полипоза
Примечание. А — гистологическая окраска гематоксилином-эозином, x100; Б — цитологический препарат.
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
Рис. 3. Диффузный полипоз (тяжелая классическая форма семейного аденоматозного полипоза)
По нашим данным, наиболее раннее озлока-чествление отмечено у одного из пациентов с семейной формой САП, у которого полипы были диагностированы в 4 года, колонэктомия проведена в 14 лет. Рак оставшейся части прямой кишки, выявленный в процессе наблюдения, удален в возрасте 21 года на ранней стадии развития (рис. 4).
Синдром САП — мультиопухолевый синдром, при котором пациенты имеют предрасположенность к появлению доброкачественных и злокачественных образований мезенхимального, эктодермального и эндодермального происхождения в разных органах и тканях. До 75% пациентов с САП имеют врожденную гипертрофию пигментного эпителия сетчатки глаза, а у 10-15% развиваются десмоидные опухоли. Последние, как правило, появляются чаще всего после операции на органах брюшной полости, но также могут возникнуть и спонтанно. В семьях пациентов, пораженных САП, десмоидные опухоли обнаруживаются у 25% родственников первой степени родства и даже у 8% — третей степени родства, что может служить дополнительным признаком при идентификации синдрома. Несмотря на то, что эти опухоли редко метастазируют, они часто являются локально инвазивными, прорастают в забрюшинные органы, такие как мочеточники, крупные сосуды или в стенку кишки, что может привести к кишечной непроходимости.
Рис. 4. Семейный аденоматозный полипоз: тотальная колонэктомия
Примечание. Слизистая оболочка толстой кишки усеяна бесчисленным количеством аденом («сидячих» и на ножках), которые поражают всю длину образца.
Синдром Гарднера. Совместное проявление десмоидных опухолей с полипами желудочнокишечного тракта, остеомами лицевых костей, а также кожные фибромы относят к синдрому Гарднера (Gardner syndrome), описанному в 1952 г., который рассматривается как вариант САП. Основанием для диагноза служит классическая триада: аденомы толстой кишки, кожные фибромы и эпидермоидные кисты. Нередко обнаруживаются костные аномалии (остеомы черепа, костно-хрящевые экзостозы, кортикальное утолщение трубчатых костей), аномальный прикус. Следует отметить, что внекишечные проявления весьма вариабельны и могут развиваться до разрастания аденом в толстой кишке. Вероятность малигнизации новообразований при данном синдроме----100%.
У наших пациентов с синдромом Гарднера остеомы костей лица, кишечные полипы и полипы в желудке обнаружены в 12 и 16 лет. Причем у одного из них в возрасте 23 лет был диагностирован рак желудка. В семьях пациентов были указания на опухоли желудочно-кишечного тракта у родственников, от которых они умирали, но в пожилом (> 54 лет) возрасте.
Синдром Туркота. Для пациентов с САП, а также для их родственников отмечен высокий риск развития опухолей печени, в том числе гепато-бластомы или гепатоцеллюлярного рака, которые могут возникать раньше полипов (в 2- и 3-летнем возрасте). Кроме того, существует опасность возникновения опухоли мозга, которая также наблюдается в раннем возрасте, до появления полипов. Гистологически это может быть медуллобластома (в 80%), пинеобластома, астроцитома или аденома (пинеалома), или кисты шишковидной железы. Важно отметить, что у носителя синдрома возможно совместное поражение опухоли мозга и печени. Сочетание множественных аденом в толстой кишке с опухолью мозга известно как глиома-поли-позный синдром, или синдром Туркота, который также классифицирован как вариант САП. Однако, несмотря на высокий риск, эти опухоли у пациентов с САП возникают редко [4, 5].
Важно отметить, что врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки глаза (ВГПЭС), эпидермоидные кисты, аномалии костей и зубов, остеомы, как правило, не ассоциируют со злокачественными опухолями. Злокачественный потенциал несут в себе десмоидные, адренокортикаль-ные опухоли, полипы двенадцатиперстной кишки и желудка, аденомы печени. Опухоли щитовидной железы, яичников, панкреатобилиарной зоны, мозга и печени при этом синдроме часто манифестируют как злокачественные [6-10].
Вместе с тем отмечены случаи сочетанного поражения раком щитовидной железы (РЩЖ) и ВГПЭС. Частым компонентом САП являются доброкачественные узлы в щитовидной железе и РЩЖ, которые поражают от 2 до 11,8 и 38-79% пациен-
387
ЛЕКЦИЯ
Рис. 5. Папиллярный рак щитовидной железы у пациентки с синдромом семейного аденоматозного полипоза Примечание. Окраска гематоксилином-эозином: А — х40, Б — х100.
388
тов, соответственно [11]. Как правило, гистологически — это папиллярный рак, но в 1/3 случаев он имеет крибриформную структуру, которая почти не встречается в общей популяции (0,2%). РЩЖ возникает в более молодом возрасте (20 лет) и имеет благоприятный прогноз [5, 12].
У нашей пациентки с САП аденомы толстой кишки были диагностированы в возрасте 7 лет. Аденомы удалялись эндоскопически по мере их выявления. Субтотальная колонэктомия с наложением асцендоректального анастомоза выполнена в 14-летнем возрасте. В 16 лет у пациентки обнаружены узлы в ЩЖ, а в 17 — выполнена резекция щитовидной железы по поводу рака I стадии. Результат гистологического исследования — дифференцированный папиллярный рак (рис. 5). Отец больной умер в возрасте 40 лет от прогрессирования рака толстой кишки на фоне синдрома САП.
