СИГНАЛЬНАЯ РОЛЬ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА В ТРОМБОЦИТАХ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



©(DJ

V.4

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ

© Prokhorova T.A., Savushkina O.K., Boksha I.S., Tereshkina E.B., Vorobyeva E.A., Burbaeva G.Sh., 2022

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-1-57-64

Принята 20.01.2022 | Accepted 20.01.2022

612.111.7+612.015.11

SIGNALING ROLE OF REACTIVE OXYGEN SPECIES IN PLATELETS

Prokhorova T.A., Savushkina O.K., Boksha I.S., Tereshkina E.B., Vorobyeva E.A., Burbaeva G.Sh.

Mental Health Research Centre, Moscow, Russian Federation

СИГНАЛЬНАЯ РОЛЬ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА В ТРОМБОЦИТАХ

Прохорова Т.А., Савушкина О.К., БокшаИ.С., Терешкина Е.Б., Воробьева Е.А., Бурбаева Г.Ш.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва, Российская Федерация

Abstract: Review. Reactive oxygen species are formed as a result of redox reactions and are involved in signaling associated with cell growth, differentiation, and death. Platelets are both a source and a target of reactive oxygen species. The review regards the molecular mechanisms of the reactive oxygen species formation under platelet activation conditions and effects of altered redox balance on platelet function. The main platelet sources of reactive oxygen species are isoforms of NADPH oxidases, cyclooxygenase, xanthine oxidase, and mitochondrial electron transport chain. Reactive oxygen species produced during platelet activation by agonists act as secondary messengers and can interfere with signaling pathways that enhance agonist-induced platelet activation. The signaling pathway mediated by glycoprotein VI, the main platelet receptor for collagen, leading mainly to the generation of intracellular reactive oxygen species, as well as the signaling pathway activated by thrombin, leading to the production of extracellular reactive oxygen species are considered. Extracellular reactive oxygen species enhance initial signaling and support platelet recruitment and activation. Activated platelets are involved in the coupling of thrombosis, inflammation, and innate immune responses. The platelet

Аннотация: Обзор. Активные формы кислорода образуются в результате окислительно-восстановительных реакций и участвуют в передаче сигналов, связанных с ростом, дифференцировкой и гибелью клеток. Тромбоциты являются как источником, так и мишенями активных форм кислорода. В обзоре рассматриваются молекулярные механизмы образования активных форм кислорода при активации тромбоцитов и влияние измененного окислительно-восстановительного баланса на функцию тромбоцитов. Основными источниками активных форм кислорода в тромбоцитах являются изоформы НАДФН-оксидаз, циклооксигеназа, ксантиноксидаза и переносчики электронов дыхательной цепи митохондрий. Активные формы кислорода, образующиеся во время активации тромбоцитов агонистами, действуют как вторичные мессенджеры и могут влиять на сигнальные пути, которые усиливают индуцированную агонистами активацию тромбоцитов. Рассмотрен сигнальный путь, опосредованный гликопротеином VI, основным тромбоцитарным рецептором к коллагену, приводящий, в основном, к генерации внутриклеточных

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—

antioxidant systems play an important role in preventing the cytotoxic effects of reactive oxygen species, as well as in the regulation of platelet signaling pathways. The authors of the review and other researchers have shown that the redox status of platelets can serve as a biomarker in the studies on prevention and treatment of diseases involving oxidative stress and can be used for objective assessments of the patients' condition severity (including depression and schizophrenia, in which the authors found a decrease in the activity of platelet glutathione -dependent antioxidant enzymes).

Keywords: reactive oxygen species, platelet, cellular signaling.

активных форм кислорода, а также сигнальный путь, активируемый тромбином, приводящий к продукции внеклеточных активных форм кислорода. Внеклеточные активные формы кислорода усиливают первоначальные сигналы и поддерживают рекрутинг и активацию тромбоцитов. Активированные тромбоциты участвуют в сопряжении тромбоза, воспаления и врожденных иммунных реакций. Антиоксидантные системы тромбоцитов играют важную роль в предотвращении цитотоксических эффектов активных форм кислорода и регуляции сигнальных путей в тромбоцитах. Авторами обзора и другими исследователями показано, что окислительно-восстановительный статус тромбоцитов может служить биомаркером в области профилактики и лечения заболеваний с участием окислительного стресса в патогенезе и применяться для объективной оценки тяжести состояния пациентов (включая депрессию, шизофрению, при которых авторами обнаружено снижение активности тромбоцитарных глутатион-зависимых антиоксидантных ферментов).

