CC BY
30
Журнал Национального научного центра хирургии им. А.Н. Сызганова
13
Использование прогрессивных методов в диагностике и лечении полипоза толстой кишки
Наврузов С.Н., Сапаев Д.А., Ахмедов М.А., Маматкулов Ш.М., Шаймарданов Э.К. Научный центр колопроктологии, Республика Узбекистан
Диагностика и лечения полипов и полипоза толстой кишки становится актуальной проблемой XXI века, вследствие неуклонного роста числа больных, страдающих этим заболеванием. Большинство исследователей придерживаются концепции, согласно которой полипы являются предраковым заболеванием и опухоли проходят длительную стадию железистого (аденоматозного) полипа. 95% злокачественных опухолей развиваются из доброкачественных аденоматозных полипов, а его удаления средством предупреждения рака. Вместе с тем в большинстве случаев, особенно при семейном аденоматозе толстой кишки (САТК), несмотря на проводимые хирургические и консервативные мероприятия, зачастую наблюдается рецидив заболевания, развитие осложнений, приводящих к тяжелым страданиям больного и сомнению в излечимости (2,3,8,9). Это связано с различными факторами, среди которых важное значение придается генетической предрасположенности развитию полипов и раку толстой кишки. Семейный раковый анамнез, наличие у кровных родственников полипов или других поражений толстой кишки, прошлые операции на толстой кишке - все это факторы высокого риска коло-ректального рака (КРР). Поэтому создание регистра семей, одним из членов которых страдает семейным аденоматозом толстой кишки позволяет проводить раннюю диагностику этой патологии у родственников (2,7). Такой подход позволяет значительно сократить число пациентов с развившимся на момент установления диагноза рака толстой кишки с 70% до 3-5% (7), а также определить группы риска, что облегчает раннюю диагностику болезни (8,9,10,11,12).
Больные семейным аденоматозным полипозом толстой кишки (САТК) являются носителями герминальной мутации в АРС-гене (5q21—22) [Leppert M. et al., 1990]. Возникновение соматической мутации в другой нормальной аллели приводит к инактивации обоих аллелей и возникновению злокачественного заболевания. У 95% людей, имеющих мутации в этом гене, рано или поздно развивается рак, причем в 60% случаев возникает именно рак толстой кишки, а в остальных — рак молочной железы и желудка. Большая часть выявляемых мутаций в гене происходит между 169 и 1393 кодонами. В этих случаях наблюдается фенотип классического САТК — "ковровое" покрытие стенки кишки аденомами. По данным А.М. Кузьминова и др. (2008), при выявлении мутаций в интервалах, характерных для тяжелой формы аденоматоза, необходимо проводить хирургическое лечение до 20-25 лет в связи с высоким риском развития колоректального рака (КРР) к этому возрасту. При наличии мутации в интервале классической формы аденоматоза следует придерживаться активно-выжидательной тактики, а вопрос об операции решать после 30 лет.
Выяснение генетической предрасположенности, совершенствование методов диагностики САТК позволит индивидуально подходить к выбору оперативного вмешательства, что может привести к существенному снижению числа рецидивов и повысить эффективность лечения.
Цель работы
- с учетом молекулярно-генетических и современных инструментальных методов обследования больных САТК индивидуализировать выбор оперативного вмешательства и повысить эффективность лечения.
Материал и методы исследования
Для выполнения поставленной цели нами проведено комплексное обследование и лечение 43 больных в возрасте 18-65 лет (средний возраст 40,0±2,05 лет) САТК на базе центра колопроктологии МЗ РУз с 2006 по 2009 гг. Большую часть пациентов составляли мужчины - 24 (55,8%), женщин было 19 (44,2%). Диагноз САТК устанавливали на основание клинико-инструментальных и лабораторных исследований согласно классификации В. Д. Федорова (1985). У 16 больных было дистальное, у 8 - левостороннее, у 2 - субтотальное и у 17 - тотальное поражение толстого кишечника. У 20 было средне-тяжелое, у 23 - тяжелое состояние, 24 пациентов ранее перенесли различные операции по поводу САТК. У 16 больных отмечены сопутствующие заболевания (патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем, печени и желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы).
Формы и стадии САТК устанавливали согласно рекомендациям Ривкина В.П. (2005) и на основании морфологического исследования биопсийного материала слизистой толстой кишки. Пролиферирующий диффузный полипоз отмечен у 11, аденоматозная - у 17 и аденопапилломатозный полипоз - у 15 больных. Гамартомный полипоз (синдром Пейтца-Егерса) был диагностирован у 11 обследованных больных.
