CC BY
64
РЕДКАЯ ПАТОЛОГИЯ
© Коллектив авторов, 2016
Ю.В. Тихонович1, И.Е. Колтунов2, Е.Е. Петряйкина2, И.Г. Рыбкина2, И.В. Гаряева2, А.Б. Шимарова2, С.Б. Зимин3, А.Н. Тюльпаков1
СИНДРОМ Х-СЦЕПЛЕННОЙ ИММУННОЙ ДИСРЕГУЛЯЦИИ, ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ И ЭНТЕРОПАТИИ (1РЕХ-СИНДРОМ)
1ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, 2ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ», 3ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ», Москва, РФ
IPEX-синдром (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) — тяжелое наследственное Х-сцепленное заболевание, ассоциированное с мутациями в гене FOXP3 (forkhead box protein 3 gene), являющемся ключевым фактором транскрипции для Т-регуля-торных лимфоцитов. Наличие мутаций в FOXP3 гене обусловливает повышение иммунологической реактивности организма и многократно увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний. Наиболее ранними проявлениями IPEX-синдрома являются неонатальный сахарный диабет (НСД), аутоиммунная энтеропатия и поражение кожи и слизистых оболочек. Большинство пациентов нуждаются в парентеральном питании и погибают в раннем возрасте от тяжелой мальабсорбции или от генерализованного сепсиса. В данной статье приводится описание клинического случая, демонстрирующего трудности проведения дифференциальной диагностики у пациентов с данной патологией.
Ключевые слова: неонатальный сахарный диабет, гломерулонефрит, IPEX-синдром, мутации в гене FOXP3.
Y.V. Tihonovich1, I.E. Koltunov2, E.E. Petryaykina2, I.G. Rybkina2, I.V. Garyaeva2 A.B. Shimarova2, S.B. Zimin3, A.N. Tyulpakov1
X-LINKED IMMUNE DYSREGULATION, POLYENDOCRINOPATHY AND ENTEROPATHY (IPEX SYNDROME)
Endocrinology Research Center, 2Morozov Children's City Clinical Hospital; 3G.N. Speransky City Children's Hospital № 9 Moscow, Russia
IPEX-syndrome (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) is a severe hereditary X-linked disease associated with FOXP3 gene (forkhead box protein 3 gene) mutations that is a key transcription factor for T-regulatory lymphocytes. FOXP3 gene mutations causes an increase in immunological reactivity and greatly increases the risk of autoimmune diseases development. The earliest manifestations of IPEX-syndrome are neonatal diabetes mellitus (NSD), autoimmune enteropathy, and skin and mucous membrane lesions. Most patients need parenteral nutrition and die at an early age from severe malabsorption or generalized sepsis. This article describes the clinical case that demonstrates the difficulties of the differential diagnosis of patients with this pathology.
Keywords: neonatal diabetes, glomerulonephritis, IPEX-syndrome, FOXP3 gene mutations.
Контактная информация:
Тихонович Юлия Викторовна - к.м.н., старший научный сотрудник отделения наследственных эндокринопатий ФБГУ Эндокринологического научного центра МЗ РФ Адрес: Россия, 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11
Тел.: (495) 500-00-90, E-mail: yuliatihonovich@mail.ru Статья поступила 21.03.16, принята к печати 9.06.16.
Contact Information:
Tihonovich Yulia Victorovna - Ph.D., senior researcher of Hereditary Endocrinopathies Department, Endocrinology Research Center Address: Russia, 117036, Moscow, Dmitry Ulyanov str., 11
Tel.: (495) 500-00-90, E-mail: yuliatihonovich@mail.ru
Received on Mar. 21, 2016,
submitted for publication on Jun. 9, 2016.
179
Синдром Х-сцепленной иммунной дисре-гуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX-синдром) был впервые описан Powell в 1982 г. [1], в 2000 г. Chatalia и Bennett показали связь заболевания с мутациями в гене FOXP3 [2, 3].
FOXP3 локализован на хромосоме Xp11.23, состоит из 11 кодирующих экзонов и специфически экспрессируется CD4+CD25+ регуляторны-ми Т-клетками в тимусе и на периферии [4].
Основной функцией гена является регуляция синтеза скарфина - специфического фактора транскрипции, отвечающего за образование и функцию регуляторных Т-лимфоцитов CD4+CD25, обладающих иммуносупрессивными свойствами [5, 6].
В настоящее время в гене FOXP3 описано более 63 мутаций [7]. Наиболее характерными для пациентов с IPEX-синдромом являются нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания, миссенс-, сплайсинг-мутации и мутации, приводящие к нарушению полиаденилирования мРНК. Большинство мутаций расположены в экзонах 9-11 и 1-5 гена, кодирующих соответственно С-терминальный ДНК-связывающий и N-терминальный домены [7].
Классические признаки заболевания включают перманентный неонатальный сахарный диабет (НСД) (70-80% случаев), аутоиммунную энтеропатию (100%) и кожные проявления в виде ихтиоза, псориаза или экземы (65%). Кроме того, описаны пациенты с нефропатией, аутоиммунным тиреоидитом, гепатитом, гемолитической анемией, панцитопенией, артритами, васкулитами и др. [8-15].
