CC BY
184
2015
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 3
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 612.018.577.24
Е. Е. Фомичева1, С. Н. Шанин1, Т. А. Филатенкова1, Е. Г. Рыбакина 1, Е. А. Корнева1,2
СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА
В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ НЕЙРОИММУННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ
1 Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Северо-Западного отделения РАМН, Российская Федерация, 197376, Санкт-Петербург, ул. акад. Павлова, 12
2 Санкт-Петербургский государственный университет,
Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
В качестве одного из возможных механизмов развития синдрома хронической усталости (СХУ) рассматривается нарушение серотонинергической регуляции функций нейроэндокрин-ной и иммунной систем. В работе использована экспериментальная модель СХУ, вызванная внутрибрюшинным введением крысам синтетической двуцепочечной РНК — Poly I:C — в дозе 3 мг/кг. При инъекции агониста рецепторов к серотонину (5HTR1) — 8-OH-DPAT — в низкой дозе (0,3 мг/кг) на фоне Poly I:C нормализуются гормональные реакции, цитотоксическая и про-лиферативная активность спленоцитов, сниженные после аппликации Poly I:C. При введении агониста в высокой дозе или антагониста ответные реакции были ревертированы или не изменялись. Библиогр. 16 назв. Ил. 4.
Ключевые слова: нейроэндокринная и иммунная системы, синдром хронической усталости, агонисты и антагонисты 5НTR1.
SEROTONINERGIC SYSTEM IN DEVELOPMENT OF NEUROIMMUNE INTERACTION IMPAIRMENTS UNDER EXPERIMENTAL MODELING OF CHRONIC FATIGUE
E. E. Fomicheva1, S. N. Shanin1, T. A. Filatenkova1, E. G. Rybakina1f, E. A. Korneva1,2
1 Institute of Experimental Medicine of the NorthWest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, 12, ul. akad. Pavlova, St. Petersburg, 197376, Russian Federation
2 St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
One of the possible ways of chronic fatigue syndrome's development is impairments in serotoninergic regulation of neuroendocrinal and immune system's functions. In the present study an immunological induced model of chronic fatigue caused by intraperitoneal injection of synthetic double-stranded RNA — Poly I:C in dose of 3 mg/kg body weight, was used. By injection of agonist of serotonin receptor (5HTR1): 8-OH-DPAT in low dose (0,3 mg/kg) under Poly I:C application hormonal reactions, cytotoxicity and proliferation of splenocites, decreased after Poly I:C administration, were normalized. When high dose of agonist or antagonist was used reactions were inverted or unchanged. Refs 16. Figs 4.
Keywords: Neuroendocrine and immune systems, chronic fatigue syndrome, agonist and antagonist 5HTR1.
Синдром хронической усталости (СХУ) как многофакторное и полиэтиологическое заболевание сопровождается значительными нарушениями функций практически всех физиологических систем организма, в том числе нейроэндокринной, нейромедиаторной и иммунной систем. Наибольшее внимание исследователей привлечено к изучению изменения функций гипоталамо-гипофизарно-адрено-кортикальной системы (ГГАКС), так как одной из основных составляющих этого заболевания является сниженный уровень циркулирующего кортизола в крови, в слюне и в суточной моче пациентов с СХУ [1, 2]. Была высказана гипотеза, согласно которой низкий уровень кортизола у пациентов с СХУ ассоциируется с проявлением определенных симптомов: чрезмерной усталостью, депрессией, болями в горле и мышцах, нарушением сна — и коррелирует с нарушениями центральной регуляции продукции кортикотропин-релизинг фактора (КРФ), которая осуществляется лимбическими структурами мозга, связанными с продукцией нейротранс-миттеров, в том числе серотонина и других [1,2]. Активность серотонинергической системы определяется интенсивностью синтеза серотонина (5-гидрокситрипто-фан, 5-НТ) в ядрах шва ствола мозга (n. raphe) и лимбической системы, уровнем экпрессии рецепторов к серотонину в ЦНС, которые принадлежат к семейству парных G-белков, изменяющих активность аденилатциклазы и обмен K+ и Na+. Се-ротонинергическая система участвует в регуляции синтеза и выделения КРФ в ги-поталамических структурах мозга, ряда других нейрогормонов и гормонов передней доли гипофиза [1-3]. Согласно данным литературы, между этими системами существуют функциональные взаимодействия. Так, введение различных веществ (триптофана, ингибиторов МАО, агонистов серотониновых рецепторов и др.), активирующих серотонинергическую систему и изменяющих уровень серотонина в организме, сопровождается активацией функций ГГАКС и соответственно увеличением концентрации АКТГ и глюкокортикоидных гормонов в крови [3-5]. Более того, активация серотонинергической системы способствует нормализации отрицательной обратной связи в ГГАКС в дексаметазоновом тесте, нарушенной у пациентов при различных заболеваниях (например, при СХУ, депрессии и др.), что позволяет избежать рецидивов заболевания [2, 4].