Для установления диагноза основного заболевания и раннего выявления угрозы послеоперационных осложнений, всем больным проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование. В их число входили эндоскопические и рентгенологические исследования, муль-тиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с помощью аппарата PHILIPS. Для генетической части исследования использовали периферическую кровь больных САТК. Генетические исследования были проведены совместно с сотрудниками лаборатории иммуногенетики Института генетики АН РУз. ДНК из образцов ткани выделяли при помощи набора Wisard Genomic DNA Purification Kit (Promega, США) в соответствии с инструкцией производителя. Для ПЦР-амплификации фрагментов анализируемых генов использовали соответствующие праймеры.
В гистологические исследования биопсийного материала проводились по общепринятой методике. При заборе био-птата готовили срезы с охватом головки, ножки и основания полипа, а гисто-препараты готовили без учета зон коагуля-ционного некроза, сделанных во время электроэксцизии полипа. Оценивали толщину слизистого, подслизистого и серозно-мышечного слоя прямой кишки, глубину углублений, количество энтероцитов и бокаловидных клеток.
Результаты и их обсуждение. Основными клиническими симптомами САТК были желудочные, кишечные, внекишеч-ные проявления, изменения общего состояния больного. Так, желудочные симптомы были выявлены у 3,1% обследованных больных и проявлялись тошнотой, рвотой, потерей аппетита. Кишечные симптомы выявлены у всех обследованных больных с различной интенсивностью и проявлениями. Наиболее часто были жалобы на частый кровавый стул (76,3%), боли в животе и области ануса (40,8%), наличие гноя и слизи (23,7%), тенезмы, наличие образования в анальной части и выпадение, метеоризм и др. Осложнениями основного заболевания были постгеморрагическая анемия (30,2%), кахексия (16,3%),
14
Вестник хирургии Казахстана, специальный выпуск №1, 2010
Таблица 1. Эффективность хирургического лечения больных с полипами и полипозом толстой кишки контрольной и основной групп
Контрольная, Основная,
Исход лечения n=73 n=43
абс. % абс. %
Выздоровление 48 65,8±5,6 35 83,5±4,0*
Улучшение 12 16,4±4,3 4 9,4±3,2
Без перемен 4 5,5±2,7 1 1,2±1,2
Ухудшение 0 0 1 1,2±1,2
Рецидив 9 12,3±3,8 1 1,2±1,2*
Летальный исход 0 0 2 3,5±2,0
Примечание: * - различия относительно данных контрольной группы значимы (* - Р<0,05)
стриктуры (13,9%), малигнизация (27,9%) и др.
Из 43 генетически обследованных больных мутация в гене АРС выявлена у 39 (90,7%), у 4 (9,7%) мутация не обнаружена. У 11 (100%) больных с синдромом Пейтца-Егерса были обнаружены мутации в гене АРС. Анализ связи мутаций в гене АРС с клиническими проявлениями заболевания показал более легкое течение САТК больных с отсутствием мутаций в гене АРС. При этом в основном поражались дистальные отделы толстого кишечника, полипы были мелких размеров, осложнения основного заболевания отсутствовали. У больных с наличием мутаций в гене АРС, особенно с синдромом Пейца-Егерса, отмечалось тотальное поражение кишечника с развитием стриктур, малигнизаций, наличием полипов в виде «гроздьев винограда», выраженными явлениями кахексии и развитием токсической дилятации кишечника. При этом у 6 (13,9%) больных САТК с наличием мутаций в гене АРС эндоскопически были выявлены полипы в желчном пузыре и желудке, что свидетельствовало о распространенности патологического процесса в желудочно-кишечном тракте.
Анализируя полученные данные следует сказать, что переход от нормального эпителия к аденоме и от аденомы к раку толстой кишки связан с целым рядом приобретенных молекулярных событий [1,3,12]. Для этого, необходимы по меньшей мере 5—7 молекулярных нарушений, затрагивающие изменения в таких важных генах, как АРС(5р), ООО/ ОРСШ18(18р), р53(17р) и онкоген К-гэб (12р). Все это свидетельствует о стадийности развития аденом и на их фоне рака толстой кишки. Исследование генетического материала из биоптатов и операционного материала больных с КРР выявили патогенные мутации у 31 больного в гене АРС, 5 - в гене к-РаБ и 14 - в гене ТР53, отсутствие в гене ВРАГ в морфологически измененных участках и отсутствие их в морфологически неизмененных участках толстой кишки. По мнению авторов мутации не являются наследуемыми и локализованы исключительно в патологически измененной слизистой оболочке толстой кишки.
Следует сказать, что имеющиеся методы инструментального исследования прямой кишки при САТК не позволяют получить полную картину имеющихся нарушений в кишечнике, довольно инвазивны и болезненны. Достижения медицинской техники позволили внедрить в колопроктологию МСКТ- виртуальную колоноскопию. Применение данного метода у 25 обследованных больных показало, что 9 тотальное, 3 субтотальное, левостороннее 6 и дистальное 6 поражение толстого кишечника. У всех обследованных больных было отмечено развитие лимфаденопатии, у 1 пациента опухолевое разрастание, у 2 больных - наличие выпота в малом тазу. Наряду с этим выявлены стриктуры, обструкция просвета кишечника, кишечная непроходимость.