Помимо полиорганной аутоиммунной патологии, дисфункция Т-регуляторных лимфоцитов приводит к тяжелому дефекту противовирусного и антибактериального иммунитета с высоким риском развития генерализованного сепсиса на фоне рецидивирующих инфекций.
Наличие аутоиммунной энтеропатии обусловливает синдром мальабсорбции, что в свою очередь приводит к задержке физического развития, необходимости применения специализированных смесей для энтерального питания (высокогидролизованных или аминокислотных смесей) или нередко полного перевода на парентеральное питание [16].
Фатальные исходы нередко ассоциированы с вакцинацией, вирусными инфекциями и другими экзогенными иммуностимулирующими воздействиями. В то же время описаны случаи мягкого течения заболевания [8, 15, 17].
Всем пациентам с доказанным IPEX-синдромом проводится патогенетическая имму-носупрессивная терапия. К препаратам первой линии относятся глюкокортикоиды, при неэффективности назначаются цитостатики (циклоспорин А, сиролимус и др.) [18, 19]. Большинство пациентов с аутоиммунной энтеропатией нуждаются в инфузионной терапии и парентеральном питании. Учитывая высокий риск присоединения вторичной инфекции с развитием сепсиса,
назначаются антибактериальные, противовирусные, противогрибковые препараты.
Наиболее перспективным методом лечения на сегодняшний день считается пересадка костного мозга [20].
В настоящей статье приводится описание неклассического течения IPEX-синдрома, демонстрирующего трудности проведения дифференциальной диагностики у пациентов с данной патологией.
Клинический случай. Мальчик 9 лет поступил в эндокринологическое отделение МДГКБ с диагнозом: сахарный диабет ^Д) 1-го типа, состояние после кето-ацидоза; хронический гломерулонефрит, смешанная форма, мембранозно-пролиферативный вариант, кли-нико-лабораторная ремиссия; аллергический дерматит; энтеропатия неясной этиологии.
Из анамнеза известно, что ребенок от здоровых родителей, от I беременности, протекавшей на фоне раннего токсикоза, угрозы прерывания, физиологических срочных родов. Вес при рождении 4500 г, длина тела 57 см.
Двоюродный дядя по линии матери с раннего возраста страдает инсулинзависимым ОД. Cемейный анамнез по заболеваниям мочевыделительной системы не отягощен.
В 1 год 10 месяцев на фоне ОРВИ у ребенка появились пастозность век, стоп, передней брюшной стенки, протеинурия до З г/л, лейкоцитурия, гематурия. Установлен диагноз: острый гломерулонефрит (ОГН), назначена терапия глюкокортикоидами, симптоматическое лечение. Данные биопсии соответствовали мембранозно-пролиферативному гломерулонефриту.
На 14-е сутки от начала терапии выявлена гипергликемия до 18—25 ммоль/л, повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) до 9,4% (норма до б%), что позволило диагностировать ОД. Уровень инсулина составил 2,94 мкЕд/мл (норма 2,б-24,9 мкЕд/мл), C-пептида 1,2 нг/мл (норма 1,1— 4,4 нг/мл). Аутоиммунные маркеры ОД 1-го типа (GAD, IAA, ICA) отсутствовали. Потребность в инсу-линотерапии варьировала от 0,б до 0,9 ед/кг, в зависимости от дозы глюкокортикоидов.
В дальнейшем течение CД оставалось относительно стабильным, уровень HbA1c составлял б,8—7,5%. По поводу хронического ГН до 2,5 лет получал пред-низолон, с 2,5 лет к терапии были подключены цито-статики (лейкеран, циклофосфан, сандимун-неорал). В б,5 лет цитостатики были отменены, до настоящего времени пациент находился на поддерживающей терапии преднизолоном.
Также обращало внимание наличие в анамнезе в младенческом и более старшем возрасте нескольких эпизодов энтеропатии и острых аллергических реакций по типу крапивницы. Данное состояние было расценено как проявление пищевой аллергии (аллергии к белкам коровьего молока, поливалентной пищевой аллергии - в дальнейшем), по поводу чего ребенку была назначена смесь на основе высокогидролизован-ного белка. При этом выраженного эффекта от назначенной диетотерапии не было, что потребовало перевода ребенка на аминокислотную смесь (Neocate LCP, Nutricia Medical Nutrition), на фоне которой отмечено разрешение симптомов энтеропатии.
180
В дальнейшем эпизод энтеропатии был диагностирован в 2,5 года, проводилось симптоматическое лечение и диетотерапия, в т.ч. и применением аминокислотной смеси (Neocate Advance, Nutricia Medical Nutrition), с хорошим клиническим эффектом. В течение последующих лет нарушения стула у ребенка не отмечалось.
В возрасте 6 лет пациент в тяжелом состоянии поступил в инфекционное отделение МДГКБ с жалобами на лихорадку до фебрильных цифр, многократный жидкий водянистый стул, слабость. Похожие симптомы отмечались у родителей ребенка. Данное состояние было расценено как течение кишечной инфекции, однако назначение противовирусной и антибактериальной терапии не привело к ожидаемому результату. Проводилась дифференциальная диагностика с целиакией, болезнью Крона. По данным биопсии толстого кишечника, был выявлен хронический поверхностный умеренно выраженный неактивный колит. На фоне аглютеновой диеты, частичной отмены энтерального и назначения парентерального питания явления энтерита были купированы, ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой.