Ключевые слова: активные формы кислорода, тромбоциты, внутриклеточная сигнализация.

REFERENCES

[1] Zhang J., Wang X., Vikash V., Ye Q., Wu D., Liu Y., Dong W. ROS and ROS-Mediated Cellular Signaling // Oxid Med Cell Longev. 2016. Vol. 2016. Article ID: 4350965. DOI: 10.1155/2016/4350965

[2] Sies H. Oxidative eustress: On constant alert for redox homeostasis // Redox Biol. 2021. Vol. 41:101867. DOI: 10.1016/j.redox.2021.101867

[3] Bedard K., Krause K.H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology // Physiol Rev. 2007. Vol. 87. № 1. P. 245-313. DOI: 10.1152/physrev.00044.2005. PMID: 17237347

[4] Grivennikova V.G., Vinogradov A.D. Mitochondrial production of reactive oxygen species // Biochemistry (Mosc). 2013. Vol. 78. № 13. P. 1490-1511. DOI: 10.1134/S0006297913130087

[5] Al-Shehri S.S., Duley J.A., Bansal N. Xanthine oxidase-lactoperoxidase system and innate immunity: biochemical actions and physiological roles // Redox Biol. 2020. Vol. 34:101524. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101524

[6] Fransen M., Lismont C., Walton P. The Peroxisome-Mitochondria Connection: How and Why? // Int J Mol Sci. 2017. Vol. 18. № 6:1126. DOI: 10.3390/ijms18061126

[7] Zhang X., Peng Y., Zhao J., Li Q., Yu X., Acevedo-Rocha C. G., Li A. Bacterial cytochrome P450-catalyzed regio- and stereoselective steroid hydroxylation enabled by directed evolution and rational design // Bioresources and Bioprocessing.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1] Zhang J., Wang X., Vikash V., Ye Q., Wu D., Liu Y., Dong W. ROS and ROS-Mediated Cellular Signaling // Oxid Med Cell Longev. 2016. Vol. 2016. Article ID: 4350965. DOI: 10.1155/2016/4350965

[2] Sies H. Oxidative eustress: On constant alert for redox homeostasis // Redox Biol. 2021. Vol. 41:101867. DOI: 10.1016/j.redox.2021.101867

[3] Bedard K., Krause K.H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology // Physiol Rev. 2007. Vol. 87. № 1. P. 245-313. DOI: 10.1152/physrev.00044.2005. PMID: 17237347

[4] Гривенникова В.Г., Виноградов А.Д. Генерация активных форм кислорода митохондриями // Успехи биологической химии. 2013. Т. 53. С. 245296.

[5] Al-Shehri S.S., Duley J.A., Bansal N. Xanthine oxidase-lactoperoxidase system and innate immunity: biochemical actions and physiological roles // Redox Biol. 2020. Vol. 34:101524. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101524

[6] Fransen M., Lismont C., Walton P. The Peroxisome-Mitochondria Connection: How and Why? // Int J Mol Sci. 2017. Vol. 18. № 6:1126. DOI: 10.3390/ijms18061126

[7] Zhang X., Peng Y., Zhao J., Li Q., Yu X., Acevedo-Rocha C. G., Li A. Bacterial cytochrome P450-catalyzed regio- and stereoselective steroid hydroxylation enabled by directed evolution and rational design // Bioresources and Bioprocessing.

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—

2020. Vol. 7. Article number: 2. DOI: 10.1186/s40643-019-0290-4

[8] Bleier L., Wittig I., Heide H., Steger M., Brandt U., Drose S. Generator-specific targets of mitochondrial reactive oxygen species // Free Radic Biol Med. 2015. Vol. 78. P. 1-10. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.10.511

[9] Chen S., Su Y., Wang J. ROS-mediated platelet generation: a microenvironment-dependent manner for megakaryocyte proliferation, differentiation, and maturation // Cell Death Dis. 2013. Vol. 4:e722. DOI: 10.1038/cddis.2013.253

[10] Masselli E., Pozzi G., Vaccarezza M., Mirandola P., Galli D., Vitale M., Carubbi C., Gobbi G. ROS in Platelet Biology: Functional Aspects and Methodological Insights // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21. № 14:4866. DOI: 10.3390/ijms21144866

[11] Zharikov S., Shiva S. Platelet mitochondrial function: From regulation of thrombosis to biomarker of disease //Biochem Soc Trans.2013. Vol. 41. № 1. P. 118-123. DOI: 10.1042/B ST20120327