У другой пациентки фолликулярный РЩЖ, который стал первой манифестацией злокачественного фенотипа, выявлен в 19 лет (рис. 6). У девушки диагностирована врожденная ВГПЭС. В возрасте 27 лет выполнена гемиколэктомия по поводу первично-множественного синхронного колоректального рака (высокодифференцированная аденокарцинома и множественные аденомы толстой кишки с признаками малигнизации).
Следует отметить, что у 1/3 пациентов с САП РЩЖ диагностируется первым по отношению к идентификации синдрома, что является основанием для поиска аденом в толстой кишке у лиц с ранним развитием РЩЖ. Важен и тот факт, что у пациентов с САП может наблюдаться косегрегация (от лат. со — с, вместе и segregatio — отделение — совместное наследование двух признаков) опухолей мозга и папиллярного РЩЖ [13]. Интересным является наблюдение, демонстрирующее, что у родственников пациентов с САП, ассоциированным с опухолями мозга, печени, или РЩЖ в сочетании с ВГПЭС выявляли те же самые опухоли / полипы кишечника или ВГПЭС [9]. Следовательно, наличие ВГПЭС у пациента с САП может свидетельствовать о возможном появлении злокачествен-
ного процесса не только в ЩЖ, но и в других органах. При третьей, слабовыраженной форме САП, внекишечные проявления встречаются редко, а риск развития колоректального рака зависит от тяжести поражения полипами. Полипы, как наиболее постоянный компонент синдрома у пациентов с САП, могут возникать в желудке и двенадцатиперстной кишке.
Молекулярно-генетическая основа синдрома САП. Предрасположенность к САП вызывается герминальной мутацией в гене APC (Adenomatous Polyposis Coli), который идентифицирован на хромосоме 5q21 в 1991 г. [14, 15]. Ген АРС относится к генам-супрессорам, состоит из 15 экзонов (причем экзон 15 занимает 3/4 кодирующего сиквен-са). Ген АРС кодирует протеин с молекулярной массой 311.8 kDa и является основным регулятором в Wnt-сигнальном пути. Являясь частью протеинового комплекса, ген АРС участвует в регулировании фосфорилирования и деградации р-катенина. APC-протеин играет ключевую роль в адгезии эпителиальных клеток посредством связывания с Е-кадгерином и микротрубочками, регулирует миграцию клеток на кишечных криптах, пролифе-
Рис. 6. Фолликулярный рак щитовидной железы у пациентки с синдромом семейного аденоматозного полипоза Примечание. Окраска гематоксилином-эозином. х40.
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
рацию, участвует в апоптозе, передаче внутриклеточного сигнала. Кроме того, ген АРС является промотором стабильности хромосом [16, 17].
Мутации в гене АРС в большинстве являются большими делециями, которые трудно выявить. Чаще всего герминальные мутации включают внутригенные инсерции, делеции, вызывающие сдвиг рамки считывания, точковые мутации, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка и функциональной инактивации АРС-протеина. К настоящему времени известно более 900 мутаций. Что касается пациентов со слабовыраженной формой САП, то у некоторых из них выявляют мутации в генах АРС или MUTYH, при этом продукт последнего участвует в эксцизионной репарации ДНК, а биаллельные мутации на данном участке приводят к развитию САП. Если наследственные нарушения не выявляются ни в одном из указанных генов, одной из причин стоит рассматривать большую делецию, ведущую к утрате гена. Интересно отметить, что у пациентов с САП потеря функции гена АРС начинается с герминальной потери одного аллеля гена, преобразования второго зависят от места расположения первой мутации. Показано, что у носителей мутации в кодонах 1194-1392 вторая копия гена чаще утрачивается путем крупных делеций. Мутации вне этого регио-
на наиболее часто — точковые, которые приводят к преждевременному синтезу АРС-белка. Но чем ближе мутация расположена к кодону 1300, тем выше вероятность делеций и полного выключения второй копии гена, влекущего за собой приобретаемое клеткой селективное преимущество [18]. Именно поэтому микроскопические полипы у носителя этих мутаций неидентичные и растут с неодинаковой скоростью. Кроме того, анализ ранних аденом (3 мм) от больных САП с известными мутациями в гене АРС показал, что для дальнейшего развития туморогенеза необходимы дополнительные совместные воздействия разных факторов среды, модифицирующих генов, приобретения мутаций в генах К-Ras, TP53, делеции хромосом 18q и 1p, влияющие на разные пути функции генов и ведущие к нарастанию хромосомной нестабильности [19].
Герминальные мутации в гене АРС — причина широкого спектра клинических проявлений заболевания, которые в течение жизни манифестируют в разном возрасте, а тяжесть проявления синдрома зависит от типа мутации в гене АРС. В табл. 2 приведены данные разных авторов по локализациям мутаций в гене АРС и связанные с ними возможные фенотипические проявления заболевания.