Третий эпизод тяжелой энтеропатии был диагностирован в возрасте 7 лет. В клинической картине доминировали экссудативная энтеропатия, метаболический ацидоз, гипопротеинемия, гипоальбуми-немия, протеинурия до 0,2 г/л. Учитывая наличие сопутствующей аутоиммунной патологии, сохраняющуюся диарею на фоне противовирусной, антибактериальной, инфузионной терапии, парентерального питания, у пациента мужского пола впервые был заподозрен IPEX-синдром.
При этом отсутствовали характерные эозинофи-лия, повышение уровня IgE, изменения в иммуно-грамме (табл. 1). От проведения генетического обследования родители отказались.
К лечению были добавлены препараты иммуноглобулинов, антибиотики резерва (меропенем) с положительным эффектом. В течение последующих 1,5 лет расстройства стула у ребенка не отмечались.
В 8 лет 10 месяцев ребенок поступил в отделение реанимации Морозовской ДГКБ ДЗМ в тяжелом состоянии, с метаболическим ацидозом (pH до 7,05— 7,11), токсикозом с эксикозом II—III степени, развившимися на фоне гастроэнтерита неясной этиологии. После стабилизации состояния ребенок был переведен в отделение эндокринологии.
На момент перевода состояние было расценено как стабильно тяжелое. Сохранялись вялость, снижение аппетита, мышечная слабость, периодическое повышение температуры тела до субфебриль-ных цифр, водянистый стул до 5—8 л в сутки. При осмотре обращали внимание бледность и выраженная сухость кожных покровов, резкое снижение турго-ра тканей. НЬА1с 7,2%, нейтрофильный лейкоцитоз до 16-23-109/л, снижение уровня гемоглобина до 88 г/л. В биохимическом анализе крови зарегистрированы гипокалиемия (1,8—3,2 ммоль/л при норме 3,5—6 ммоль/л), гипопротеинемия (42—56 г/л при норме 65—85 г/л) за счет гипоальбуминемии (24—25 г/л при норме 35—52 г/л) и гипогаммаглобулине-мии (IgG 4,8 г/л). Уровни эозинофилов, СРБ и IgE
оставались в пределах референсных значений. Для уточнения характера поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта проводились фибро-гастродуоденоскопия (ФГДС) (выявлено обострение гастродуоденита), ректороманоскопия (патологии не выявлено), биопсия слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника (выявлена картина хронического умеренно активного атрофического аутоиммунного дуоденита, степень атрофии - 3-я фаза по системе Марш; признаки хронического диффузного колита с очаговой активностью, признаки криптита в поперечно-ободочной кишке).
Для уточнения диагноза ребенку было проведено молекулярно-генетическое исследование.
В экзоне 9 гена FOXP3 была обнаружена мутация R347H, что позволило подтвердить наличие у пациента IPEX-синдрома. Аналогичная мутация была выявлена у матери ребенка. Двоюродный дядя ребенка, страдающий СД, от проведения генетического обследования отказался.
Молекулярно-генетический анализ проведен в лаборатории отделения наследственных эндокринопа-тий ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» МЗ РФ (зав. д.м.н. А.Н. Тюльпаков).
Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферический крови стандартным методом (набор Pure Link, Genomic DNA Mini Kit, Life Technologies, США). Для молекулярно-генетического анализа применяли метод высокопроизводительного параллельного секвенирования. Использовали панель праймеров для мультиплексной ПЦР и секвенирования с применением технологии Ion Ampliseq™ Custom DNA Panel (Life Technologies, США). Панель «Сахарный диабет» включала 28 генов: HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11, AKT2, EIF2AK3, FOXP3, GCG, GCGR, GLIS3, GLUD1, INSR, PPARG, PTF1A, RFX6, SCHAD, SLC16A1, WFS1, ZFP57 (488 ампликонов). Подготовку библиотек и эмульсионную ПЦР проводили в соответствии с рекомендациями производителя. Секвенирование осуществляли на полупроводниковом секвенаторе PGM (Ion Torrent, Life Technologies, США). Биоинформатическую обработку результатов секвенирования проводили с помощью программного модуля Torrent Suite 4.2.1 (Ion Torrent, Life Technologies, США) и пакета программ Annovar (версия 2014 Nov 12) (http://www.openbioinformatics.org/ annovar) [21]. После анализа полученных данных проводили подтверждение мутаций на секвенаторе Genetic Analyzer Model 3130 (Life Technologies, США). В качестве референсных последовательностей генов использовали ссылки Genbank (http://www.ncbi.nlm. nih.gov/genbank). Неописанные ранее несинонимичные мутации считали «возможно патогенными» при частоте минорного аллеля менее 1% и оценке их как «патогенные» по программе Annovar. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями den Dunnen и Antonarakis [22].