[12] Li Z., Delaney M.K., O'Brien K.A., Du X. Signaling during platelet adhesion and activation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010. Vol. 30. № 12. P. 2341-2349. DOI: 10.1161/ATVBAHA. 110.207522

[13] Freedman J.E. Oxidative stress and platelets // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008. Vol. 28. № 3. s. 11-16. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.159178

[14] Pignatelli P., Pulcinelli F.M., Lenti L., Gazzaniga P.P., Violi F. Hydrogen peroxide is involved in collagen-induced platelet activation // Blood. 1998. Vol. 91. № 2. P. 484-490. DOI: 10.1182/blood.V91.2.484

[15] Krotz F., Sohn H.Y., Gloe T., Zahler S., Riexinger T., Schiele T.M., Becker B.F., Theisen K., Klauss V., Pohl U. NAD(P)H oxidase-dependent platelet superoxide anion release increases platelet recruitment // Blood. 2002. Vol. 100. № 3. P. 917-924. DOI: 10.1182/blood.V100.3.917

[16] Carrim N., Arthur J.F., Hamilton J.R., Gardiner E.E., Andrews R.K., Moran N., Berndt M.C., Metharom P. Thrombin-induced reactive oxygen species generation in platelets: A novel role for protease-activated receptor 4 and GPIba // Redox Biol. 2015. Vol. 6. P. 640-647. DOI: 10.1016/j.redox.2015.10.009

[17] Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release // Physiol Rev. 2014. Vol. 94. № 3. P. 909-950. DOI: 10.1152/physrev.00026.2013

[18] Aloui C., Prigent A., Sut C., Tariket S., Hamzeh-Cognasse H., Pozzetto B., Richard Y., Cognasse F., Laradi S., Garraud O. The signaling role of CD40 ligand in platelet biology and in platelet component transfusion // Int J Mol Sci. 2014. Vol. 15. № 12. P. 22342-22364. DOI: 10.3390/ijms151222342

[19] Trpkovic A., Resanovic I., Stanimirovic J., Radak D., Mousa S., Cenic-Milosevic D., Jevremovic D.,

2020. Vol. 7. Article number: 2. DOI: 10.1186/s40643 -019-0290-4

[8] Bleier L., Wittig I., Heide H., Steger M., Brandt U., Dröse S. Generator-specific targets of mitochondrial reactive oxygen species // Free Radic Biol Med. 2015. Vol. 78. P. 1-10. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.10.511

[9] Chen S., Su Y., Wang J. ROS-mediated platelet generation: a microenvironment-dependent manner for megakaryocyte proliferation, differentiation, and maturation // Cell Death Dis. 2013. Vol. 4:e722. DOI: 10.1038/cddis.2013.253

[10] Masselli E., Pozzi G., Vaccarezza M., Mirandola P., Galli D., Vitale M., Carubbi C., Gobbi G. ROS in Platelet Biology: Functional Aspects and Methodological Insights // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21. № 14:4866. DOI: 10.3390/ijms21144866

[11] Zharikov S., Shiva S. Platelet mitochondrial function: From regulation of thrombosis to biomarker of disease //Biochem Soc Trans. 2013. Vol. 41. № 1. P. 118-123. D01:10.1042/BST20120327

[12] Li Z., Delaney M.K., O'Brien K.A., Du X. Signaling during platelet adhesion and activation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010. Vol. 30. № 12. P. 23412349. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.207522

[13] Freedman J.E. Oxidative stress and platelets // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008. Vol. 28. № 3. s. 11-16. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.159178

[14] Pignatelli P., Pulcinelli F.M., Lenti L., Gazzaniga P.P., Violi F. Hydrogen peroxide is involved in collagen-induced platelet activation // Blood. 1998. Vol. 91. № 2. P. 484-490. DOI: 10.1182/blood.V91.2.484

[15] Krötz F., Sohn H.Y., Gloe T., Zahler S., Riexinger T., Schiele T.M., Becker B.F., Theisen K., Klauss V., Pohl U. NAD(P)H oxidase-dependent platelet superoxide anion release increases platelet recruitment // Blood. 2002. Vol. 100. № 3. P. 917-924. DOI: 10.1182/blood.V100.3.917

[16] Carrim N., Arthur J.F., Hamilton J.R., Gardiner E.E., Andrews R.K., Moran N., Berndt M.C., Metharom P. Thrombin-induced reactive oxygen species generation in platelets: A novel role for protease-activated receptor 4 and GPIba // Redox Biol. 2015. Vol. 6. P. 640-647. DOI: 10.1016/j.redox.2015.10.009

