CC BY
44
ENTERAL INSUFFICIENCY SYNDROME IN ACUTE PANCREATITIS, MECHANISMS OF DEVELOPMENT AND WAYS OF DETECTION
В статье рассматриваются вопросы выявления энтеральной недостаточности и ее роли в проявлении тяжести острого панкреатита, поскольку кишечник играет наиболее важную роль в патогенезе и прогрессировании этого заболевания, особенно при его тяжелом течении. Анализ литературы показал, что проявления энтеральной недостаточности играют решающую роль в тяжести течения и опасности фатального исхода острого панкреатита. Его своевременное выявление в ранней стадии заболевания может служить своеобразным залогом прогнозирования течения и успешности проводимого лечения. Показано, что отсутствие в настоящее время четких представлений о многих звеньях патогенеза энтеральной недостаточности при остром панкреатите и надежных в клиническом плане способов ее диагностики затрудняет выбор наиболее рациональной лечебной тактики.
Ключевые слова: острый панкреатит, синдром энтеральной недостаточности, эндотоксемия, динамическая кишечная непроходимость, обструктивная кишечная непроходимость, кишечная непроходимость, прогноз, диагностика.
The article discusses the identification of enteric insufficiency and its role in the manifestation of the severity of acute pancreatitis, since the intestine plays the most important role in the pathogenesis and progression of this disease, especially in its severe course. Analysis of the literature showed that manifestations of enteric insufficiency play a decisive role in the severity of the course and the danger of fatal outcome of acute pancreatitis. Its timely detection at an early stage of the disease can serve as a kind of guarantee for predicting the course and success of the treatment. It has been shown that the current lack of clear understanding of many links in the pathogenesis of enteric insufficiency in acute pancreatitis and clinically reliable methods of its diagnosis complicates the choice of the most rational therapeutic tactics.
Key words: acute pancreatitis, enteric insufficiency syndrome, endotoxemia, dynamic intestinal obstruction, obstructive intestinal obstruction, intestinal obstruction, prognosis, diagnosis.
S.R. Baimakov, A.Kh. Ashirmatov, Kh.K. Rasulov Tashkent state dental institute
УДК: 616.34-009.7: 616.37-002-07
Острый панкреатит является одной из наиболее сложных и актуальных проблем неотложной абдоминальной хирургии. Это наиболее распространенная причина госпитализации по патологиям желудочно-кишечного тракта, связанная с высоким финансовым бременем [27]. В настоящее время острый панкреатит занимает второе-третье место среди острых хирургических заболеваний органов брюшной полости и составляет 10-25% в структуре неотложной абдоминальной патологии [44].
Acute pancreatitis is one of the most difficult and urgent problems of emergency abdominal surgery. This is the most common cause of hospitalization for gastrointestinal tract pathologies associated with a high financial burden [27]. Currently, acute pancreatitis ranks second to third among acute surgical diseases of the abdominal cavity and accounts for 10-25% in the structure of urgent abdominal pathology [44].
The overall mortality rate ranges from 3% to 10%, but with the development of severe local
Общий уровень смертности составляет от 3% до 10%, но при развитии тяжелых местных и системных осложнений этот показатель достигает до 36%-50% [7, 26, 45]. При этом в ранней фазе заболевания (в фазе панкреатогенной токсемии) в 55-69% случаях непосредственной причиной развития фатальных исходов является прогрессирующая полиорганная недостаточность [3, 45]. Сообщают, что проявления недостаточности одновременно нескольких органов испытывают от десяти до двадцати процентов больных с острым панкреатитом и именно среди них наблюдается наиболее высокий уровень смертности [1, 20].
Острый панкреатит определяется как клиническое расстройство, характеризующееся внезапным началом и сильной болью в животе, которая локализуется в эпигастральной области с распространением на спину или без, наряду с повышенным уровнем сывороточной амилазы и липазы (более чем в три раза выше нормы) и разрешающееся при легком течении без оперативного вмешательства [4, 6, 36]. Однако тяжесть заболевания и, соответственно, опасность серьезного исхода обусловливают именно органные и системные осложнения [12].
Согласно пересмотренной классификации Атланты в 2012 году, острый панкреатит развивается в два этапа (стадии) и был определен в трех степенях тяжести: легкая, умеренно тяжелая и тяжелая, из которых тяжелая форма представляет постоянную недостаточность органов в течение более 48 часов, несмотря на наличие или отсутствие местных осложнений [9].
На ранней стадии, которая обычно заканчивается к концу первой недели, системные нарушения являются вторичными по отношению к местному воспалению поджелудочной железы. По мере про-грессирования заболевания возникает генерализованное воспаление, определяемое как синдром системного воспалительного ответа [37]. И если он стойкий, появляется опасность повышенного риска недостаточности органов и местных осложнений.
Острый панкреатит у большинства пациентов имеет легкое течение, но в 20-30% случаев развиваются дисфункции одного или нескольких органов вследствие некроза поджелудочной железы с потенциально инфицированными скоплениями в перипанкреатической области [28]. Одиночную или полиорганную недостаточность с сопутствующим некрозом или без него, инфекцию и, возможно, смерть может вызвать синдром системного воспалительного ответа, инициируемый высвобождением медиаторов воспаления уже с первой недели острого панкреатита [10]. Этот ответ может быть сходным или даже идентичным клиническо-
and systemic complications, this figure reaches 36%-50% [7, 26, 45]. Moreover, in the early phase of the disease (in the phase of pancreato-genic toxemia), in 55-69% of cases, the direct cause of the development of fatal outcomes is progressive multiple organ failure [3, 45]. It is reported that manifestations of failure of several organs simultaneously experience from ten to twenty percent of patients with acute pancreatitis, and it is among them that the highest mortality rate is observed [1, 20].
Acute pancreatitis is defined as a clinical disorder characterized by sudden onset and severe abdominal pain localized to the epigastric region with or without extension to the back, along with elevated serum amylase and lipase levels (more than three times normal) and resolving with mild disease without surgery [4, 6, 36]. However, the severity of the disease and, accordingly, the danger of a serious outcome determine precisely organ and systemic complications [12].
According to the 2012 revised Atlanta classification, acute pancreatitis develops in two stages (stages) and has been defined in three degrees of severity: mild, moderately severe and severe, of which the severe form represents persistent organ failure for more than 48 hours, despite the presence or no local complications [9].