Обсуждение
Ранее нами был описан пациент с классическим течением IPEX-синдрома в результате нонсенс-мутации p.E410X в N-терминальном доме-
181
Иммунологическое обследование пациента в 7 лет
Тест Результат Ед.измерения Норма
Лейкоциты 8600 кл/мкл 6100-11400
Эритроциты 4,49 106/мкл
Гемоглобин 142 г/л
Гематокрит 36,5 %
Тромбоциты 572 103/мкл
Лимфоциты 42 % 36-43
Лимфоциты (абс.) 3612 кл/мкл 2000-2700
Гранулоциты 48 % 37-61
Гранулоциты (абс.) 4138 кл/мкл 1520-6060
Моноциты 10 % 2-7
Моноциты (абс.) 860 кл/мкл 0-800
СБ3+ (Т-лимфоциты) 76 % 66-76
СБ3+ (Т-лимфоциты) (абс.) 2745 кл/мкл 1400-2000
СБ3+СБ4+ (Т-хелперы) 41 % 33-41
СБ3+СБ4+ (Т-хелперы) (абс.) 1481 кл/мкл 700-1100
СБ3+СБ8+ (Т-цитотоксические лимфоциты) 27 % 27-35
СБ3+СБ8+ (Т-цитотоксические лимфоциты) (абс.) 975 кл/мкл 600-900
СБ19+ (В-лимфоциты) 2 % 12-22
СБ19+ (В-лимфоциты) (абс.) 108 кл/мкл 300-500
СБ3-СБ (16+56+) (НК-клетки) 14 % 4-26
СБ3-СБ (16+56+) (НК-клетки) (абс.) 506 кл/мкл 96-1330
СБ3+СБ (16+56+) (Т-НК-клетки) (абс.) 46 % 0-10
Т-хелперы/Т-цитотоксич (иммунорегуляторный индекс) 1,52 1,1-1,4
^М 1,95 г/л 0,8м1,9
ДО 10,95 г/л 7-11,8
^А 1,24 г/л 0,9-1,9
не ¥ОХР3 [23]. Мутация, найденная у данного пациента, локализована в ДНК-связывающем С-терминальном домене гена (см. рисунок).
Как правило, мутации, расположенные в ДНК-связывающих доменах, ассоциированы с тяжелой формой заболевания. Однако анализ экспрессии белка, проведенный у пациентов с мутацией К347Н Е. ОашЫпеп и соавт. в 2008 г., показал наличие остаточной функции протеина, что, видимо, объясняет более мягкое течение синдрома у нашего пациента [11].
В настоящее время в мировой литературе имеются данные примерно о 140 пациентах с генетически доказанным 1РЕХ-синдромом [7].
В большинстве случаев заболевание дебютирует сразу после рождения или в течение первого года жизни пациентов [7, 8]. Клинические про-
Рисунок. Схематическое изображение белка и гена FOXP3.
1 - N-терминальный (repressor domain), 2 - домен «цинкового пальца» (zinc-finger domain), 3 - домен «лейциновой молнии» (leucine-zipper domain), 4 - С-терминальный ДНК-связывающий домен (C-terminal forkhead (FKH) DNA-binding domain).
явления 1РЕХ-синдрома крайне вариабельны. Классическая триада признаков включает аутоиммунную энтеропатию (100% случаев), поли-эндокринопатию (70-80% случаев) и поражения кожи и слизистых оболочек (около 65% случаев) [8]. Тяжелые рецидивирующие инфекции также являются одним из ведущих признаков заболевания и нередко приводят к развитию генерализованного сепсиса и летальному исходу в течение первых 2 лет жизни пациентов [7-9].
Кожный синдром может быть представлен эксфолиативным дерматитом, ихтиозоформным дерматитом или псориазом. В ряде случаев описаны тяжелые хейлиты, ониходистрофия, алопеция. Кожные проявления чаще всего диффузные, часто осложняются вторичной бактериальной или грибковой инфекцией [10].
Эндокринопатии в большинстве случаев представлены неонатальным инсулинзависи-мым СД. Гораздо реже нарушения углеводного обмена выявляются у детей старшего возраста [15]. Аутоиммунный тиреоидит является второй по частоте эндокринной патологией у пациентов с 1РЕХ-синдромом и чаще всего проявляется гипотиреозом [8]. Как правило, определяется повышение уровня антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину.
К дополнительным проявлениям 1РЕХ-синдрома относят аутоиммунную панцитопению (гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, тромбоцитопения, нейтропения); гепатиты, васкулиты, нефропатию (тубулонеф-ропатия, гломерулонефриты с нефротическим
182
синдромом, интерстициальные нефриты), артриты, миозиты, спленомегалию и генерализованную лимфаденопатию [8, 9, 11, 13, 14, 17].
Аутоиммунное поражение почек, выявленное в дебюте заболевания у нашего пацинта, является достаточно редким проявлением синдрома и было описано только в нескольких случаях [13-15, 24, 25].
Аутоиммунная энтеропатия, напротив, является одним из наиболее постоянных признаков 1РЕХ-синдрома, манифестирует в первые месяцы жизни ребенка и характеризуется тяжелым прогрессирующим течением с развитием тяжелой белково-энергетической недостаточности [7]. Диагноз может быть установлен на основании характерной клинической картины (наличие жидкого водянистого или кашицеобразного стула, нередко с примесью крови и слизи), повышения экскреции плазменных белков с калом, гипопротеинемии, гипоальбуминемии, повышения уровня антител к энтероцитам (виллину, гармонину и А1Е-75) [7, 26-28]. Данное состояние требует пристального внимания и своевременной коррекции. Сохранение энтерального питания является критичным для профилактики гастроинтестинальных осложнений и развития пищевой толерантности в будущем. В связи с этим актуальным, особенно у детей раннего возраста, является применение специализиро-
ванных смесей для энтерального питания на основе высокогидролизованного белка и наиболее эффективным применение аминокислотных смесей (Neocate LCP, Neocate Advance) [16].