[17] Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release // Physiol Rev. 2014. Vol. 94. № 3. P. 909950. DOI: 10.1152/physrev.00026.2013

[18] Aloui C., Prigent A., Sut C., Tariket S., Hamzeh-Cognasse H., Pozzetto B., Richard Y., Cognasse F., Laradi S., Garraud O. The signaling role of CD40 ligand in platelet biology and in platelet component transfusion // Int J Mol Sci. 2014. Vol. 15. № 12. P. 22342-22364. DOI: 10.3390/ijms151222342

[19] Trpkovic A., Resanovic I., Stanimirovic J., Radak D., Mousa S., Cenic-Milosevic D., Jevremovic D.,

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—

Isenovic E. Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases // Crit Rev Clin Lab Sci. 2015. Vol. 52. № 2. P. 70-85. DOI: 10.3109/10408363.2014.992063

[20] Prokhorova T.A., Tereshkina E.B., Savushkina O.K., Boksha I.S., Vorobeva E.A., Omel'chenko M.A., Pomytkin A.N., Kaleda V.G., Burbaeva G.Sh. The activity of enzymes of glutathione metabolism in blood cells of patients with a high risk of manifestation of endogenous psychoses and patients with the first psychotic episode // Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019. Vol. 119. № 4. P. 47-54. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201911904147

[21] Tereshkina E B, Savushkina O K, Boksha I S, Prokhorova T A, Vorobeva E A, Omel'chenko M A, Pomytkin A N, Kaleda V G, Burbaeva G Sh. Glutathione reductase and glutathione-S-transferase in blood cells in schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders // Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019. Vol. 119. № 2. P. 61-65. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201911902161

[22] Savushkina O.K., Boksha I.S., Tereshkina E.B., Prokhorova T.A., Sheshenin V.S., Pochueva V.V., Vorobyeva E.A., Burbaeva G.S. Platelet Enzymes of Glutathione Metabolism in Patients with Late-Onset Schizophrenic Spectrum Disorders // Psikhiatriya. 2020. Vol. 18. № 4. P. 41-50. (In Russ.) DOI: 10.30629/2618-6667-2020-18-4-41 -50

Isenovic E. Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases // Crit Rev Clin Lab Sci. 2015. Vol. 52. № 2. P. 70-85. DOI: 10.3109/10408363.2014.992063

[20] Прохорова Т.А., Терешкина Е.Б., Савушкина О.К., Бокша И.С., Воробьева Е.А., Омельченко М.А., Помыткин А.Н., Каледа В.Г., Бурбаева Г.Ш. Активность ферментов глутатионового обмена в форменных элементах крови у пациентов с высоким риском манифестации эндогенных психозов и больных с первым психотическим приступом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019. Т. 119. № 4. С. 47-54. DOI: 10.17116/jnevro201911904147

[21] Терешкина Е.Б., Савушкина О.К., Бокша И.С., Прохорова Т.А., Воробьева Е.А., Омельченко М.А., Помыткин А.Н., Каледа В.Г., Бурбаева Г.Ш. Глутатионредуктаза и глутатион^-трансфераза в форменных элементах крови при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019. Т. 119. № 2. С. 61-65. DOI: 10.17116/inevro201911902161

[22] Савушкина О.К., Бокша И.С., Терешкина Е.Б., Прохорова Т.А., Шешенин В.С., Почуева В.В., Воробьева Е.А., Бурбаева Г.Ш. Тромбоцитарные ферменты метаболизма глутатиона у больных с поздней манифестацией расстройств шизофренического спектра // Психиатрия. 2020. T. 18. № 4. C. 41-50. DOI: 10.30629/2618-6667-202018-4-41-50

Author contributions. Prokhorova T.A. - writing the text of the manuscript; Savushkina O.K. - writing the text of the manuscript, review ofpublications; Boksha I.S. - research concept, writing the text of the manuscript; Tereshkina E.B. -literature review; Vorobyeva E.A. - review ofpublications; Burbaeva G.Sh. - development of research concept. Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflicts of interest.

Prokhorova T.A. - SPIN-ID: 7048-6289, ORCID ID: 0000-0002-3574-2165

Research interests, number of major publications: Study of the brain and blood enzymes in schizophrenia; more than 45 publications were published, 27 of them in SCOPUS, 5 in WoS, 27 in Higher Attestation Commission and 10 in conference proceedings.