In the early stage, which usually ends by the end of the first week, systemic disturbances are secondary to local inflammation of the pancreas. As the disease progresses, generalized inflammation develops, defined as a systemic inflammatory response syndrome [37]. And if it is persistent, there is a risk of an increased risk of organ failure and local complications.
Acute pancreatitis in most patients has a mild course, but in 20-30% of cases dysfunctions of one or more organs develop due to pancreatic necrosis with potentially infected clusters in the peripancreatic region [28]. Single or multiple organ failure with or without concomitant necrosis, infection and it is possible that death can cause a systemic inflammatory response syndrome, initiated by the release of inflammatory mediators from the first week of acute pancreatitis [10]. This response may be similar or even identical to the clinical response resulting from infection and was first described as an inflammatory process, regardless of its cause [28].
Among the internal organs, the intestine not only performs the main functions of ab-
му ответу, возникающему в результате инфекции, и он был впервые описан как воспалительный процесс, независимо от его причины [28].
Среди внутренних органов кишечник выполняет не только основные функции по поглощению, пищеварению, всасыванию, анаболизму и выведению пищи, но также играет важную роль в иммунологии, формируя эффективный барьер для подавления поглощения вредных веществ, таких как бактерии, токсины, антигены и цитокины, связанные с воспалением [5, 34, 46]. Поэтому не удивительно, что кишечник играет наиболее важную роль в патогенезе и прогрессировании острого панкреатита, особенно при его тяжелом течении, и считается «двигателем» системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности [15].
При этом синдром энтеральной недостаточности, выражающийся в циркуляторной гипоксии кишечной стенки, дисбактериозе, значительном нарушении местного иммунитета и барьерной функции слизистой оболочки, транслокации токсинов и самих микроорганизмов в кровоток и просвет брюшной полости, развитии критических нарушений водно-электролитного баланса, часто возникает у критически больных и обычно связан с неблагоприятным исходом [16]. Несмотря на это, не было достигнуто консенсуса по более точной оценке функции ЖКТ при остром панкреатите, поэтому она не была включена в классификацию Атланты 2012 года, которая широко используется для оценки тяжести острого панкреатита. Однако следует подчеркнуть, что важность дисфункции желудочно-кишечного тракта у больных острым панкреатитом может быть недооценена, что, очевидно, связано с отсутствием точного определения, сложностью, многообразием и взаимосвязанностью протекающих патологических процессов.
В связи с этим в настоящей статье рассматриваются вопросы выявления энтеральной недостаточности и ее роли в проявлении тяжести острого панкреатита.
Желудочно-кишечные осложнения острого панкреатита можно в целом разделить на осложнения, вызванные действием ферментов поджелудочной железы, и осложнения, вызванные образованием псевдокисты. Некоторые осложнения кишечника при остром панкреатите, такие как ишемический некроз, перфорация и механическая обструкция, встречаются относительно редко [41], однако об этом нельзя сказать в отношении паралитической (динамической) кишечной непроходимости.
Любая часть желудочно-кишечного тракта может быть перекрыта большой псевдокистой с симптомами, зависящими от ее размера и расположения [17]. Вместе с тем кишечные осложнения при остром панкреатите в основном связаны с фермен-
sorption, digestion, absorption, anabolism and excretion of food, but also plays an important role in immunology, forming an effective barrier to suppress the absorption of harmful substances such as bacteria, toxins, antigens and cytokines associated with inflammation [5, 34, 46]. Therefore, it is not surprising that the intestine plays the most important role in the pathogenesis and progression of acute pancreatitis, especially in its severe course, and is considered the "engine" of the systemic inflammatory response and multiple organ failure [15].
At the same time, the syndrome of enteric insufficiency, expressed in circulatory hypoxia of the intestinal wall, dysbacteriosis, a significant violation of local immunity and the barrier function of the mucous membrane, translocation of toxins and microorganisms themselves into the bloodstream and the lumen of the abdominal cavity, the development of critical violations of the water-electrolyte balance, often occurs in critically patients and is usually associated with poor outcomes [16]. Despite this, there was no consensus on a more accurate assessment of gastrointestinal function in acute pancreatitis, so it was not included in the 2012 Atlanta classification, which is widely used to assess the severity of acute pancreatitis. However, it should be emphasized that the importance of gastrointestinal dysfunction in patients with acute pancreatitis can be underestimated, which is obviously due to the lack of precise definition, complexity, diversity and interconnectedness of the ongoing pathological processes.
In this regard, this article discusses the identification of enteric insufficiency and its role in the manifestation of the severity of acute pancreatitis.
The gastrointestinal complications of acute pancreatitis can be broadly divided into complications caused by the action of pancreatic enzymes and those caused by the formation of a pseudocyst. Some bowel complications in acute pancreatitis, such as ischemic necrosis, perforation and mechanical obstruction, are relatively rare [41], but this cannot be said for paralytic (dynamic) intestinal obstruction.
Every part of the gastrointestinal tract can be blocked by a large pseudocyst with symptoms depending on its size and location [17]. At the same time, intestinal complications in acute
тами поджелудочной железы, выделяющимися в брыжейке и проходящими по разным путям, затрагивая определенные сегменты кишечника, причем поперечная ободочная кишка и селезеночный изгиб ободочной кишки являются наиболее распространенными участками поражения.
Двенадцатиперстная кишка является наиболее распространенным местом для обструкции из-за прямого контакта второй и третьей части двенадцатиперстной кишки с головкой поджелудочной железы. Эктопический панкреатический контакт с антральным отделом желудка также может увеличиваться и нарушать просвет, что приводит к обструкции выходного отверстия желудка [39].
Обструктивная непроходимость толстого кишечника, развивающаяся в результате острого панкреатита, чаще локализуется на изгибах селезенки и поперечной ободочной кишки. По мнению ряда авторов [31], это происходит вследствие:
1) внешнего сжатия стенок кишечника увеличенными размерами тела и хвоста поджелудочной железы из-за сильного воспаления;
2) периколита и/или периколического фиброза в результате забрюшинного воздействия, вышедших из кровеносных сосудов, ферментов поджелудочной железы;
3) тромбоза брыжеечных артерий (часто связанных с гиперкоагуляцией при тяжелых воспалительных состояниях) или
4) инфаркт/ишемического некроза областей водосбора, вторичного по отношению к системной гипотонии.