По мнению некоторых авторов, серотонин играет важную роль в регуляции функций ГГАКС при стрессе [6, 7]. Острый стресс приводит к повышению содержания серотонина в мозге, что важно для обеспечения контроля отрицательной обратной связи в ГГАКС, и является одним из биологических механизмов адаптации к стрессирующим воздействиям [6]. Напротив, дисфункция 5-НТ системы при продолжительном хроническом стрессе подавляет активность ГГАКС и, снижая степень адаптации организма, увеличивает возможность развития СХУ у генетически предрасположенных пациентов [2, 7]. Глюкокортикоидные гормоны также влияют на обмен серотонина, поддерживая определенный уровень ферментов, участвующих в его метаболизме [7, 8]. Адреналэктомия или введение глюкокортикоидных гормонов незначительно изменяют уровень серотонина в мозге, но не влияют на проявление циркадных ритмов серотонина, тогда как угнетение синтеза се-ротонина (воздействие МАО, опустошение серотониновых депо резерпином и др.), незначительно снижая уровень кортикостерона в крови, приводит к исчезновению циркадных ритмов глюкокортикоидных гормонов [3, 5]. При развитии заболеваний (СХУ, депрессии и др.) эти взаимоотношения изменяются [2]. Считается, что
одним из механизмов нарушения функций ГГАКС у пациентов с СХУ и снижения чувствительности рецепторов к КРФ на клетках гипофиза является нарушение серотонинэргической регуляции синтеза КРФ в структурах ГГАКС в гипоталамусе [1]. В то же время у пациентов с СХУ отмечается снижение чувствительности рецепторов к серотонину на клетках-мишенях и ослабление связывания лиганда (агонисты 5-НТ рецепторов, антидепрессанты) со специфическими рецепторами к серотонину [2]. Авторы полагают, что при развитии СХУ нарушения функций ГГАКС более выражены в случае повреждений в звеньях серотонинергической системы [1, 2]. При развитии СХУ нарушается и серотонинергическая регуляция функций иммунной системы, что подробно рассмотрено в ряде обзоров [9-11].
Наиболее характерным проявлением дисфункций иммунной системы при СХУ считается выраженное снижение количества и падение функциональной активности естественных клеток-киллеров (ЕК) [11, 12]. Одним из механизмов угнетения ЕК-активности при СХУ является нарушение активности ферментативных систем клеток, обеспечивающих их цитотоксичность: снижение уровня перфорина в ЕК-клетках, распад интерферонзависимой РНКазы, нарушения в системе NO-NO-синтазы, падение уровня продукции IFNy как основного регулятора функций ЕК-клеток [2, 11]. Подавление ЕК-цитотоксичности при СХУ, по-видимому, обусловлено действием серотонина, уровень которого у пациентов с СХУ повышается как в крови, так и в ЦНС, вызывая деполяризацию мембран ЕК-клеток. Этот эффект снимается введением IFN-a [9, 13]. Таким образом, изменение активности нейроэндокринной и иммунной систем при СХУ связано в том числе с дисфункцией серотонинергической системы. [1, 2, 9].