Savushkina O. K. - SPIN ID: 6558-9906, ORCID ID: 0000-0002-5996-6606

Research interests, number of main publications: Study of the brain and blood enzymes in mental illness (schizophrenia, dementia of the Alzheimer's type); more than 80 publications were published, 47 of them in SCOPUS, 17 in WoS, 41 in Higher Attestation Commission and 15 in conference proceedings.

Boksha I.S. - SPIN ID: 4098-4837, ORCID ID: 0000-0003-1369-8658

Research interests, number of main publications: Study of the brain and blood enzymes in mental illness (schizophrenia, Alzheimer's type dementia) and autism spectrum disorders; more than 115 publications were published, 70 of them in SCOPUS, 50 in WoS, 58 in Higher Attestation Commission and 15 in conference proceedings.

Tereshkina E.B. - SPIN ID: 6360-7072, ORCID ID: 0000-0002-4784-8995

Research interests, number of main publications: Study of the brain and blood enzymes in mental illness (schizophrenia, dementia of the Alzheimer's type); more than 80 publications were published, 52 of them in SCOPUS, 17 in WoS, 41 in Higher Attestation Commission and 15 in conference proceedings.

Vorobyeva E.A. - SPIN ID: 4929-5034, ORCID ID: 0000-0002-5766-0910_

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—

Research interests, number of major publications: Study of the brain and blood enzymes in schizophrenia; more than 45 publications were published, 25 of them in SCOPUS, 5 in WoS, 25 in Higher Attestation Commission and 10 in conference proceedings.

Burbaeva G. Sh. - SPIN ID: 9568-3420, ORCID ID: 0000-0001-7744-533X

Research interests, number of main publications: Study of the brain and blood enzymes in mental illness (schizophrenia, Alzheimer's type dementia); more than 150 publications were published, 70 of them in SCOPUS, 30 in WoS, 97 in Higher Attestation Commission and 15 in conference proceedings.

Вклад авторов. Прохорова Т.А. - написание текста рукописи; Савушкина О.К. - написание текста рукописи; обзор публикаций; Бокша И.С. - концепция исследования, написание текста рукописи; Терешкина Е.Б. - обзор публикаций; Воробьева Е.А. - обзор публикаций; Бурбаева Г.Ш. - концепция исследования. Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прохорова Т.А. - SPIN ID: 7048-6289, ORCID ID: 0000-0002-3574-2165

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Изучение ферментов мозга и крови при шизофрении; опубликованы более 45 публикаций из них 27 в СКОПУС, 5 в WoS, 27 в ВАК и 10 в материалах конференций.

Савушкина O.K. - SPIN ID: 6558-9906, ORCID ID: 0000-0002-5996-6606

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Изучение ферментов мозга и крови при психических заболеваниях (шизофрения, деменции Альцгеймеровского типа); опубликованы более 80 публикаций из них 47 в СКОПУС, 17 в WoS, 41 в ВАК и 15 в материалах конференций.

Бокша И.С. - SPIN ID: 4098-4837, ORCID ID: 0000-0003-1369-8658

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Изучение ферментовмозга и крови при психических заболеваниях (шизофрения, деменции Альцгеймеровского типа) и расстройствах аутистического спектра; опубликованы более 115 публикаций из них 70 в СКОПУС, 50 в WoS, 58 в ВАК и 15 в материалах конференций.

Терешкина Е.Б. - SPIN ID: 6360-7072, ORCID ID: 0000-0002-4784-8995

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Изучение ферментов мозга и крови при психических заболеваниях (шизофрения, деменции Альцгеймеровского типа); опубликованы более 80 публикаций из них 52 в СКОПУС, 17 в WoS, 41 в ВАК и 15 в материалах конференций.

Воробьева E.A. - SPIN ID: 4929-5034, ORCID ID:0000-0002-5766-0910

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Изучение ферментов мозга и крови при шизофрении; опубликованы более 45 публикаций из них 25 в СКОПУС, 5 в WoS, 25 в ВАК и 10 в материалах конференций.

Бурбаева Г.Ш. - SPIN ID: 9568-3420, ORCID ID: 0000-0001-7744-533X

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Изучение ферментов мозга и крови при психических заболеваниях (шизофрения, деменции Альцгеймеровского типа); опубликованы более 150 публикаций из них 70 в СКОПУС, 30 в WoS, 97 в ВАК и 15 в материалах конференций.

For citation: Prokhorova T.A., Savushkina O.K., Boksha I.S., Tereshkina E.B., Vorobyeva E.A., Burbaeva G.Sh. SIGNALING ROLE OF REACTIVE OXYGEN SPECIES IN PLATELETS // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2022. - №1. Vol.24. - C. 57-64. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-1-57-64.