Последнее происходит по причине того, что изгиб селезенки является границей, часто снабжаемой плохо развитой краевой артерией, которое делает эту область более уязвимой для ише-мического инсульта [33].
Воспаление забрюшинного пространства может привести к вовлечению в обструктивный процесс и других сегментов кишечника, например, тонкого кишечника. Его обструкция в результате сдавления наблюдается реже, но, скорее всего, включает сходные патогенные механизмы [40].
По мнению некоторых авторов [14], в патологический процесс тонкий кишечник вовлекается лишь при тяжелом течении острого панкреатита, в результате нарушения микроциркуляции и гиповолемии, перемещения жидкости в «третье пространство», сужения чревных сосудов и развития явлений ишемии-реперфузии. В таком случае кишечник превращается в пусковой механизм тяжелых системных осложнений, запускающихся через нарушение кишечного барьера, приводящее к транслокации бактерий, воспалительных медиаторов и токсических продуктов из просвета
pancreatitis are mainly associated with pancreatic enzymes secreted in the mesentery and passing along different paths, affecting certain segments of the intestine, with the transverse colon and splenic flexure of the colon being the most common lesions.
The duodenum is the most common site for obstruction due to direct contact of the second and third parts of the duodenum with the head of the pancreas. Ectopic pancreatic contact with the antrum can also increase and disrupt the lumen, resulting in obstruction of the gastric outlet [39].
Obstructive obstruction of the large intestine, which develops as a result of acute pancreatitis, is often localized at the bends of the spleen and transverse colon. According to a number of authors, [31], this is due to:
1) external compression of the intestinal walls by the increased size of the body and tail of the pancreas due to severe inflammation;
2) pericolitis and / or pericolic fibrosis as a result of retroperitoneal action, released from the blood vessels, pancreatic enzymes;
3) thrombosis of the mesenteric arteries (often associated with hypercoagulability in severe inflammatory conditions) or
4) infarction / ischemic necrosis of the catchment areas secondary to systemic hypotension.
The latter is due to the fact that the flexure of the spleen is a border, often supplied by a poorly developed marginal artery, which makes this area more vulnerable to ischemic stroke [33].
Inflammation of the retroperitoneal space can lead to the involvement of other segments of the intestine, for example, the small intestine, in the obstructive process. Its obstruction due to compression is less common, but most likely involves similar pathogenic mechanisms [40].
According to some authors, [14], the small intestine is involved in the pathological process only in severe acute pancreatitis, as a result of microcirculation disorders and hypovolemia, fluid movement into the "third space", constriction of celiac vessels and the development of ischemia-reperfusion phenomena. In this case, the intestine turns into a trigger mechanism for severe systemic complications, which are triggered through a violation of the intestinal barrier, leading to the translocation of bacteria, inflammatory mediators and toxic products
кишки. Последние затем приводят к инфицированию тканей поджелудочной железы, системной воспалительной реакции и, наконец, к сепсису.
Другой вид обструктивного проявления острого панкреатита включает стеноз толстой кишки, который может проявляться как «псевдокарцинома» с классической «сердцевиной яблока» при визуализации через несколько месяцев после эпизода острого панкреатита [19]. Оно также локализуется на изгибах селезенки и, подобно механической обструкции, может быть результатом интимных анатомических отношений с хвостом поджелудочной железы и изгибом селезенки. Поскольку хвост поджелудочной железы примыкает к френо-лиенальной и френо-колоновой связкам, которые соприкасаются с селезеночным изгибом ободочной кишки, такой контакт способствует непосредственному распространению материала, богатого воспалительными ферментами, на изгиб селезенки с постепенным сокращением сегмента толстой кишки [27].
Подобные анатомические отношения существуют также между передней поверхностью головки и тела поджелудочной железы и поперечной ободочной кишкой. Поэтому богатый энзимами воспалительный экссудат может легко получить доступ к поперечной ободочной кишке, что приводит к местным осложнениям (включая механическую обструкцию), а также к брыжейке тонкого кишечника, делая тонкую кишку уязвимой для воспалительных осложнений [22].
И, наконец, этот же процесс через опосредованный висцеральный рефлекс внутри верхнего брыжеечного сплетения может способствовать развитию вторичного воспаления забрюшинно-го пространства и/или транзиторной ишемии толстой кишки, приводя в конечном итоге к паралитической кишечной непроходимости, которая является относительно более распространенным и менее тяжелым осложнением острого панкреатита, чем истинная механическая обструкция [19]. Когда брыжеечные сосуды вовлекаются в воспалительный процесс, нарушается кровоснабжение вовлеченного сегмента кишечника, что приводит к ишемии и в конечном итоге к некрозу, характеризующимся истончением стенки кишечника с или без пневматоза.
Задержка транзита кишечного содержимого и парез кишечника при остром панкреатите, способствуя развитию синдрома энтеральной недостаточности, превращают желудочно-кишечный тракт в источник эндогенной интоксикации бактериальной и дисметаболической природы, в результате нарушения барьерной функции кишки, резкого изменения количества и качества внутри-
from the intestinal lumen. The latter, then, lead to infection of the tissues of the pancreas, a systemic inflammatory response and, finally, to sepsis.
Another obstructive manifestation of acute pancreatitis includes stenosis of the colon, which can present as a "pseudocarcinoma" with a classic apple core when imaged several months after an episode of acute pancreatitis [19]. It is also localized to the flexures of the spleen and, like mechanical obstruction, may result from an intimate anatomical relationship with the tail of the pancreas and the flexure of the spleen. Since the tail of the pancreas is adjacent to the phrenolienal and phreno-co-lonic ligaments, which touch the splenic flexure of the colon, such contact facilitates the direct spread of material rich in inflammatory enzymes to the flexure of the spleen with gradual contraction of the colon segment [27].
A similar anatomical relationship also exists between the anterior surface of the head and body of the pancreas and the transverse colon. Therefore, an enzyme-rich inflammatory exudate can easily access the transverse colon, leading to local complications (including mechanical obstruction), as well as to the mesentery of the small intestine, leaving the small intestine vulnerable to inflammatory complications [22].