389
Таблица 2. Фенотип-генотип корреляция при синдроме семейного аденоматозного полипоза
Мутации в кодонах гена АРС Фенотип проявления заболевания Литературный источник
Кодоны 1250-1464 и 1309 Тяжелый (классический) фенотип: > 2000, раннее появление полипов (профузный полипоз — 5000 полипов) и быстрая малигнизация Friedl W., 2001 [18] Nugent K.P., 1994 [19] Spirio L., 1992 [20]
Кодон 1309 Раннее развитие рака Nugent K.P., 1994 [19]
Кодон 157-311 Кодон 412-159 Кодон 1400-1580 Умеренно тяжелая (классическая) форма заболевания: 100-2000 полипов (независимый фактор прогноза колоректального рака) Friedl W., 2001 [18] Soravia C., 1998 [21]
Кодон 1-57, 78-167 и кодон 1581-2843; Кодон 311-412 Кодон 1387 Легкая форма: аттенуированная форма заболевания со сравнительно небольшим числом полипов и редкими внекишечными проявлениями Soravia C., 1998 [21] Nieuwenhuis M., 2007 [22] Pang C.P., 2000 [23]
Кодон 1458-1578, 564 Полипы дна желудка Bertario L., 2001 [24]
Кодон 1395-1493 и др. регионы Аденомы двенадцатиперстной кишки -
Кодоны1310 и 2011 Кодоны 1444-1578 и в других регионах гена Риск десмоидных опухолей, остеомы костей (с большой частотой развиваются десмоидные опухоли у детей) Caspari R., 1995 [25]
Кодон 216 и 283 Кодон 311-1444 Кодон 413 Кодон 463 по 1387 Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки глаза Sieber O.M., 2000 [26] Pang C.P., 2000 [23] Truta B., 2003 [27]
Кодон 140-1220 (1309) Кодон 457 и 1444 Папиллярный рак щитовидной железы Cetta F., 2000 [5] Sieber O.M., 2000 [26]
Кодоны 140-1220 Кодон 1284, 1427 Опухоли центральной нервной системы Cetta F., 2000 [5] Caspari R., 1995 [25]
Кодон 1230 или 1061 Кодон 141, 213, 215, 275, 302 Рак печени (гепатобластома) Cetta F., 2000 [5]
Кодон 934, 976 и 1067 Риск рака двенадцатиперстной кишки Caspari R., 1995 [25]
ЛЕКЦИЯ
390
Как видно из таблицы, несмотря на довольно нечеткие границы интервалов гена АРС между тяжелой и классической формой проявления синдрома, обнаруженные в гене мутации могут служить ориентиром для определения возможной тяжести и вариантов фенотипа. Для аттенуированной формы САП границы интервалов в гене АРС установлены: более легкое течение заболевания объясняют сохраненной экспрессией альтернативно сплайсингового транскрипта гена АРС, не содержащего мутации, так как в его составе нет экзона 9 [20, 21]. На основании полученных корреляций можно оценить риск развития рака и планировать лечение пациентов с САП. Так, герминальная мутация, выявленная в одном из кодонов 1250-1464, предполагает более агрессивные методы лечения, особенно нарушения в кодоне 1309, которые ассоциированы с ранним развитием рака толстой кишки [5].
Интересно отметить, что герминальные мутации у больных с САП и эмбриональным раком печени (гепатобластомой) в большинстве случаев локализуются в 5' кодона 1230 или кодоне 1061, а при сочетанном поражении у одного из пациентов с САП, опухолью мозга и раком печени мутация в гене АРС затрагивала тот же самый регион, как при гепатобластоме [5, 9]. Кроме того, показано, что риск РЩЖ в основном обусловлен герминальной мутацией в 5' конце экзона 15 гена АРС, которая считается «горячей точкой» гена [5]. При этом тестирование гена у пациентов с САП и РЩЖ выявляло также мутации в экзонах 4, 8 и 9, и было показано, что они могут встречаться на протяжении всего структурного участка [22, 25].
Клиническая диагностика неоплазий при синдроме САП. Клинический диагноз САП не представляет особых трудностей и подтверждается при колоноскопии выявлением многочисленных полипов у членов семей пострадавших пациентов.
Генетическое тестирование начинают с члена семьи — носителя синдрома, других родственников тестируют в случае идентификации мутации в гене АРС у носителя. Риск наследования герминальной мутации потомками составляет 50%, как и при любом другом аутосомно-доминантном заболевании. Герминальная мутация обнаруживается у 30-80% пациентов с САП, а у 30% она возникает de novo или в результате мозаицизма.
Если у пораженного полипами пациента мутация не обнаружена ни в гене АРС, ни в гене MUTYH, родственники первой степени родства обследуются так же, как пациенты с САП. Если мутация обнаружена, всем родственникам, подозрительным на САП, проводится прямое тестирование ДНК, при этом мониторинг включает ежегодную колоноско-пию с биопсией полипов, начиная с 10-12-летнего возраста каждые 2 года вплоть до 35 лет. Для родственников колоноскопию следует начинать с пубертатного возраста или ориентироваться на такие симптомы, как диарея, боли в животе, кровь
в стуле, метаболические расстройства (снижение уровней белка, холестерина, гипокалиемия), дисбактериоз, вторичный иммунодефицит. В семьях, где имеются один или два члена семьи со слабовыраженной формой САП, обследование начинают в более позднем подростковом возрасте (после 15 лет). Эндоскопию желудка, тонкой кишки рекомендовано начинать с 25-30 лет в зависимости от найденных клинических проявлений и повторять каждые 2-3 года до 50-летнего возраста. По данным литературы, у пациентов после профилактической колонэктомии рак двенадцатиперстной кишки является лидирующей причиной смерти, и наиболее ранний возраст диагностики этого рака отмечен в 17 лет [26]. Полипы в области дна желудка также склонны к малигнизации. Если в кишечнике пациента полипов больше, чем можно удалить, рекомендуется колонэктомия с илеорек-тальным анастомозом и последующим наблюдением за прямой кишкой, или проктоколонэктомия с последующим илеоанальным анастомозом [23].