Для цитирования: Прохорова Т.А., Савушкина О.К., Бокша И.С., Терешкина Е.Б., Воробьева Е.А., Бурбаева Г.Ш. СИГНАЛЬНАЯ РОЛЬ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА В ТРОМБОЦИТАХ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2022. - №1. Т.24. - С. 57-64. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-1-57-64.

Активные формы кислорода (АФК) - молекулы с являются посредниками в передаче сигналов,

высокой реакционной способностью, которые связанных с процессами роста,

образуются в результате окислительно- дифференцировки, жизнедеятельности и гибелью

восстановительных реакций. Исследования клетки. Наиболее важные внутриклеточные АФК последних десятилетий показывают, что АФК

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—

~ 61 ~

- супероксид анион-радикал и пероксид водорода [1].

Для поддержания концентраций АФК в клетках на физиологическом уровне существуют различные механизмы, включающие контроль локализации продукции АФК и удаление АФК посредством антиоксидантных систем [2]. Нарушение равновесия между образованием АФК и активностью антиоксидантных механизмов за счет повышенного образования АФК и/или снижения активности антиоксидантных систем приводит к окислительному стрессу, который вызывает окислительные повреждения белков, липидов и нуклеиновых кислот.

Источниками АФК в клетках являются НАДФН-оксидазы (Nox) [3], митохондриальные переносчики электронов [4], ксантиноксидаза [5], ферменты пероксисомы [6] и цитохром Р450 монооксидгеназы [7]. АФК участвуют в передаче сигналов в основном посредством окислительных модификаций остатков цистеина сигнальных белков [8].

Накопленные данные показывают, что существует связь между АФК и такими внутриклеточными сигнальными путями, как сигнальный каскад MAP киназ, сигнальный путь PI3K-Akt, Keap1-Nrf2-ARE и NF-кБ [1].

Тромбоциты - безъядерные клетки, которые играют важную роль в гемостазе, образовании тромбов, воспалительных реакциях и иммунном ответе. Тромбоциты являются как источником, так и мишенями АФК. Установлено, что тромбоцитопоэз у человека также находится под контролем АФК. Тромбоциты образуются и высвобождаются в кровоток мегакариоцитами, которые дифференцируются из клеток-предшественников в костном мозге. В дифференцирующихся мегакариоцитах

формируется расширенная внутриклеточная мембранная сеть, известная как «демаркационная мембрана», которая очерчивает области, предназначенные для фрагментации и последующей отшнуровки будущих

тромбоцитов. Дифференцировка мегакариоцитов и высвобождение тромбоцитов зависит от внеклеточного АФК-окружения. Повышение количества АФК способствует делению митохондрий, что, в свою очередь, приводит к увеличению АФК, продуцируемых

митохондриями, и апоптозу мегакариоцитов [9].

Основные источники АФК в тромбоцитах. Основными источниками АФК в тромбоцитах являются изоформы НАДФН-оксидаз (NOX), циклооксигеназа, ксантиноксидаза и переносчики электронов дыхательной цепи митохондрий. Реакция, катализируемая НАДФН-оксидазой, заключается в окислении НАДФ»Н до НАДФ+ с одновременным восстановлением молекулярного кислорода до супероксид анион-радикала. Семейство NOX состоит из семи различных изоформ, в тромбоцитах человека значительный вклад в образование АФК вносят NOX1 и NOX2, которые, как предполагают, отвечают за регуляцию активации тромбоцитов [10].

Степень участия изоформ NOX связана с природой воздействующего стимула,

запускающего активацию тромбоцитов. Было показано, что в тромбоцитах человека NOX1 -основной источник АФК в ответе на воздействие коллагена, тогда как NOX2 участвует в активации, вызванной тромбином. Более того, как NOX1, так и NOX2 активируются окисленным липопротеином низкой плотности (ox-LDL) и амилоидным пептидом А1 -42, которые влияют на тромбоцитарную функцию и связаны с тромботическими осложнениями при

атеросклерозе и церебральной амилоидной ангиопатии, соответственно.

NOX-зависимое образование АФК может, в свою очередь, запускать образование АФК митохондриями, где основными источниками супероксид анион-радикала являются комплексы I-III электронно-транспортной цепи (ЭТЦ). Продукция АФК митохондриями регулируется редокс-состоянием ЭТЦ, уровнем

митохондриального кальция и, следовательно, мембранным потенциалом митохондрий [11].