And, finally, the same process, through an indirect visceral reflex inside the superior me-senteric plexus, can contribute to the development of secondary inflammation of the retroperitoneal space and / or transient ischemia of the colon, ultimately leading to paralytic intestinal obstruction, which is a relatively more common and less severe complication of acute pancreatitis than true mechanical obstruction [19]. When the mesenteric vessels become involved in the inflammatory process, the blood supply to the involved intestinal segment is disrupted, resulting in ischemia and ultimately necrosis, characterized by thinning of the intestinal wall with or without pneumatosis.
Delayed transit of intestinal contents and intestinal paresis in acute pancreatitis, contributing to the development of the syndrome of enteral insufficiency, turn the gastrointestinal tract into a source of endogenous intoxication of a bacterial and dysmetabolic nature, as a result of a violation of the barrier function of the intestine, a sharp change in the quantity and quality of the intraluminal and parietal microf-
просветной и пристеночной микрофлоры, транслокации их токсинов и самих микроорганизмов в кровоток и просвет брюшной полости [11]. Кроме того, гастростаз, отек брюшины, выраженный парез кишечника, компрессия двенадцатиперстной кишки, наличие жидкостных скоплений в брюшной полости и забрюшинном пространстве, а также ригидность передней брюшной стенки в результате ее отека и болевого синдрома служат причинами стойкого повышения внутрибрюшного давления у больных острым панкреатитом [13].
Повышение внутрибрюшного давления считается одной из важнейших патогенетических причин развития органных дисфункций в ранней фазе острого панкреатита, поскольку всегда сопровождается компрессией сосудов брюшной полости, снижением брюшного перфузионного давления, что негативно сказывается на функциональном состоянии таких органов брюшной полости, как почки, печень и кишечник [25]. Более того, даже при отсутствии панкреатита высокое внутрибрюшное давление само по себе может вызвать данное заболевание. Поскольку внутри-брюшное давление обратно пропорционально абдоминальному перфузионному давлению, при увеличении давления внутри брюшной полости происходит ишемия расположенных там органов, одним из наиболее чувствительных к которой является поджелудочная железа. На этом основании российскими авторами даже создано изобретение, где у больных с тяжелой сочетанной травмой, полученной в результате падения с высоты или ДТП, предлагается определять риск развития острого панкреатита по показателям оценки повышения внутрибрюшного давления [2].
Внутрибрюшная гипертензия и абдоминальная гипоперфузия тесно взаимосвязаны с тяжестью органных нарушений и распространенностью ретроперитонеонекроза, и поэтому мониторинг показателя внутрибрюшного давления имеет большую клиническую значимость в оценке степени тяжести и прогноза течения заболевания, а также в выборе лечебной тактики [32].
При этом его сочетание с синдромом энте-ральной недостаточности, которое всегда наблюдается при тяжелом остром панкреатите в результате повреждения кишечного барьера, становится основной причиной инфицирования поджелудочной железы, панкреонекроза и развития абдоминального сепсиса.
Механизм повреждения кишечного барьера при остром панкреатите достаточно сложен и еще полностью не выяснен. На сегодняшний день известно, что ранней дисфункции кишечного барьера при остром панкреатите способ-
lora, and their translocation toxins and microorganisms themselves into the bloodstream and the lumen of the abdominal cavity [11]. In addition, gastrostasis, peritoneal edema, pronounced intestinal paresis, compression of the duodenum, the presence of fluid accumulations in the abdominal cavity and retroperitone-al space, as well as the rigidity of the anterior abdominal wall as a result of its edema and pain syndrome are the reasons for a persistent increase in intra-abdominal pressure in patients with acute pancreatitis [13].
An increase in intra-abdominal pressure is considered one of the most important patho-genetic reasons for the development of organ dysfunctions in the early phase of acute pancreatitis, since it is always accompanied by compression of the abdominal vessels, a decrease in abdominal perfusion pressure, which negatively affects the functional state of such abdominal organs as the kidneys, liver and intestines [25]. Moreover, even in the absence of pancreatitis, high intra-abdominal pressure in itself can cause this disease. Since intra-ab-dominal pressure is inversely proportional to abdominal perfusion pressure, with an increase in pressure inside the abdominal cavity, ischemia of the organs located there occurs, one of the most sensitive to which is the pancreas. On this basis, Russian authors even created an invention, where in patients with severe concomitant trauma resulting from a fall from a height or road accident, it is proposed to determine the risk of developing acute pancreatitis according to the indicators of the increase in intra-abdominal pressure [2].
Intra-abdominal hypertension and abdominal hypoperfusion are closely interrelated with the severity of organ disorders and the prevalence of retroperitoneonecrosis, and therefore monitoring of the intra-abdominal pressure is of great clinical importance in assessing the severity and prognosis of the course of the disease, as well as in the choice of treatment tactics [32].
At the same time, its combination with the syndrome of enteral insufficiency, which is always observed in severe acute pancreatitis as a result of damage to the intestinal barrier, becomes the main cause of infection of the pancreas, pancreatic necrosis and the development of abdominal sepsis.
The mechanism of damage to the intestinal barrier in acute pancreatitis is quite complex
ствует возрастание кишечной проницаемости в комплексе с высоким уровнем сывороточного эндотоксина и цитокинов [43].
В ранней стадии острого панкреатита повреждение кишечного барьера происходит в результате кишечной ишемии, вторичной по отношению к местным и системным воспалительным реакциям и гиповолемическому шоку. Возникающее при этом заметное уменьшение кишечной микроциркуляции, а также развитие капиллярного эндоте-лиального повреждения, вторичного к повышенной кислотности крови, способствуя повреждению кишечного барьера [35], в свою очередь приводит к увеличению проницаемости кишечника и вызывает эндотоксемию [18]. Наряду с этим повышенный уровень кишечной проницаемости, вторичный по отношению к повреждению кишечного барьера, индуцируемый в течение 28-72 часов после развития панкреатита, может вызывать системную эндотоксемию. Более того, в этой же стадии панкреатита развитию повреждения кишечного барьера способствуют также эндотоксины, тучные клетки и медиаторы воспаления, включая фактор некроза опухоли (Т^-а), интерлейкин 6) и фактор, активирующий тромбоциты [35]. Иными словами, возникает взаимосвязанный процесс лавинообразного характера с факторами, усиливающими друг друга. Как следствие - попадание токсинов кишечной флоры в кровообращение после повреждения кишечного барьера может вызвать сепсис и полиорганную недостаточность, которые являются основными причинами смерти больных острым панкреатитом [23].