Учитывая высокий риск развития гепатобла-стомы у детей, анализ уровня а-фетопротеина и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости необходимо начинать до 2 лет, повторять каждые полгода до 6 лет; у некоторых опасность заболевания сохраняется до 15-летнего возраста. Обследование головного мозга начинают после 2 лет. Следует помнить, что вышеперечисленные опухоли могут возникать до появления полипов в кишечнике. Указания на гепатобластому одного из членов семьи служит поводом для начала обследования пациента с 6-месячного возраста с ДНК-диагностикой на носительство мутаций в гене АРС, ежегодного пальпаторного обследования ЩЖ, начиная с возраста 15 лет, и каждые 3 года — УЗИ ЩЖ. При необходимости используют тонкоигольную биопсию. Следует помнить, что у некоторых пациентов и их родственников все вышеуказанные опухоли могут иметь сочетанные проявления. Тщательное ежегодное обследование щитовидной железы рекомендуется также, когда у пациента или кого-либо из членов его семьи имеется врожденная гипертрофия сетчатки глаза или в случае, если герминальная мутация в гене АРС обнаруживается в кодонах 463-1387.
Ранней диагностике и планированию лечения пациентов с САП способствует не только знание внекишечных доброкачественных и злокачественных проявлений и ассоциаций между ними при этом заболевании, но и выявление генотип-фенотип корреляций у носителей мутаций в гене АРС.
Следует подчеркнуть, что генетическое тестирование позволяет обнаружить бессимптомных родственников первой степени родства пациентов с САП. Родственники больных, у которых при генетическом тестировании не была выявлена мутация гена АРС, не должны подвергаться ежегодному эндоскопическому скринингу: риск развития колоректального рака у них равен таковому
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
Рис. 7. Гамартоматозный полип сигмовидной кишки (синдром Пейтца-Егерса)
в популяции. Колоноскопия у этих людей должна выполняться, как и у лиц с популяционным риском. Кожные фибромы и эпидермоидные кисты, липомы, множественные остеомы костей лица, чаще нижней челюсти, аномалии роста зубов, ювенильные назофарингеальные ангиофибромы не нуждаются в активном лечении.
Синдром Пейтца-Егерса
Синдром Пейтца-Егерса (0MIM 175200; Peutz-Jeghers syndrome) относится к синдромам множественных гамартоматозных полипо-зов. Наследуется синдром так же по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. Распространенность его, по данным разных авторов, составляет от 1 к 50 000 до 1 к 200 000 новорожденных [28]. Мужчины и женщины поражаются примерно с одинаковой частотой. В отличие от предыдущих синдромов полипы при данном заболевании представляют собой истинные гамартомы (возможны аденомы) и поражают все отделы желудочно-кишечного тракта. Гамартома — узловое образование, возникающее в результате нарушения эмбрионального развития органов и тканей, состоящее из тех же компонентов, что и орган, где оно находится, но отличается степенью дифферен-цировки. Макроскопически выглядит как полип вишнево-красного цвета (рис. 7).
Синдром Пейтца-Егерса также связан с внекишечными проявлениями — пигментацией слизистой оболочки губ, ротовой полости, а также ладоней, подошв, перианальной области и влагалища. Эти поражения, как правило, появляются при рождении или достижении половой зрелости. Пациенты также подвержены повышенному риску развития различных опухолевых заболеваний, включая рак желудочно-кишечного тракта, молочной железы, яичников, шейки матки, маточных труб, щитовидной железы, легких, желчного пузыря, желчных протоков, поджелудочной железы и яичек [29]. Наиболее часто малигнизируются полипы желудка и толстой кишки. Описаны редкие случаи развития у больных с синдромом Пейтца-
Егерса рака двенадцатиперстной кишки, также высока частота первично-множественных злокачественных новообразований [30].
Клиническая картина заболевания. Одной из главных отличительных характеристик синдрома являются полипы, которые могут находиться в любом отделе пищеварительного тракта. Полипы (от 1 до 100, размером от 0,1 до 3 см в диаметре), как правило, доброкачественные, развиваются у 90% пациентов, а у 1/3 выявляются к 10-13 годам. Кроме того, местом локализации новообразований могут быть нос, бронхи, органы репродуктивной системы, почки, уретра, мочевой и желчный пузырь.
При гистологическом исследовании кишечника можно рассмотреть нормальные клеточные элементы пищеварительного тракта, но с измененной архитектоникой, обусловленной элонгацией пластинки эпителиального компонента слизистой оболочки кишки в строму полипа и разветвлением гладкомышечных волокон, что создает картину инвазии эпителия в толщу кишечной стенки [27, 31]. Другая особенность синдрома — меланиновая пигментация (от 1 до 5 мм в диаметре) коричневого или светло-коричневого цвета на границе кожи и слизистых оболочек (типично для губ и щек; рис. 8), перианальной области, на ладонях и подошвах, слизистой оболочке кишки.
Гиперпигментация возникает при рождении, может появляться на месте травмы, воспаления и бледнеть / исчезать к пубертатному периоду или с возрастом.