Важным диагностическим критерием являются результаты гистологического исследования биоптата тонкой кишки. Для IPEX-синдрома характерны умеренная или выраженная атрофия ворсин с мононуклеарной инфильтрацией собственной пластины слизистой оболочки тонкой кишки. В ряде случаев тотальная атрофия ворсин ассоциирована с некрозом эпителиальных клеток и формированием крипт-абсцессов. Помимо тонкого кишечника в патологический процесс может быть вовлечена слизистая оболочка толстого кишечника и желудка [7, 29].
Похожие морфологические изменения отмечаются у пациентов с целиакией. Важным критерием для дифференциальной диагностики этих двух состояний является отсутствие эффекта от аглютеновой диеты у пациентов с IPEX-синдромом.
Аутоиммунная энтеропатия в течение первых лет жизни у нашего пациента носила стертый характер, что может быть связано с имму-носупрессивной терапией (ИСТ) по поводу хронического гломерулонефрита, так как первый эпизод тяжелой диареи в возрасте 6 лет совпал с отменой цитостатиков и снижением дозы глюко-
Таблица2
Клинико-лабораторные характеристики пациентов с мутацией И347Н в гене РОХР3 (обзор литературы и собственное наблюдение)
Дебют Первые признаки СД Поражение кишечника Поражение кожи Дополнительные симптомы Ig E, Ед/мл (норма 0-230) Лечение Возраст на момент диагностики заболевания Ссылка
1 мес СД, диарея НСД Тяжелая энтеропатия Сухость кожи Гепатит, тромбоци-топения, анемия 1966 ИСТ 10 лет [11]
< 1 года Рецидивирующие отиты, высокий уровень СД с 6 мес Хронический гастрит с атрофией слизистой оболочки Экзема, алопеция Экзо-кринная недостаточность поджелудочной железы >230 ИСТ 19 лет [11]
3 мес СД НСД Тяжелая энтеропатия, язвенный колит - Энцефалопатия Сепсис Нет данных ИСТ, ТГСК 13 лет [11]
12 лет Диарея, боль в животе _ Тяжелая энтеропатия Атопический дерматит с 1 года жизни, мягкое течение - 400 ИСТ 12 лет [12]
1 год 10 мес ГН СД с I года II мес Тяжелая энтеропатия Эпизоды крапивницы ГН N ИСТ 9 лет Собственное наблюдение
ГН - гломерулонефрит, N - норма, ИСТ - иммуносупрессивная терапия, ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
183
Генетические варианты НСД, протекающего с синдромом мальабсорбции, и их основные фенотипические характеристики
%
ю
да §
о н
(О о
(N «
S №
н
<
S <
щ С
Ген Хромосомная локализация Частота Тип наследования Фенотип Терапия СД Ссылка
PDX1 или IPF-1 13q12 редко АР ПНСД с первых дней жизни, аплазия или гипоплазия поджелудочной железы Инсулино-терапия 30, 31
PTF1A 10p12.2 крайне редко АР ПНСД с первых дней жизни, аплазия или гипоплазия поджелудочной железы, нарушение формирования мозжечка Инсулино-терапия 32, 33
NEUROG3 10q22.1 крайне редко АР ПНСД, тяжелый синдром мальабсорбции Инсулино-терапия 34, 35
FOXP3 Xp11.23 редко Х-сцепленное ПНСД, кожный синдром, энтеропатия, аутоиммунные заболевания, тяжелый иммунодефицит Инсулино-терапия 8, 11
RFX6 6q22.2 крайне редко АР Синдром Митчелла-Релея: ПНСД с первых дней жизни, гипоплазия поджелудочной железы, атрезия или мальротация 12-перстной или тонкой кишки, гипоплазия или атрезия желчного пузыря Инсулино-терапия 36
GATA6 18q11.2 крайне редко АД ВПС, агенезия/ гипоплазия поджелудочной железы, дефекты желчных путей и желчного пузыря, ПНСД/ТНСД/МОБY Инсулино-терапия 37, 38
GATA4 8p.23.1 крайне редко АД ВПС, агенезия/ гипоплазия поджелудочной железы, задержка умственного развития, ПНСД/ТНСД/МОБY Инсулино-терапия 39, 40, 41
АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецессивный, ТНСД - транзиторный НСД, ПНСД - перманентный НСД, MODY - Maturity Onset Diabetes of the Young (диабет зрелого типа у молодых).
кортикоидов. Интересно, что первые два эпизода аутоиммунной энтеропатии не сопровождались выраженной гипопротеинемией и разрешились на фоне симптоматического лечения без усиления ИСТ.
В мировой литературе мы нашли описание еще несколько случаев 1РЕХ-синдрома в результате мутации К347Н (табл. 2) [11, 12]. Характерными для всех пациентов были манифестация заболевания с первых месяцев жизни, относительно высокая продолжительность жизни (7-36 лет), наличие НСД и аутоиммунной энтеропатии. В двух случаях был зарегистриро-
184
ван высокий уровень ^Е. Поражение почек ни у одного пациента описано не было.