Повреждение кишечного барьера не может быть диагностировано с помощью эндоскопических исследований или рентгенологических исследований, которые в настоящее время используются в клинических условиях, но способны выявлять лишь грубые и анатомические поражения [34].
Клинически диагностировать повреждение кишечного барьера и выяснить его взаимосвязь с болезнями кишечника, бактериальной транслокации и эндотоксемии возможно при использовании функционального теста индекса проницаемости (ИП), который определяет уровень всасывания в кишечнике какого-либо определенного тестируемого вещества, не подвергающегося метаболизму в организме. Данный тест обычно выражается в процентах от количества, выделяемого с мочой, к введенному количеству тест-препарата, нормальное значение которого составляет <2%. В клинической практике чаще используются такие, как полисахариды лактуло-за, которые представляют собой относительно
and has not yet been fully elucidated. To date, it is known that early dysfunction of the intestinal barrier in acute pancreatitis is facilitated by an increase in intestinal permeability in combination with a high level of serum endotoxin and cytokines [43].
In the early stages of acute pancreatitis, damage to the intestinal barrier occurs as a result of intestinal ischemia secondary to local and systemic inflammatory reactions and hypovolemic shock. The resulting noticeable decrease in intestinal microcirculation, as well as the development of capillary endothelial damage secondary to increased blood acidity, contributing to damage to the intestinal barrier [35], in turn leads to an increase in intestinal permeability and causes endotoxemia [18]. In addition, an increased level of intestinal permeability secondary to damage to the intestinal barrier, induced within 28-72 hours after the onset of pancreatitis, can cause systemic endotoxemia. Moreover, endotoxins, mast cells, and inflammatory mediators, including tumor necrosis factor (TNF-a), interleukin (IL-6), and platelet activating factor, also contribute to the development of damage to the intestinal barrier at the same stage of pancreatitis [35]. In other words, an interconnected process of an avalanche-like nature arises with factors that reinforce each other. As a result, the ingestion of toxins of the intestinal flora into the circulation after damage to the intestinal barrier can cause sepsis and multiple organ failure, which are the main causes of death in patients with acute pancreatitis [23].
Damage to the intestinal barrier cannot be diagnosed by endoscopic examinations or X-ray examinations, which are currently used in a clinical setting, but are capable of detecting only gross and anatomical lesions [34].
Clinically diagnosing damage to the intestinal barrier and elucidating its relationship with bowel disease, bacterial translocation, and en-dotoxemia is possible using the PI (permeability index) functional test, which determines the level of intestinal absorption of a specific test substance that is not metabolized in the body. This test is usually expressed as a percentage of the amount excreted in the urine to the amount of test drug administered, the normal value of which is <2%. In clinical practice, the most commonly used polysaccharides are lactulose, which are relatively large molecules and pass through
большие молекулы и проходят через межклеточное пространство слизистой оболочки кишечника, и моносахариды; такие, как ламноза или маннит, которые являются относительно небольшими молекулами и перемещаются внутрь клетки. Используя тест индекса проницаемости (ИП тест), было установлено, что раннее повреждение кишечного барьера является серьезным и опасным фактором и в основном выявляется у больных с тяжелой формой острого панкреатита. Поскольку показатели ИП теста были повышены у таких больных в течение первых 72 часов заболевания и это имело близкую корреляцию с клиническим исходом [21], стали считать, что он может предсказать тяжесть острого панкреатита.
Относительно эндотоксемии было показано, что она напрямую связана с тяжестью течения острого панкреатита [8], но поскольку этот процесс временный и не мог быть обнаружен с помощью прерывистого забора крови, в клинической практике диагностические тесты для определения уровня эндотоксинов своего использования пока не нашли.
Это послужило стимулом для ряда ученых направить свои усилия на поиск более постоянного показателя эндотоксемии - циркулирующих в крови больных антиэндотоксиновых антител. Так, Namrata Singh et al. [38] обнаружили, что повышение IgG антител против эндотоксинов чаще ассоциировалось с полиорганной недостаточностью у больных с тяжелым острым панкреатитом. В то же время Windsor et al. [42], проверяя уровни антиэндотоксиновых антител IgG в сыворотке крови таких больных в течение семи дней после поступления их в клинику, сообщали, что, наоборот, снижение титров IgG предсказывало полиорганную недостаточность. В этих же исследованиях было выявлено отсутствие корреляции между изменениями в течение нескольких дней концентрации IgM антиэндотоксиновых антител и клиническим исходом острого панкреатита, а также различий в изменении уровней IgM между легким и тяжелым течением острого панкреатита, в отличие от некоторых предыдущих исследований [30].
Кроме того, по данным Ammori et al. [8], системное воздействие эндотоксина на ранней стадии острого панкреатита не было связано с системной бактериальной транслокацией, а в исследовании Namrata Singh et al. [38] не удалось показать связи титров антител против эндотоксинов в крови больных с последующим риском инфекции. На этом основании сформировалось мнение, что эндотоксемия может быть только эпифеноменом или отягчающим фактором, связанным с недостаточностью органов, который был вызван
the intercellular space of the intestinal mucosa, and monosaccharides, such as lamnose or man-nitol, which are relatively small molecules and move into the cell. Using the PI test, it was found that early damage to the intestinal barrier is a serious and dangerous factor and is mainly detected in patients with severe acute pancreatitis. Since the PI test values were increased in these patients during the first 72 hours of illness and this had a close correlation with clinical outcome [21], it was believed that it can predict the severity of acute pancreatitis.
It has been shown that it is directly related to the severity of acute pancreatitis for endo-toxemia [8], but since this process is temporary and could not be detected by intermittent blood sampling, diagnostic tests for determining the level of endotoxins have not yet found their use in clinical practice.
This served as an incentive for a number of scientists to focus their efforts on finding a more constant indicator of endotoxemia - anti-endotoxin antibodies circulating in the blood of patients. Thus, Namrata Singh et al. [38] found that increased IgG antibodies against endotoxins were more often associated with multiple organ failure in patients with severe acute pancreatitis. At the same time, Windsor et al. [42], while checking the serum levels of antiendotoxin IgG antibodies in such patients within seven days after their admission to the clinic, reported that, on the contrary, a decrease in IgG titers predicted multiple organ failure. In the same studies, there was no correlation between changes over several days in the concentration of IgM anti-endotoxin antibodies and the clinical outcome of acute pancreatitis, as well as differences in changes in IgM levels between mild and severe acute pancreatitis, in contrast to some previous studies [30].