Гамартомный полипоз в кишечном тракте иногда сопровождается тяжелыми осложнениями — изъязвлениями, кровоточением, также может вызывать кишечную инвагинацию, обструкцию (обычно тонкой кишки) и даже некроз, которые в раннем детстве (до 10 лет) обнаруживаются у 33% носителей синдрома, а к 20 годам жизни — у 50% [32]. Подсчитано, что для пациентов с синдромом Пейтца-Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции, и к 65 годам жизни составляет 93% [33]. Наиболее частым
Рис. 8. Пигментации слизистых оболочек губ и полости рта при синдроме Пейтца-Егерса
391
ЛЕКЦИЯ
392
местом образования рака является желудочнокишечный тракт и молочная железа. Рак тонкой кишки развивается у 96% пациентов, толстой кишки — у 27%, желудка — у 24%, прямой кишки — у 24% [29]. Средний возраст диагностики рака желудка — 30 лет, но заболеванию подвержены и 10-, и 20-летние [33]. Риск РМЖ похож на таковой у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 (кумулятивный риск 45%). Характерно билатеральное поражение; самый ранний возраст диагностики РМЖ — 19 лет [34]. До 75% женщин страдают от фиброаденом, кист в молочных железах, лейомиом матки (у 44%) с высоким риском малигнизации. Кроме того, у 50-70% носителей синдрома выявляются доброкачественные заболевания ЩЖ, включая многоузловой зоб, а из предшествующих фолликулярных аденом у 5-10% возникает фолликулярный РЩЖ [29].
Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса с юного возраста имеют высокий риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников, уретры, яичек (как правило, билатеральный и мультифокальный рак), пищевода, легких, поджелудочной железы. При этом опасность возникновения рака проявляется в среднем к 42 годам [29, 35].
В нашем исследовании у пациента в возрасте 38 лет была проведена субтотальная резекция ободочной кишки по поводу первично-множественного синхронного рака. На коже в области губ, слизистых оболочек щек и в перианальной области у больного была выявлена характерная пигментация. Указания на постоянную диарею у его 7-летнего сына стали причиной обследования и выявления небольших полипов в толстой кишке и поликистоза в почке. Удаленные полипы при гистологическом исследовании оказались тубулярными аденомами (рис. 9). Из других проявлений синдрома у ребенка были единичные пятна гиперпигментации на пальцах. В дальнейшем в целях профилактики осложнений неоднократно проводилось эндоскопическое удаление полипов: в некоторых из них при исследовании обнаруживались признаки гамартомы.
Рис. 9. Тубулярная аденома при синдроме Пейтца-Егерса Примечание. Окраска гематоксилином-эозином. х75.
Клиническая диагностика синдрома базируется на выявлении одного из следующих симптомов заболевания:
1) наличие двух и более подтвержденных гистологически гамартомных полипов;
2) любое число выявленных полипов у пациента, имеющего близкого родственника-носителя синдрома;
3) гиперпигментация в типичных для синдрома местах, и наличие в семье родственника-носи-теля этого синдрома;
4) любое количество полипов в сочетании с гиперпигментацией в типичных местах у одного индивида [29].
Молекулярно-генетическая основа синдрома Пейтца-Егерса. Причина синдрома — герминальная мутация в генах LKB1 или STK11 (OMIM 602216), последний кодирует белок серин/трео-нин киназу. Ген STK11 относится к супрессорам, картирован на коротком плече хромосомы 19 в регионе 13.3, включает 10 экзонов, 9 из которых кодируют протеин, состоящий из 433 аминокислотных остатков [36, 39]. Мутация этого гена приводит к сокращению длины белка и утрате киназной активности. Основные типы мутаций: небольшие делеции/инсерции, нонсенс, миссенс или большие делеции, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка [40]. Функция гена STK11 комплексная, но до конца не установлена. Однако известно, что он регулирует клеточную пролиферацию путем ареста G1-клеточного цикла, регулирует Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе [41, 42]. Ген STK11 играет важную роль в ориентировке клеток в пределах ткани, так как влияет на клеточную полярность и участвует в межмембранных белковых взаимодействиях [43, 44]. Протеин STK11 включается в ингибирование mTOR (Mammalian Target Of Rapamycin), который известен также как комплекс рапамицинассоциированных протеинов, действуя как негативный регулятор (mTOR) пути [45]. Важно, что mTOR-путь является финальным и общим, который также нарушен при других полипозных синдромах, вызванных герминальными мутациями в генах PTEN, BMPR1A и SMAD4.
Инактивация гена STK11 — причина развития гамартом, однако роль гамартоматозных полипов в развитии рака до конца не установлена. Обсуждается возможность малигнизации с тенденцией к последовательности гамартома-дисплазия-рак [46]. Это предположение поддерживается находками фокусов аденом в пределах полипов, а также рака, возникающего в пределах полипа [47]. Интересными выглядят данные по обнаружению соматических мутаций гена STK11 в меланоме, немелкоклеточном раке легкого у пациентов, не имеющих этого синдрома [36].
Мутации в гене STK11 определяются у 70-80% пациентов. Причина различий в диагностике мутаций бывает обусловлена методами, используемы-
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
ми для их выявления. Кроме того, для пациентов с фенотипом синдрома, но без выявленных мутаций в гене STK11, обсуждается гетерогенность и возможность существования второго гена, ответственного за синдром в локусе 19q13.4 [48].
Важной для мониторинга пациентов с синдромом Пейтца-Егерса является фенотип-генотип корреляция. Пациенты с миссенс-мутация-ми имели более позднее проявление симптомов заболевания; нонсенс-мутации приводят к более тяжелому течению заболевания по сравнению с другими нарушениями в структуре STK11 [49]. Герминальные мутации в экзоне 6 гена STK11 для пациента повышают риск развития рака [50]. Обнаружены «горячие точки», преимущественно повреждаемые у пациентов с герминальными мутациями в STK11: в кодонах 51-84, экзонах 1 и
7. Однако до настоящего времени не обнаружено четких различий между пациентами с мутациями в STK11 и теми, кто их не имел [51]. Фенотипическая вариабельность синдрома Пейтца-Егерса, возможно, обусловлена этими множественными мутациями. Дополнительный анализ мутаций может помочь в выявлении более агрессивных фенотипов при этой патологии и, таким образом, способствовать диагностике, наблюдению и более эффективному лечению.