Такое разнообразие клинической картины у пациентов с идентичной мутацией позволяет говорить об отсутствии четкой корреляции генотип-фенотип и о вкладе внешних факторов в течение патологического процесса.
Диагностика 1РЕХ-синдрома основывается на характерной клинической картине, лабораторных данных (типичны эозинофилия, значительное повышение уровня ^Е, гипопротеине-мия, гипоальбуминемия), результатах гистологического исследования биоптата кишечника.
У большинства пациентов отмечается увеличение титра антител к антигенам энтероцитов -виллину, гармонину и AIE-75, а также к инсулину (IAA), панкреатическим ß-клеткам (ICA), глу-таматдегидрогеназе (GAD), тирозинфосфатазе (IA-2), тиреопероксидазе, обнаруживают анти-эритроцитарные антитела, а также антитела к нейтрофилам и тромбоцитам [7, 27, 28].
Показатели стандартного иммунологического обследования в периферической крови, такие как клеточный иммунитет CD4+, CD8+, CD 19+ лимфоциты, NK-клетки, а также показатели гуморального иммунитета IgG, M, A сохраняются в пределах нормальных значений [7]. Могут определяться нарушение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА, снижение специфического иммунного ответа, экспрессии стимулированного у-интерферона за счет нарушения Thl-ответа. Значимым подтверждением диагноза может быть определение отклонения содержания CD25+ Т-лимфоцитов (Т-регуляторные клетки) в сочетании с повышением IgE и специфической клинической картиной.
Золотым стандартом диагностики IPEX-синдрома является молекулярно-генетическое исследование гена FOXP3, что наглядно продемонстрировано на примере данного клинического случая. Помимо нетипичной клинической картины, у нашего пациента отсутствовали эози-нофилия и характерное повышение уровня IgE. Трудности в постановке диагноза также были связаны с малой информативностью стандартного иммунологического обследования и отсутствием возможности исследования антител к энтероцитам на территории РФ.
Дифференциальная диагностика 1РЕХ-синдрома
В зависимости от клинической ситуации дифференциальный диагноз 1РЕХ-синдрома может проводиться:
1) с вариантами НСД, протекающего с синдромом мальабсорбции (табл. 3);
2) с 1РЕХ-подобным синдромом (СБ25-дефи-цит, мутации в генах 8ТЛТ5Б и БТЛТ1) [42-44];
3) с различными видами энтеропатий (цели-акия, болезнь Крона и др.) в сочетании с СД 1-го типа.
Заключение
Описанный клинический случай демонстрирует важность ранней диагностики 1РЕХ-синдрома для своевременного назначения патогенетической иммуносупрессивной терапии и решения вопроса о необходимости трансплантации костного мозга. Учитывая вариабельность клинической картины и отсутствие специфических лабораторных маркеров, золотым стандартом диагностики заболевания является анализ гена ВОХР3.
По нашему мнению, исследование гена ¥ОХР3 необходимо проводить всем пациентам мужского пола с инсулинзависимым СД, дебютировавшим в течение первых лет жизни с сочетанной аутоиммунной патологией, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза. Отсутствие мутаций в гене ¥ОХР3 может свидетельствовать о наличии у пациента 1РЕХ-подобного синдрома и необходимости дальнейшего диагностического поиска (исследование генов СБ25, БТЛТ1, БТЛТ5Ь др.).
Литература
1. Powell BR, Buist NR, Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. J. Pediatr. 1982; 100 (5): 731-737.
2. Chatila TA, Blaeser F, Ho N, Lederman HM, Voulgaropoulos C, Helms C, Bowcock AM. Jm2, encoding a fork head-related protein, is mutated in X-linked autoimmunity-allergic dysregulation syndrome. J. Clin. Invest. 2000; 106 (12): 75-81.
3. Bennett CL, Yoshioka R, Kiyosawa H, Barker DF, Fain PR, Shigeoka AO, Chance PF. X-Linked syndrome of polyen-docrinopathy, immune dysfunction, and diarrhea maps to Xp11.23-Xq13.3 Am. J. Hum. Genet. 2000; 66 (2): 461-468.
4. Sakaguchi S. The origin of FOXP3-expressing CD4+ regulatory T cells: thymus or periphery. J. Clin. Invest. 2003; 112 (9): 1310-1312.
5. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor FOXP3. Science. 2003; 299 (5609): 1057-1061.
6. Khattri R, Cox T, Yasayko SA, Ramsdell F. An essential role for Scurf in in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nat. Immunol. 2003; 4: 337-342.
7. Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R. Immune dysregu-lation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: a paradigm of immunodeficiency with autoimmunity. Front. Immunol. 2012; 3: 211.
8. Rubio-Cabezas O, Minton JA, Caswell R, Shield JP, Deiss D, Sumnik Z, Cayssials A, Herr M, Loew A, Lewis V, Ellard S, Hattersley AT. Clinical heterogeneity in patients with FOXP3 mutations presenting with permanent neonatal diabetes. Diabetes Care. 2009; 32 (1): 111-116.
9. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendo-
crinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. J. Med. Genet. 2002; 39 (8): 537-545.
10. Nieves DS, Phipps RP, Pollock SJ, Ochs HD, Zhu Q, Scott GA, Ryan CK, Kobayashi I, Rossi TM, Goldsmith LA. Dermatologie and immunologic findings in the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Arch. Dermatol. 2004; 140 (4): 466-472.
11. Gambineri E, Perroni L, Passerini L, Bianchi L, Doglioni C, Meschi F, Bonfanti R, Sznajer Y, Tommasini A, Lawitschka A, Junker A, Dunstheimer D, Heidemann PH, Cazzola G, Cipolli M, Friedrich W, Janic D, Azzi N, Richmond E, Vignola S, Barabino A, Chiumello G, Azzari C, Roncarolo MG, Bacchetta R. Clinical and molecular profile of a new series of patients with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: Inconsistent correlation between forkhead box protein 3 expression and disease severity. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122 (6): 1105-1112.
12. Daniele Zama, Ilaria Cocchi, Riccardo Masetti, Fernando Specchia, Patrizia Alvisi, Eleonora Gambineri, Mario Lima, Andrea Pession. Late-onset of immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) with intractable diarrhea. Ital. J. Pediatric. 2014; 40: 68.
13. Lopez SI, Ciocca M, Oleastro M, Cuarterolo ML, Rocca A, De Davila MT, Roy A, Fernandez MC, Nievas E, Bosaleh A, Torgerson TR, Ruiz J.A. Autoimmune hepatitis type 2 in a child with IPEX syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011; 53 (6): 690-693.
14. Rodrigo R, Atapattu N, de Silva KSH. IPEX syndrome with membrano-proliferative nephrotic syndrome. Ceylon Medical Journal. 2013; 58 (1): 43-44.
15. Bae KW, Kim BE, Choi JH, Lee JH, Park YS, Kim GH, Yoo HW, Seo JJ. A novel mutation and unusual clinical features
1B5
in a patient with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Eur. J. Pediatr. 2011; 170 (12): 1611-1615.
16. Torgerson TR, Linane A, Moes N, et al. Severe food allergy as a variant of IPEX syndrome caused by a deletion in a noncoding region of the FOXP3 gene. Gastroenterology. 2007; 132 (5): 1705-1717.
17. De Benedetti F, Insalaco A, Diamanti A, Cortis E, Muratori F, Lamioni A, Carsetti R, Cusano R, De Vito R, Perroni L, Gambarara M, Castro M, Bottazzo GF, Ugazio AG. Mechanistic associations of a mild phenotype of immunodysreg-ulation, polyendocrinopathy, enteropathy, Х-linked syndrome. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (5): 653-659.
18. Bindl L, Torgerson T, Perroni L, Youssef N, Ochs HD, Goulet O, Ruemmele FM. Successful use of the new immune-suppressor sirolimus in IPEX (immune dysregulation, polyen-docrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome). J. Pediatr. 2005; 147 (2): 256-259.
19. Yong PL, Russo P, Sullivan KE. Use of sirolimus in IPEX and IPEX-like children. J. Clin. Immunol. 2008; 28 (5): 581-587.
20. Baud O, Goulet O, Canioni D, Le Deist F, Radford I, Rieu D, Dupuis-Girod S, Cerf-Bensussan N, Cavazzana-Calvo M, Brousse N, Fischer A, Casanova JL. Treatment of the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) by allogeneic bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med. 2001; 344 (23): 1758-1762.
21. Wang K, Li M, Hakonarson H. Annovar: functional annotation of genetic variants from next-generation sequencing data. Nicleic Acids Research. 2010; 38 (16): E164.
22. Den Dunnen JT, Antonarakis SE. Nomenclature for the description of human sequence variations. Hum. Genet. 2001; 109 (1): 121-124.
23. Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром): описание клинического случая и краткий обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2014; 60 (5): 29-33.
24. Moudgil A, Perriello P, Loechelt B, Przygodzki R, Fitzerald W, Kamani N. Immunodysregulation,polyendocrin opathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: anunusual cause of proteinuria in infancy. Pediatr. Nephrol. 2007; 22 (10): 1799-1802.
25. Hashimura Y, Nozu K, Kanegane H. Minimal change nephrotic syndrome associated with immune dysregula-tion, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Pediatric Nephrology. 2009; 24: 1181-1186.
26. Kobayashi I, Kubota M, Yamada M, Tanaka H, Itoh S, Sasahara Y, Whitesell L, Ariga T. Autoantibodies to villin occur frequently in IPEX, a severe immune dysregulation, syndrome caused by mutation of FOXP3. Clin. Immunol. 2011; 141 (1): 83-89.
27. Lampasona V, Passerini L, Barzaghi F, Lombardoni C, Bazzigaluppi E, Brigatti C, Bacchetta R, Bosi E. Autoantibodies to harmonin and villin are diagnostic markers in children with IPEX syndrome. PloS One. 2013; 8 (11): e78664.