In addition, according to Ammori et al. [8], systemic exposure to endotoxin in the early stage of acute pancreatitis was not associated with systemic bacterial translocation, while in the study by Namrata Singh et al. [38] failed to show the relationship of antibody titers against endotoxins in the blood of patients with the subsequent risk of infection. On this basis, the opinion was formed that endotoxemia can only be an epiphenomenon or an aggravating factor associated with organ failure, which was caused by a cytokine storm at an early stage of acute pancreatitis, and, accordingly,
цитокиновым штормом на ранней стадии острого панкреатита, и, соответственно, не связана напрямую со смертностью. Поэтому аналогичный феномен увеличения антител против эндотоксина был предложен Maury et al. [24] в качестве маркера восстановления у больных с тяжелым сепсисом.
Таким образом, проявления энтеральной недостаточности играют решающую роль в тяжести течения и опасности фатального исхода острого панкреатита, поэтому данный синдром необходимо выявлять уже на ранних стадиях заболевания и подвергать больных агрессивному лечению для предотвращения смертности. При этом своевременное выявление энтеральной недостаточности служит своеобразным залогом прогнозирования течения и успешности проводимого лечения. Последнее в основном будет зависеть от своевременности диагностики, ликвидации внутрибрюшной гипертензии и дисфункции кишечного барьера, а также хорошей детоксикации. Однако на сегодняшний момент отсутствуют четкие и обоснованные представления о многих звеньях патогенеза энтеральной недостаточности при остром панкреатите и, соответственно, еще не определены надежные в клиническом плане способы их диагностики, что существенно может затруднить выбор наиболее рациональной лечебной тактики.
1. Баймурадов Ш.Э. Инфицированный панк-реонекроз как проблема современной панкреатологии. Shoshilinch tibbiyot axborotnomasi. 2016; 9(1):102-106. [Baimu-radov Sh.E. Infectious pancreatic necrosis as a problem of modern pancreatology. Bul. of Emer. Med. 2016; 9 (1): 102 - 106. (in Russ.]
2. Евсеев Р.М., Смолькина А.В., Зайцев А.В. Способ оценки риска развития острого панкреатита у пациентов с повышенным внутрибрюшным давлением. RU 2 703816, Бюл. № 30: 22.10.2019. [Evseev R.M., Smolki-na A.V., ZaitsevA.V. A method for assessing the risk of developing acute pancreatitis in patients with increased intra-abdominal pressure. RU 2 703816, Bul. No. 30: 22.10.2019]
3. Каримов Ш.И., Асраров А.А., Баймаков С.Р. Современные аспекты синдрома кишечной недостаточности при острой кишечной непроходимости и пути его разрешения (Обзор литературы). Узбекистан тиббиёт журнали. 2016; 5:73-79. [Kari-
is not directly related to mortality. Therefore, a similar phenomenon of increasing anti-endo-toxin antibodies was proposed by Maury et al. [24] as a marker of recovery in patients with severe sepsis.
Thus, the manifestations of enteric insufficiency play a decisive role in the severity of the course and the danger of fatal outcome of acute pancreatitis, therefore, this syndrome must be detected already in the early stages of the disease and patients should be subjected to aggressive treatment to prevent mortality. At the same time, timely detection of enteral insufficiency serves as a kind of guarantee for predicting the course and success of the treatment. The latter will mainly depend on the timely diagnosis, elimination of intra-abdominal hypertension and dysfunction of the intestinal barrier, as well as good detoxification. However, at the moment there are no clear and substantiated ideas about many links in the pathogenesis of enteric insufficiency in acute pancreatitis and, accordingly, clinically reliable methods for their diagnosis have not yet been determined, which can significantly complicate the choice of the most rational treatment tactics.
Список литературы References
mov Sh.l., Asrarov A.A., Baimakov S.R. Modern aspects of intestinal insufficiency syndrome in acute intestinal obstruction and ways of its resolution (Literature review). The Uzbek med. J. 2016; 5: 73-79] 4. Каримов Ш.И., Хакимов М.Ш., Маткули-ев У.И., Холматов Ш.Т., Асатуллаев Ж.Р. Новые взгляды на вопросы острого панкреатита. В материалах XXV международного Конгресса ассоциации гепато-панкреатобилиарных хирургов стран СНГ «Актуальные проблемы гепатопанкреа-тобилиарной хирургии». Алматы. 2018; 19-21 сентябрь, 30-31. [Karimov Sh.l., Kha-kimov M.Sh., Matkuliev U.I., Holmatov Sh.T., Asatullaev Zh.R. New views on the issues of acute pancreatitis. In the materials of the XXV International Congress of the Association of Hepatopancreatobiliary Surgeons of the CIS countries "Actual problems of hepatopancreatobiliary surgery". Almaty. 2018; 19-21 September, 30-31. (In Russ.]
5. Климович И.Н., Маскин С.С., Левченко С.А., ЗемляковД.С., Александров В.В. Диагностика и лечение синдрома кишечной недостаточности у больных с острым панкреатитом (обзор). Современные проблемы науки и образования. 2014;5. URL: http:// www.science-education.ru/ru/article/ view?id=15013. [Klimovich I.N., Maskin S.S., Levchenko S.A., Zemlyakov D.S., Alexand-rov V.V. Diagnostics and treatment of intestinal insufficiency syndrome in patients with acute pancreatitis (review). Modern problems of science and education. 2014; 5. URL: http://www.science-education.ru/ru/ article/view?id=15013]
6. Ризаев К.С. Оптимизация диагностики и лечения острого деструктивного панкреатита. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук (Doctor of Science). Ташкент. 2017. [Riza-ev K.S. Optimization of diagnosis and treatment of acute destructive pancreatitis. Dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences (MD). Tashkent. 2017]
7. Хаджибаев А.М., Алиджанов Ф.Б., Байму-радов Ш.Э., Акбарова Л.Р. Экспресс-метод определения острого панкреатита и пан-креонекроза в условиях экстренной хирургии. Shoshilinch tibbiyot axborotnoma-si. 2018; 11(1)6:17-20. [Khadzhibaev A.M., Alidzhanov F.B., Baymuradov Sh.E., Akbarova L.R. Rapid method for the determination of acute pancreatitis and pancreatic necrosis in emergency surgery. Bul. of Emer. Med. 2018; 11 (1) 6: 17-20]
8. Ammori B.J., Fitzgerald P., Hawkey P., McMahon M.J. The early increase in intestinal permeability and systemic endo-toxin exposure in patients with severe acute pancreatitis is not associated with systemic bacterial translocation: Molecular investigation of microbial DNA in the blood. Pancreas. 2003; 26(1):18-22. doi: 10.1097/00006676-200301000-00004. PMID: 12499912.
9. Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C. et al. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013; 62(1):102-111. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302779. Epub 2012 Oct 25.
10. Banks P.A., Freeman M.L. Practice Parameters Committee of the American College of, Gastroenterology. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2006;
101(10):2379-2400. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00856.x.
11. Bansal A., Gupta P., Singh H. et al. Gastrointestinal complications in acute and chronic pancreatitis. JGH Open. 2019; 3(6):450-455. Published 2019 Apr 17. doi:10.1002/ jgh3.12185.
12. Bollen T.L., van Santvoort H., Besselink M. et al. Dutch Acute Pancreatitis Study Group, The Atlanta Classification of acute pancreatitis revisited. Br J Surg. 2008; 95(1):6-21.
13. Cheatham M.L., Malbrain M.L., KirkpatrickA. et al. Results from the International Conference of Experts on Intra-abdominal Hypertension and Abdominal Compartment Syndrome, II: recommendations. Intensive Care Med. 2007; 33(6):951-962.
14. Chen H., Li F., Sun J.B., Jia J.G. Abdominal compartment syndrome in patients with severe acute pancreatitis in early stage. World J Gastroenterol 2008; 14(22):3541-3548.
15. De Jong P.R., González-NavajasJ.M., Jansen N.J. The digestive tract as the origin of systemic inflammation. Crit Care. 2016; 20(1):279. doi: 10.1186/s13054-016-1458-3.
16. Ding L., Chen H.Y., Wang J.Y. et al. Severity of acute gastrointestinal injury grade is a good predictor of mortality in critically ill patients with acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 2020; 26(5):514-523. doi:10.3748/wjg. v26.i5.514.
17. Kim H.C., Yang D.M., Kim H.J. et al. Computed tomography appearancesof various complications associated with pancreatic pseu-docysts. Acta Radiol. 2008; 49(7):727-734. doi: 10.1080/0284185080210 4932.
18. Koh Y.Y., Jeon W.K., Cho Y.K. et al. The effect of intestinal permeability and endotoxemia on the prognosis of acute pancreatitis. Gut Liver. 2012; 6(4):505-511. doi: 10.5009/ gnl.2012.6.4.505. Epub 2012 Oct 18.
19. Lal N., Whiting J., Hejmadi R., Raman S. "Large Bowel Obstruction, a Delayed Complication of Severe Gallstone Pancreatitis", Case Reports in Surgery, vol. 2016, Article ID 1034929, 4 pages, 2016. https://doi. org/10.1155/2016/1034929
20. Li X., Guo X., Ji H., Niu J., Gao P. Relationships between Metabolic Comorbidities and Occurrence, Severity, and Outcomes in Patients with Acute Pancreatitis: A Narrative Review. Biomed Res Int. 2019; 2019:2645926. Published. 2019;7:. doi:10.1155/2019/2645926
21. Liu H., Li W, Wang X. et al. Early gut muco-sal dysfunction in patients with acute panc-
reatitis. Pancreas. 2008;36(2):192-196. doi: 10.1097/MPA.0b013e31815a399f.
22. Maisonnette F., Abita T., Pichon N. et al. Development of colonic stenosis following severe acute pancreatitis. HPB (Oxford). 2003; 5(3):183-185.
23. Marshall J.C. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med. 2001; 29(7):99-106.
24. Maury E., Blanchard H.S., Chauvin P. et al. Circulating endotoxin and antiendotoxin antibodies during severe sepsis and septic shock. J Crit Care. 2003; 18(2):115-120. doi: 10.1053/jcrc. 2003. 50004.
25. Mentula P., Hienonen P., Kemppainen E., Pu-olakkainen P., Leppäniemi A. Surgical decompression for abdominal compartment syndrome in severe acute pancreatitis. Arch Surg. 2010; 145(8):764-769. doi: 10.1001/ archsurg.2010.132. PMID:20713929.
26. Mofidi R., Duff M., Wigmore S. et al. Association between early systemic inflammatory response, severity of multiorgan dysfunction and death in acute pancreatitis. Br J. Surg. 2006; 93(6):738-744.
27. Mohamed S.R., Siriwardena A.K. Understanding the colonic complications of pancreatitis. Pancreatology. 2008; 8(2):153-158. doi: 10.1159/000123607. Epub 2008 Apr 1.
28. Paulino J., Ramos G., Veloso Gomes F. Together We Stand, Divided We Fall: A Multidis-ciplinary Approach in Complicated Acute Pancreatitis. J Clin Med. 2019; 8(10):1607. Published. 2019;3:. doi:10.3390/jcm 8101607
29. Peery A.F., Dellon E.S., Lund J. et al. Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastroenterology. 2012; 143(5):1179-1187. e3. doi: 10.1053/j.gastro. 2012.08.002. Epub 2012 Aug 8.
30. Penalva J.C., Martinez J., Laveda R. et al. A study of intestinal permeability in relation to the inflammatory response and plasma IgM levels in patients with acute pancreatitis. J Clin Gastroenterol. 2004; 38(6):512-517.
31. Pyun D.K., Kim K.J., Ye B.D. et al. [Two cases of colonic obstruction after acute pancreatitis] Korean J Gastroenterol. 2009; 54(3):180-185.
32. Rahman S.H., Ammori B.J., Holmfield J. et al. Intestinal hypoperfusion contributes to gut barrier failure in severe acute pancreatitis. J Gastrointest Surg. 2003; 7(1):26-36. doi: 10.1016/S1091-255X(02)00090-2.
33. Rezende-Neto J.B., Moore E.E., Masuno T. et al. The abdominal compartment syndrome as a second insult during systemic neutrophil priming provokes multiple organ injury. Shock. 2003; 20(4):303-308.
34. Schietroma M., Pessia B., Carlei F., Maria-ni P., Sista F., Amicucci G. Intestinal permeability and systemic endotoxemia in patients with acute pancreatitis. Ann Ital Chir. 2016; 87:138-144. PMID: 27179282.