Клиническая диагностика неоплазий при синдроме Пейтца-Егерса. Синдром имеет ауто-сомно-доминантный тип наследования; риск его наследования потомками так же, как и при синдроме САП, высокий — 50%.
Дисплазия полипов фиксируется в раннем возрасте у 18% больных. Рекомендуется проводить колоноскопию, начиная с возраста 8 лет, и, если полипы выявляются, эндоскопию проводить с периодичностью каждые 2-3 года. Если полипы не обнаружены, к эндоскопической диагностике обращаются с 18 лет, соблюдая 2-5-летние интервалы [52-54]. Эндоскопическое исследование желудка и пищевода — каждые 2 года, начиная с 10-летнего возраста. При выявлении полипов необходимо удалять все полипы более 1,5 см в диаметре.
Скрининг рака молочной железы предполагает не только ежегодный осмотр маммологом, но и самообследование. УЗИ и маммография — каждые 2-3 года, начиная с возраста 20-25 лет, после 40 лет — ежегодно. Гинекологический осмотр, включая трансвагинальное УЗИ, — ежегодно с 20-летнего возраста.
Нужно учитывать, что у мужчин может развиться опухоль яичек из клеток Сертоли (LCST), которая секретирует эстроген и приводит к увеличению грудной железы (гинекомастии) и нарушению телосложения. Именно поэтому осмотр яичек у детей и
УЗИ органов брюшной полости следует проводить ежегодно, начиная с 20-летнего возраста.
Динамическое наблюдение за пациентами-носителями синдрома преследует две главные цели — предотвратить осложнения, связанные с полипами в пищеварительном тракте (кровотече-ние/анемию, инвагинацию и др.) и выявить рак на ранней стадии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наследственные синдромы, ассоциированные с полипами и развитием злокачественных опухолей у детей, — это гетерогенная группа заболеваний, которые могут быть компонентами многих наследственных синдромов, таких как САП, Пейтца-Егерса, Гарднера, Туркота, Кауден, ювенильного полипоза, наследственного смешанного полипоза и других, характеризующихся сходными фенотипическими аномалиями и предрасположенностью к неоплазиям. Все перечисленные синдромы относятся к редким заболеваниям: их характеризует наличие полипов (аденом) в желудочно-кишечном тракте. Примечательно, что количество, морфологическая структура, распределение полипов в желудочнокишечном тракте отличаются для каждого отдельно взятого синдрома, так же как для каждого синдрома характерна своя предрасположенность к развитию опухолей в желудочно-кишечном тракте и других органах, что требует дифференциальной диагностики. Полное клиническое обследование и молекулярно-генетический анализ позволяют определить тип этих синдромов. Основной метод в лечении пациентов с полипозным синдромом включает эндоскопическое наблюдение с регулярным удалением полипов; в случаях тяжелого течения заболевания, сопровождающегося большим количеством быстро растущих полипов в толстой кишке, — колэктомия или проктоколэктомия. Своевременно установленный диагноз наследственного синдрома у пациентов с высоким риском неоплазии и динамическое наблюдение за ними помогает распознать зарождение злокачественной опухоли, предоставляет возможность провести щадящее лечение на ранних этапах и, таким образом, повлиять на течение заболевания. Для установления или верификации диагноза, оценки риска возникновения рака, радикального лечения и лучшего прогноза для таких пациентов необходим объединенный подход педиатров, проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и молекулярных биологов.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
393
ЛИТЕРАТУРА
1. Goldberg JE, Rafferty JF. Other polyposis syndromes. Clinics 2. Lal G, Gallinger S. Familial adenomatous polyposis. Semin. in colon and rectal surgery. 2002;15(2):113-119. Surg Oncol. 2000;18(4):314-323.
ЛЕКЦИЯ
394
3. Wood LD, Salaria SN, Cruise MW, Giardiello FM, Montgomery EA. Upper GI Tract Lesions in Familial Adenomatous Polyposis (FAP) Enrichment of Pyloric Gland Adenomas and Other Gastric and Duodenal Neoplasms. Am J Surg Pathol. 2014;38(3):389-393.
4. Giardiello FM, Petersen GM, Brensinger JD, Luce MC, Cayouette MC, Bacon J. et al. Hepatoblastoma and APC gene mutation in familial adenomatous polyposis. Gut. 1996;39(6):867-869.
5. Cetta F, Montalto G, Gori M, Curia MC, Cama A, Olschwang S. Germline mutations of the APC gene in patients with familial adenomatous polyposis-associated thyroid carcinoma: results from a European cooperative study. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(1):286-292.
6. Cetta F, Cetta D, Petracci M, Cama A, Fusco A, Barbarisi A. Childhood hepatocellular tumors in FAP. Gastroenterology. 1997;113(3):1051-1052.
7. Gruner BA, DeNapoli TS, Andrews W, Tomlinson G, Bowman L, Weitman SD. Hepatocellular carcinoma in children associated with Gardner syndrome or familial adenomatous polyposis. J Pediatr Hematol Oncol. 1998;20(3):274-278.
8. Giardiello FM, Offerhaus GJ, Lee DH, Krush AJ, Tersmette AC, Booker SV. et al. Increased risk of thyroid and pancreatic carcinoma in familial adenomatous polyposis. Gut. 1993;34(10):1394-1396.