28. Tsuda M, Torgerson TR, Selmi C, Gambineri E, Carneiro-Sampaio M, Mannurita SC, Leung PS, Norman GL, Gershwin ME. The spectrum of autoantibodies in IPEX syndrome is broad and includes anti-mitochondrial autoantibod-ies. J. Autoimmun. 2010; 35 (3): 265-268. doi: 10.1016/j. jaut.2010.06.01
29. Patey-Mariaud de Serre N, Canioni D, Ganousse S, Rieux-Laucat F, Goulet O, Ruemmele F, Brousse N. Digestive histopathological presentation of IPEX-syndrome. Mod. Pathol. 2009; 22: 95-102.
30. Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleo-tide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat. Genet. 1997; 15 (1): 106-110.
31. Schwitzgebel VM, Mamin A, Brun T, Ritz-Laser B, Zaiko M, Maret A, Jornayvaz FR, Theintz GE, Michielin O, Melloul D, Philippe J. Agenesis of human pancreas due to decreased half-life of insulin promoter factor 1. J. Clin. Endocr. Metab. 2003; 88: 4398-4406.
32. Sellick GS, Barker KT, Stolte-Dijkstra I, Fleischmann C, Coleman RJ, Garrett C, Gloyn AL, Edghill EL, Hattersley AT, Wellauer PK, Goodwin G, Houlston RS. Mutations in PTF1A cause pancreatic and cerebellar agenesis. Nat. Genet. 2004; 36: 1301-1305.
33. Tutak E, Satar M, Yapicioglu H, Altintas A, Narli N, Herguner O, Bayram Y. A Turkish newborn infant with cerebellar agenesis/neonatal diabetes mellitus and PTF1A mutation. Genet. Counsel. 2009; 20: 147-152.
34. Rubio-Cabezas O, Jensen JN, Hodgson MI, Codner E, Ellard S, Serup P, Hattersley AT. Permanent neonatal diabetes and enteric anendocrinosis associated with biallelic mutations in NEUROG3. Diabetes. 2011; 60 (4): 1349-1353.
35. Pinney SE, Oliver-Krasinski J, Ernst L, Hughes N, Patel P, Stoffers DA, Russo P, De Leon DD. Neonatal diabetes and congenital malabsorptive diarrhea attributable to a novel mutation in the human neurogenin-3 gene coding sequence. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 (7): 1960-1965.
36. Pearl EJ, Jarikji Z, Horb ME. Functional analysis of Rfx6 and mutant variants associated with neonatal diabetes. Dev. Biol. 2011; 351 (1): 135-145.
37. Elisa De Franco, Charles Shaw-Smith, Sarah E. Flanagan, Maggie H. Shepherd, International NDM Consortium, Andrew T. Hattersley, Sian Ellard. GATA6 mutations cause a broad phenotypic spectrum of diabetes from pancreatic agenesis to adult-onset diabetes without exocrine insufficiency. Diabetes. 2013; 62 (3): 993-997.
38. Catli G, Abaci A, Flanagan SE, De Franco E, Ellard S, Hattersley A, Guleryuz H, Bober E. A novel GATA6 mutation leading to congenital heart defects and permanent neonatal diabetes: a case report. Diabetes Metab. 2013; 39 (4): 370-374.
39. D'Amato E, Giacopelli F, Giannattasio A, D'Annunzio G, Bocciardi R, Musso M, Lorini R, Ravazzolo R. Genetic investigation in an Italian child with an unusual association of atrial septal defect, attributable to a new familial GATA4 gene mutation, and neonatal diabetes due to pancreatic agenesis. Diabet Med. 2010; 27: 1195-1200.
40. Xuan S, Borok MJ, Decker KJ, Battle MA, Duncan SA, Hale MA, Macdonald RJ, Sussel L. Pancreas-specific deletion of mouse Gata4 and Gata6 causes pancreatic agenesis. J. Clin. Invest. 2012; 122: 3516-3528.
41. Shaw-Smith C, De Franco E, Lango Allen H, Battle M, Flanagan SE, Borowiec M, Taplin CE, van Alfen-van der Velden J, Cruz-Rojo J, Perez de Nanclares G, Miedzybrodzka Z, Deja G, Wlodarska I, Mlynarski W, Ferrer J, Hattersley AT, Ellard S. GATA4 mutations are a cause of neonatal and childhood-onset diabetes. Diabetes. 2014; 63 (8): 2888-2894.
42. Uzel G, Sampaio EP, Lawrence MG, Hsu AP, Hackett M, Dorsey MJ, Noel RJ, Verbsky JW, Freeman AF, Janssen E, Bonilla FA, Pechacek J, Chandrasekaran P, Browne SK, Agharahimi A, Gharib AM, Mannurita SC, Yim JJ, Gambineri E, Torgerson T, Tran DQ, Milner JD, Holland SM. Dominant gain-of-function STAT1 mutations in FOXP3 wild-type immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked-like syndrom. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (6): 1611-1623.
43. Caudy AA, Reddy ST, Chatila T, Atkinson JP, Verbsky JW. CD25 deficiency causes an immune dysregulation, polyen-docrinopathy, enteropathy, X-linked-like syndrome, and defective IL10 expression from CD4 lymphocytes. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (2): 482-487.
44. James W Verbsky, Talal A Chatalia. Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked (IPEX) and IPEX-Related Disorders: an Evolving Web of Heritable Autoimmune Diseases. Curr. Opin. Pediatr. 2013; 25 (6): 708-714.
4
186