35. Sharma M., Sachdev V., Singh N. et al. Alterations in intestinal permeability and endotoxe-mia in severe acute pancreatitis. Trop Gastroenterol. Jan-Mar 2012; 33(1):45-50. doi: 10.7869/tg.2012.7.
36. Shyu J.Y., Sainani N.I., Sahni V.A. et al. Necrotizing pancreatitis: diagnosis, imaging, and intervention. Radiographics. Sep-Oct 2014; 34(5):1218-1239. doi: 10.1148/ rg.345130012.
37. Silva-Vaz P., Abrantes A.M., Castelo-Branco M. et al. Multifactorial Scores and Biomarkers of Prognosis of Acute Pancreatitis: Applications to Research and Practice. Int J Mol Sci. 2020; 21(1):338. doi: 10.3390/ijms21010338.
38. Singh N., Sonika U., Moka P., Sharma B., Sachdev V., Mishra S. K., Upadhyay A.D., & Saraya A. Association of endotoxaemia & gut permeability with complications of acute pancreatitis: Secondary analysis of data. The Indian journal of medical research. 2019; 149(6):763-770. https://doi.org/10.4103/ ijmr.IJMR_763_17.
39. Somani P.O., Jain S.S., Shah D.K. et al. Uncomplicated spontaneous rupture of pancreatic pseudocyst into stomach: A case report. World J Gastrointest Endosc. 2013 Sep 16; 5(9):461-464. doi: 10.4253/wjge.v5.i9.461.
40. Sunkara T., Etienne D., Caughey M.E., Gadu-puti V.Small bowel obstruction secondary to acute pancreatitis. Gastroenterology Res. 2017; 10(1):42-44. doi: 10.14740/gr758w. Epub 2017 Feb 21.
41. Turkvatan A., Erden A., Turkoglu M.A. et al. Imaging of acute pancreatitis and its complications. Part 2: complications of acute pancreatitis. Diagn Interv Imaging. 2015; 96(2):161-169. doi: 10.1016/j.diii.2013.12.018. Epub 2014 Apr 2.
42. Windsor J.A., Fearon K.C., Ross J.A., Barclay G.R., Smyth E., Poxton I., Garden O.J., Carter D.C. Role of serum endotoxin and antiendo-toxin core antibody levels in predicting the development of multiple organ failure in acute pancreatitis. Br J Surg. 1993; 80(8):1042-
1046. doi: 10.1002/bjs.1800800840. PMID: 8402063.
43. Wu L.M., Sankaran S.J., Plank L.D. et al. Me-ta-analysis of gut barrierdysfunction in patients with acute pancreatitis. Br J. Surg. 2014; 101(13):1644-1656. doi: 10.1002/bjs.9665. Epub 2014 Oct 21.
44. Yadav D., Lowenfels A.B. The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer. Gastroenterology. 2013; 144(6):1252-1261. doi: 10.1053/j.gastro. 2013.01.068.
45. Yasuda H., Horibe M., Sanui M., et al. Etiology and mortality in severe acute pancreatitis: A multicenter study in Japan. Pancreato-logy. 2020; 20(3):307-317. doi: 10.1016/j. pan. 2020.03.001. Epub 2020 Mar 6. PMID:32198057.
46. Zou Z.D., Zhang Z.Z., Wang L. et al. The role of mesenteric lymph in pathogenesis of systemic inflammatory response syndrome and systemic complications following severe acute pancreatitis in rats. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2010; 22(4):206-209.
УТКИР ПАНКРЕАТИТДА ИЧАК ЕТИШМОВЧИЛИГИ СИНДРОМИ, РИВОЖЛАНИШ МЕХАНИЗМИ ВА АНИ^ЛАНИШ ЙУЛЛАРИ
С.Р. Баймаков, А.Х. Аширметов, Х.К. Расулов Тошкент давлат стоматология институти
Мацолада ичак етишмовчилигини аницлаш ва унинг уткир панкреатитнинг огирлик даражаси на-моён булишидаги роли мух,окама цилинади, чунки ичак ушбу касалликнинг патогенезида ва ри-вожланишида, айницса унинг огир кечишида энг мух,им роль уйнайди. Адабиётлар тах,лили шуни курсатдики, ичак етишмовчилигининг намоён булиши уткир панкреатитнинг огирлиги ва улим билан якунланиши хавфида х,ал цилувчи роль уйнайди. Касалликнинг дастлабки босцичида уни уз вацтида аницлаш даволаниш жараёни ва муваффациятини башорат цилишнинг узига хос кафолати булиб хизмат цилиши мумкин. Хрзирги вацтда уткир панкреатитда ичак етишмовчилиги патогене-зидаги куплаб узига хос жих,атларни ва уни ташхислашнинг клиник жих,атдан ишончли усулларини аниц тушунмаслик энг оцилона даволаш тактикасини танлашни мураккаблаштириши курсатилган.
Калит сузлар:уткир панкреатит, энтерал етишмовчилик синдроми, эндотоксемия, динамик ичак тутилиши, обструктив ичак тутилиши, ичак тутилиши, башоратлаш, диагностика.
Сведения об авторах:
Баймаков Сайфиддин Рисбаевич - доктор медицинских наук, доцент, зав. кафедрой хирургии и военно-полевой хирургии Ташкентского государственного стоматологического института Тел.+998997842214, e-mail: [email protected]
Аширметов Абдурашид Хамидович - доктор медицинских наук, профессор; главный специалист Министерства здравоохранения Республики Узбекистан. Тел.+998974404756, e-mail: [email protected]
Расулов Хамидбек Курбонали угли - свободный соискатель Ташкентского государственного стоматологического института. Тел. +998977492024, e-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 16.02.2021
Information about authors:
Baymakov Sayfiddin Risbayevich -MD, Associate Professor,
Head of Surgery and Military Field Surgery Department, Tashkent State Dental Institute Tel. +998997842214, e-mail: [email protected]
Ashirmetov Abdurashid Khamidovich -Doctor of Medical Sciences, Professor. Chief Specialist of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan. Tel. +998974404756, e-mail: [email protected]
Rasulov Khamidbek Kurbonali ugli -a freelance applicant at the Tashkent State Dental Institute. Tel. +998977492024, e-mail: [email protected]