9. Attard TM, Giglio P, Koppula S, Snyder C, Lynch HT. Brain tumors in individuals with familial adenomatous polyposis: a cancer registry experience and pooled case report analysis. Cancer. 2007;109(4):761-766.
10. Bala S, Wunsch PH, Ballhausen WG. Childhood hepatocellular adenoma in familial adenomatous polyposis: mutations in adenomatous polyposis coli gene and p53. Gastroenterology. 1997;112:919-922.
11. Jarrar AM, Milas M, Mitchell J, Laguardia L, O'Malley M, Berber E. et al. Screening for thyroid cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Ann Surg. 2011;253(3):515-521.
12. Fenton PA, Clarke SE, Owen W, Hibbert J, Hodgson SV. Cribriform variant papillary thyroid cancer: a characteristic of familial adenomatous polyposis. Thyroid. 2001;11(2):193-197.
13. Cetta F, Olschwang S, Petracci M, Montalto G, Baldi C, Zuckermann M. et al. Genetic alterations in thyroid carcinoma associated with familial adenomatous polyposis: clinical implications and suggestions for early detection. World J Surg. 1998;22(12):1231-1236.
14. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, Carlson M. et al. Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell. 1991;66:589-600.
15. Nishisho I, Nakamura Y, Miyoshi Y, Miki Y. et al. Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP and colorectal cancer patients. Science. 1991;253(5020):665-669.
16. Fodde R. The multiple functions of tumour suppressors: it's all in APC. Nat Cell Biol. 2003;5(3):190-192.
17. Lamlum H, Ilyas M, Rowan A, Clark S, Johnson V, Bell J. et al. The type of somatic mutation at APC in familial adenomatous polyposis is determined by the site of the germline mutation: a new facet to Knudson's two-hit hypothesis. Nat Med. 1999;5(9):1071-1075.
18. Friedl W, Caspari R, Sengteller M. et al. Can APC mutation analysis contribute to therapeutic decisions in familial adenomatous polyposis? Experience from 680 FAP families. Gut. 2001;48(4):515-21.
19. Nugent KP, Phillips RK, Hodgson SV et al. Phenotypic expression in familial adenomatous polyposis: partial prediction by mutation analysis. Gut. 1994;35:1622-3.
20. Spirio L, Otterud B, Stauffer D et al. Linkage of a variant or attenuated form of adenomatous polyposis coli to the adenomatous polyposis coli (APC) locus. Am J Hum Genet. 1992;51:92-100.
21. Soravia C, Berk T, Madlensky L, Mitri A, Cheng H, Gallinger S. et al. Genotype — phenotype correlations in attenuated adenomatous polyposis coli. Am J Hum Genet. 1998;62:1290-1301.
22. Nieuwenhuis M, Vasen F. Correlations between mutation site in APC and phenotype of familial adenomatous polyposis(FAP): A review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;61:153-161.
23. Pang CP, Keung JW, Tang NL, Fan DS, Lau JW, Lam DS Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium and APC mutations in two Chinese families with familial adenomatous polyposis. Eye (Lond). 2000;14 (Pt 1):18-22.
24. Bertario L, Russo A, Sala P, Eboli M. et al. Genotype and phenotype factors as determinants of desmoid tumors in patients with familial adenomatous polyposis. Hereditary Colorectal Tumours Registry. Int J Cancer. 2001;95(2):102-7.
25. Caspari R, Olschwang S, Friedl W, Mandl M, Boisson C, Boker T. et al. Familial adenomatous polyposis: desmoid tumours and lack of ophthalmic lesions (CHRPE) associated with APC mutations beyond codon 1444. Hum Mol Genet. 1995;4(3):337-40.
26. Sieber OM, Tomlinson IP, Lamlum H. The adenomatous polyposis coli (APC) tumour suppressor-genetics, function and disease. Mol Med Today. 2000;6(12):462-9.
27. Truta B, Allen BA, Conrad PG, Kim YS, Berk T, Galimger S. et al. Genotype and phenotype of patients with both familial adenomatous polyposis and thyroid carcinoma. Fam Cancer. 2003;2:95-99.
28. Vasen HFA, Bulow S. The Leeds Castle Polyposis Group Guidelines for the surveillance and management of familial adenomatous polyposis (FAP): a world wide survey among 41 registries. Colorectal Dis. 1999;1(4):214-238, 214-221.
29. Giardiello FM, Trimbath JD. Peutz-Jeghers syndrome and management recommendations. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:408-415.
30. de Leng WW, Jansen M, Keller JJ, de Gijsel M, Milne AN, Morsink FH. et al. Peutze-Jeghers syndrome polyps are polyclonal with expanded progenitor cell compartment. Gut. 2007;56(10):1475-1476.
31. Hearle N, Schumacher V, Menko FH. et al. Frequency and spectrum of cancers in the Peutz-Jeghers syndrome. Clin Cancer Res. 2006;12:3209-15.
32. Lehur PA, Madarnas P, Devroede G, Perey BJ, Menard DB, Hamade N. Peutz-Jeghers syndrome. Association of duodenal and bilateral breast cancers in the same patient. Dig Dis Sci. 1984 Feb;29(2):178-82.
33. Jansen M., de Leng W. W. J., Baas A. F., Myoshi H., Mathus-Vliegen L., Taketo M. M. et al. Mucosal prolapse in the pathogenesis of Peutz-Jeghers polyposis. Gut. 2006;55(1):1-5.