При гистологическом исследовании чаще всего выявлялись аденоматозный и железистый полипы. Неполиповидным считалось образование, высота которого была менее половины его диаметра [4]. Для морфологической верификации полиповидным образований мы использовали Парижскую классификацию эпителиальных опухолей [6], согласно кото-
рой полиповидные образования на ножке (0-1 р) обнаружены у 2 (1,4%) наших больных, на широком основании (0-1S) - у 1 (0,7%), плоские приподнятые образования (0-11а) - у 2 (1,4%), плоские (0-11в) - у 3 (2,2%), плоские углубленные (0-11с) - у 1 (0,7%); изъязвленные неоплазии (0-III) диагностированы у 1 (0,7%). Плоские приподнятые образования размером более 20 мм мы рассматривали как латерально распространяющеюся опухоль (Lateraly spreading tumor - LST) [2,4,6,7]. Особенно нас интересовали размеры полипов, что имело принципиальное значение для сравнительной оценки диагностической эффективности используемых методов исследований. Наиболее часто встречались полипы размером до 0,1 мм - у 48%, а также 1-7 мм - у 36%, реже 8-10 мм и более 10 мм - соответственно у 8 и 8%.
Основываясь на данных литературы и собственных полученных результатов, при выборе оперативного вмешательства мы подходили индивидуально.
Такой индивидуальный подход в оперативном лечении больных САТК с учетом генетических нарушений, показателей МСКТ, позволил добиться положительных результатов.
Таким образом, у больных САТК отмечены мутации в гене АРС, которые совпадали с тяжестью клинических симптомов и тотальным поражением всех отделов кишечника, выявляемых методом МСКТ. Индивидуальный подход к выбору оперативного вмешательства с учетом выявленных особенностей позволил добиться положительных результатов.
Список литературы
1. Агапов М.Ю., Таран Н.А., Рыжков Е.Ф., Барсуков А.С. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки при неполиповид-ных образованиях толстой кишки//Рос. журн. гастроэнте-рол., гепатол. колопроктол.-2008.-№4.-С.77-81.
2. Барсуков Ю.А.,Кныш В.И. Современные возможности лечения колоректального рака // Современная онкология .—2006.—Т.8, №2.—С7
3. Гарькавцева Р.Ф., Козубская Т.П. Генетика рака желудочно-кишечного тракта //Клиническая Онкология. - М.: 2002 г, № 2. - С.12-15.
4. Громов М.С., Ф.З. Чанышев, В.С. Хабицов (М.С. Громов, Ф.З. Чанышев, В.С. Хабицов. Возможности эндоскопического ультразвукового исследования в стадировании злокачественных опухолей толстой кишки //Эндоскопическая хирургия.-2008.- №6.- С.25-27
5. Егоренков В.В., Имянитов Е.Н., Правосудов И.В. и др. Клинические аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки: опыт проведения генетического консультирования //Вопросы онкологии. - 2008 г, Т. 54, №2. - с. 178-183.
6. Заикин С.И., В.В. Агаджанян, Т.В. Левченко, Е.А. Первов, П.А. Фролов Видеоколоноскопия и хромоскопия в диагностике плоских аденом толстой кишки //Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии, колопроктологии 1.2009 г. Стр. 66-70
7. Кузьминов А. М., И. Ю. Сачков Ю. Ю., Чубаров, А. В. Карпухин и др. Роль генетических исследований в ранней диагностике и профилактике рака толстой кишки при семейном аде-номатозе // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. - №2, 2006 г. - С. 24-27.
8. Никитин А.М., Баранов О.Н., Якушин А.В., Богомазов А.М. Клинико-генетические аспекты диффузного полипоза толстой кишки. //В сб. «Проблемы колопроктологии». Вып.15.-1996.- С.211;
9. Никитин А.М., Чубаров Ю.Ю., Сачков И.Ю. Оценка эффективности создания регистра диффузного полипоза толстой кишки. //Росс.журнал гастроэнтнрологии.- 1999.
10. Adler G, Fiocchi C, Vorobiev G.J., Lazebnik L.B.Inflammatory Bowel Disease Diagnostic and Therapeutic Strategies//Falk Symposium 154.-2007.-237 p.
11. Bergmann U, Beger H.G. Endoscopic mucosal resection for advanced non-polypoid colorectal adenoma and early stage carcinoma //Surg Endosc.- 2003.- Vol.17.- P.475-479;
12. Ning-Yao Su, Chen-Ming Hsu, Yu-Pin Ho et al. Endoscopic mucosal resection for colonic non-polypoid neoplasms // Am.J.Gastroenterol.- 2005.- Vol.100.- P.2174-2179