Участие АФК в активации тромбоцитов. При

физиологических условиях тромбоциты отвечают на изменения в составе крови функциональной триадой: адгезией, активацией и агрегацией. Активация тромбоцитов происходит во время адгезии, опосредованной взаимодействием тромбоцитарного гликопротеина VI (GPVI) и рецептора GPIba с коллагеном и фактором Виллибранда, соответственно, и инициации каскадов свертывания крови. Активация характеризуется перестройкой цитоскелета и мембран, изменением формы тромбоцитов, мобилизацией кальция, активацией

тромбоцитарного интегрина aIIba3 (GPIIb-IIIa)

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—

[12], дегрануляцией и экстернализацией фосфатидилсерина [12]. Выделение АДФ, фактора V, фибриногена, тромбина и тромбоксана А2 из тромбоцитарных гранул приводит к дальнейшему рекрутингу тромбоцитов к месту образования тромба. Взаимодействие между фибриногеном и активированным интегрином aIIba3 на поверхности активированных тромбоцитов индуцирует агрегацию тромбоцитов и стабилизирует гемостатическую пробку посредством превращения фибриногена в фибрин под действием тромбина [12]. Окислительный стресс и постоянно действующие стимулы приводят к избыточной активации тромбоцитов, которая типична для таких патологических состояний, как инфаркт миокарда, инсульт, атеросклероз и нарушения обмена веществ [13].

Активация тромбоцитов может происходить под действием различных факторов. АФК, образующиеся во время активации тромбоцитов коллагеном и тромбином, участвуют в различных сигнальных путях тромбоцитов. Предполагают, что образование АФК в процессе активации тромбоцитов пространственно разобщено в зависимости от агониста, хотя литературные данные по данному вопросу противоречивы. Например, было показано, что коллаген может стимулировать как внутриклеточное [14], так и внеклеточное образование АФК [15], что возможно объясняется способностью связывать и активировать различные рецепторы. В экспериментах in vitro с применением избирательного агониста GPVI, было показано, что сигнальный путь, опосредованный GPVI, вносит основной вклад во внутриклеточную продукцию АФК [14].

Связывание коллагена с GPVI вызывает образование АФК через Syk-зависимый и/или Syk-независимый пути. В первом случае фактор 4, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF4) и киназа Src-семейства Lyn, ассоциированные с цитоплазматическим доменом GPVI, фосфорилируют ITAM (тирозин-содержащий активирующий мотив

иммунорецепторов), что приводит к активации Syk и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Фосфорилирование PI3K активирует ось фосфолипаза С2 (PLC2)-инозитол-3-фосфат (№3)/протеинкиназа С (PKC)s, которая, в свою очередь, индуцирует опосредованное NOX

образование АФК и мобилизацию кальция. В результате активации оси происходит «изнутри-наружу» активация интегрина aIIbß3 (GPIIb/IIIa) и a2ß1 (GPIa/IIa), опосредующая агрегацию и активацию шеддинга GPVI

металлопротеиназами. Повышение

внутриклеточной концентрации Ca2+ приводит к активации фосфолипазы 2 (PLA2) и последующей генерации АФК циклооксигеназой 1 в процессе превращения арахидоновой кислоты в тромбоксан А2 (TXA2.). TRAF4 и Lyn участвуют также в Syk-независимом сигнальном пути, взаимодействуя с PKC и активируя NOX [10].

В отличие от коллагена, тромбин, вероятно, связан с продукцией внеклеточных АФК. Тромбин - сильный активатор тромбоцитов, который действует через связанные с G-белком рецепторы, такие как GPIba и активируемые протеазой рецепторы PAR1 и PAR4 [16]. Активированные тромбином тромбоциты продуцируют внеклеточные АФК, которые в дальнейшем усиливают первоначальные сигналы и поддерживают рекрутинг и активацию тромбоцитов.

Образующиеся внутриклеточные АФК запускают двухфазный механизм продукции АФК в митохондриях, где за первой фазой, названной АФК-индуцированное высвобождение АФК, следует вторая фаза усиления выделения АФК [17].

Сильные агонисты тромбоцитов вызывают образование высокопроницаемой митохондриальной поры (mPTP), которая играет ключевую роль в регуляции активации тромбоцитов, вызывая переход тромбоцитов из «активированного» в «высокоактивированное» состояние, характеризующееся везикуляцией, высоким уровнем экстернализации

фосфатидилсерина и удержания фибриногена. Открытие поры меняет протонный электрохимический градиент и приводит к истощению АТФ, дальнейшему образованию АФК и, в конечном итоге, набуханию и разрушению митохондрии. Это, в свою очередь, способствует высвобождению

проапоптотических белков и индукции апоптоза. АФК могут напрямую модулировать открытие mPTP, окисляя остатки цистеина. Кроме того, АФК косвенно модулируют открытие mPTP за счет увеличения концентрации

митохондриального Ca2+.