34. Basak F, Kinaci E, Aksoy S, Sevinc M, Aren A. et al. Multiple intestinal intussusceptions in Peutz-Jeghers' syndrome: a case report. Acta Chir Belg. 2010;110(1):93-94.
35. Schreibman IR, Baker M, Amos C, McGarrity TJ. et al. The hamartomatous polyposis syndromes: a clinical and molecular review. Am J Gastroenterol. 2005;100(2):476-490.
36. van Lier MGF, Mathus-Vliegen EMH, Wagner A, van Leerdam ME, Kuipers EJ. et al. High cumulative risk of intussusception in patients with Peutz-Jeghers syndrome: time to update surveillance guidelines? Am J Gastroenterol. 2011;106(5):940-945.
ОНКОПЕДИАТРИЯ / 2015 / том 2 / № 4
37. Mehenni H, Blouin JL, Radhakrishna U, Bhardwaj SSh, Bhardwaj K, Dixit VB. et al. Peutze-Jeghers syndrome: confirmation of linkage to chromosome 19p13.3 and identification of a potential second locus, on 19q13.4. Am J Hum Genet. 1997;61(6):1327-1334.
38. Jenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W, Loff S, Jeschke R. et al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. Nat Genet. 1998;18:1838-1843.
39. Hemminki A, Tomlinson I, Markie D. et al. Localization of a susceptibility locus for Peutz-Jeghers syndrome to 19p using comparative genomic hybridization and targeted linkage analysis. Nat Genet.1997;15:87-90.
40. Miyaki M, lijima T, Hosono K. et al. Somatic mutations of LKB1 and beta-catenin genes in gastrointestinal polyps from patients with Peutz-Jeghers syndrome. Cancer Res. 2000;60:6311-6313.
41. Tiainen M, Vaahtomeri K, Ylikorkala A, Makela TP. et al. Growth arrest by the LKB1 tumor suppressor: induction of p21(WAF1/CIP1). Hum Mol Genet. 2002;11:1497-1504.
42. Karuman P, Gozani O, Odze RD, Karuman P, Gozani O, Odze RD, Zhou XC, Zhu H, Shaw R.et al. The Peutze-Jegher gene product LKB1 is a mediator of p53-dependent cell death. Mol Cell. 2001;7:1307-1319.
43. Boudeau J, Sapkota G, Alessi DR. LKB1, a protein kinase regulating cell proliferation and polarity. FEBS Lett. 2003;546:159-165.
44. Morton DG, Roos JM, Kemphues KJ. Par-4, a gene required for cytoplasmic localization and determination of specific cell types in Caenorhabditis elegans embryogenesis. Genetics. 1992;130(4):771-790.
45. Corradetti MN, Inoki K, Bardeesy N, DePinho RA, Guan KL. Regulation of the TSC pathway by LKB1: evidence of a molecular link between tuberous sclero-
sis complex and PeutzeJeghers syndrome. Genes Dev. 2004;18(13):1533-1538.
46. Bosman FT. The hamartoma-adenoma-carcinoma sequence. J Pathol. 1999;188(1):1-2.
47. Bouraoui S, Azouz H, Kechrid H, Lemaiem F, Mzabi-Regaya S. Peutze-Jeghers' syndrome with malignant development in a hamartomatous polyp: report of one case and review of the literature. Gastroenterol Clin Biol. 2008;32(3):250-25.
48. Whang YM, Park SI, Trenary IA, Egnatchik RA. et al. LKB1 deficiency enhances sensitivity to energetic stress induced by erlotinib treatment in non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells. Oncogene. 2015;10:1038-1040.
49. Schumacher V, Vogel T, Leube B, Driemel C, Goecke T, Moslein G. STK11 genotyping and cancer risk in Peutze Jeghers syndrome. J Med Genet. 2005;42(5):428-435.
50. Mehenni H, Resta N, Guanti G, Mota-Vieira L, Lerner A, Peyman M. et al. Molecular and clinical characteristics in 46 families affected with Peutze-Jeghers syndrome. Dig Dis Sci. 2007;52(8):1924-1933.
51. Velez A, Gaitan MH, Marquez JR, Castano A, Restrepo JI, Jaramillo S. et al. Two novel LKB1 mutations in Colombian Peutze-Jeghers syndrome patients. Clin Genet. 2009;75(3):304-306.
52. Barnard J. Screening and Surveillance Recommendations for Pediatric Gastrointestinal Polyposis Syndromes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48(Suppl.2):S75-S78.
53. Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S. et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut. 2010;59(7):975-86.
54. Cairns SR, Scholefield JH, Steele RJ, Dunlop MG. et al. Guidelines for colorectal cancer screening and surveillance in moderate and high risk groups (update from 2002). Gut. 2010;59:666-689.
395
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Казубская Татьяна Павловна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-26-85
Белев Никодим Фомич, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отделения проктологии института онкологии Молдовы, Кишинев
Адрес: str. Testemitanu, 30, Chisinau, Moldova, MD2025, тел.: +7 (3737) 959-90-95
Козлова Валентина Михайловна, врач-генетик лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической
онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-70-69
Тамразов Расим Имханович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения
проктологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-10-25
Филиппова Маргарита Геннадьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории клинической онкогенетики НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-43-21
Ермилова Валерия Дмитриевна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник
патологоанатомического отделения НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел.: +7 (499) 324-10-25
Трофимов Евгений Иванович, доктор медицинских наук, руководитель отдела онкологии
Научно-клинического центра оториноларингологии ФМБА
Адрес: 123182, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30, корп. 2 В
Кондратьева Татьяна Тихоновна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической цитологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24