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—

Активация тромбоцитов, повышение АФК и последующая дисфункция митохондрий приводят к апоптозу тромбоцитов и, следовательно, устранению

гиперактивированных тромбоцитов из кровотока.

Сигнальный путь, который приводит к NOX-опосредованной продукции АФК, запускается также взаимодействиями

sCD40L/CD40, ox-LDL/CD36 и TXA2/TP. CD40 (CD40L или CD 154) - трансмембранный белок, хранящийся в альфа-гранулах тромбоцитов. После активации тромбоцитов CD40L экспонируется на мембране тромбоцитов и может расщепляться металлопротеиназами с

высвобождением растворимой формы sCD40L, которая активирует тромбоциты, связываясь с CD40 и aIIbß3 [18]. Связывание sCD40L с рецепторами вызывает Akt и p38 MAP фосфорилирование и активацию NOX.

Окисленные липопротеины низкой плотности (Ox-LDLs) вызывают гиперактивацию тромбоцитов при нарушениях жирового обмена и сердечно-сосудистых заболеваниях [19]. Ox-LDLs действуют через связывание с двумя разными рецепторами тромбоцитов: CD36, который постоянно присутствует на мембране тромбоцитов, и LOX1, который экспрессируется только при активации. Связывание ox-LDL/CD36 индуцирует активацию тирозинкиназы и сигнальный путь РКС, что приводит к опосредованной NOX2 продукции АФК.

Образующиеся в тромбоцитах АФК действуют как вторичные мессенджеры и могут влиять на сигнальные пути, которые усиливают индуцированную агонистами активацию тромбоцитов. Хотя точные молекулярные механизмы, посредством которых АФК влияют на активацию тромбоцитов, все еще исследуются, предполагается, что АФК, производимые NOX, регулируют активность рецепторов тромбоцитов, биодоступность как агонистов, так и ингибиторов

тромбоцитов, образование изопростана и окисление ЬБЬ8.

Активированные тромбоциты также играют важную роль в сопряжении тромбоза, воспаления и врожденных иммунных реакций. Они взаимодействуют с моноцитами и нейтрофилами с образованием агрегатов, и это вызывает секрецию активных молекул, включая цитокины и хемокины, такие как интерлейкин-6, интерлейкин-8, Мас-1 (аМр2) и тканевый фактор, модулируя воспаление и тромбоз. Кроме того, тромбоциты могут образовывать комплексы с лимфоцитами, вызывая выработку цитокинов Т-клетками и иммуноглобулинов В-клетками [18].

Заключение. Несмотря на то, что изменения редокс-статуса тромбоцитов происходит физиологически в процессе активации тромбоцитов и четко регулируется, состояние окислительного стресса может приводить к двум основным патологическим последствиям: цитотоксичности (и далее к усилению апоптоза тромбоцитов и, следовательно, тромбоцитопении и кровотечениям) и гиперактивации (к усилению образования тромбов и тромбоэмболии). Поэтому ферментативные и неферментативные антиоксидантные системы тромбоцитов играют ключевую роль в предотвращении цитотоксических эффектов АФК и в регуляции сигнальных путей в тромбоцитах.

Возможно, окислительно-

восстановительный статус тромбоцитов может служить биомаркером при оценке тяжести заболевания, а также при изучении профилактики и лечения заболеваний, для которых характерно в патогенезе участие окислительного стресса (сердечно-сосудистые, нервные и психические заболевания - болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения, болезнь Паркинсона), при которых также показано снижение активности тромбоцитарных глутатион-зависимых

антиоксидантных ферментов [20-22].

Corresponding Author: Tatiana Andreevna Prokhorova, researcher fellow, laboratory of Neurochemistry, Mental Health Research Centre, Moscow, Russia

E-mail: neurochem06@mail.ru

Ответственный за переписку: Прохорова Татьяна Андреевна, научный сотрудник, лаборатория нейрохимии, ФГБНУ «Научный центр психического

здоровья», Москва, Россия

E-mail: neurochem06@mail.ru

Номер свидетельства: ЭЛ № ФС 77 — 76345 от 02.08.2019, выдан Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций, включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК при Министерстве образования

и науки Российской Федерации ---—