Несмотря на интенсивное исследование механизмов нарушения функций ГГАКС и иммунной системы при СХУ, до настоящего времени неясно, являются ли они первичными, инициирующими развитие заболевания, или вторичными, возникающими как следствие патологии [2]. Решение этой задачи возможно при использовании экспериментальных моделей индукции синдрома хронической усталости. Японскими учеными предложена наиболее адекватная модель иммуно-логически индуцированной хронической усталости, ассоциированной с вирусной инфекцией [13], вызванной внутрибрюшинным введением крысам синтетической двуцепочечной РНК (полирибоинозитиловой:полирибоцитидиловой кислоты, Poly I:C ). Предполагается, что действие Poly I:C в организме реализуется с участием Toll 3-рецепторов, расположенных на мембранах клеток в центральной нервной и иммунной системах. На 7-й день после инъекции Poly I:C наблюдается уменьшение количества спонтанных пробежек крыс во вращающемся колесе до 60%, что является маркером развития хронической усталости; к 14-м суткам количество пробежек восстанавливается до исходного уровня [13].
Целью настоящей работы стало исследование участия серотонинергической системы в механизмах нарушения функций ГГАКС и иммунной системы при моделировании хронической усталости, а также поиск возможности коррекции этих нарушений при использовании агонистов и антагонистов рецепторов к серотонину, изменяющих уровень медиатора в различных органах, в том числе в мозге [2, 14].
Материал и методы. Работа проведена на крысах-самцах Wistar массой 200230 г из питомника «Рапполово». Хроническую усталость в эксперименте индуцировали внутрибрюшинным введением Poly I:C в дозе 3 мг/кг (600-700 мкг/жи-
вотное) в 0,5 мл физиологического раствора. Контрольным животным вводили физиологический раствор в том же объеме. В работе были использованы агони-сты серотониновых рецепторов 1 типа (5-HTR1) — 8-OH-DPAT, в низкой — 0,3 мг/ кг и высокой — 1 и 2 мг/кг дозах и антагонист 5-HTR1 — NAN-190, в дозе 1 мг/ кг массы, которые вводили в течение 3 дней на 5-, 6-, 7-й дни после аппликации Poly I:C. Для выявления нарушений функций ГГАКС при хронической усталости в эксперименте были проведены стандартные функциональные пробы [2] с вну-трибрюшинным введением животным гидрокортизона на фоне действия Poly I:C, а также агониста и антагониста серотониновых рецепторов. Как известно, в клинике функциональная проба с введением гидрокортизона используется для обнаружения степени нарушения механизма отрицательной обратной связи при развитии у пациентов СХУ В качестве показателя активности функций ГГАКС прослеживали изменение концентрации кортикостерона в крови под влиянием вводимых препаратов. Гидрокортизон (Рихтер, Венгрия) в дозе 50 мг/кг вводили животным внутрибрюшинно на 7-, 10- и 14-е сутки после аппликации Poly I:C и инъекций агониста и антагониста 5-HTR1. Через 1 ч после введения гидрокортизона животных декапитировали и собирали кровь для определения содержания кортикостерона иммуноферментным методом, используя стандартные наборы реактивов ELISA фирмы DRG.
Оценку цитотоксической активности естественных клеток-киллеров селезенки проводили на 7-, 10- и 14-е сутки после введения животным препаратов Poly I:C и агониста, а также антагониста 5-HTR1. В качестве мишеней для ЕК-клеток использовали клетки эритромиелолейкоза человека К-562 (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург), которые метили 3Н-уридином (В/О «Изотоп», Россия). Реакцию между этими клетками после их инкубации в течение 20 ч в СО2-инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 100%-ной влажности учитывали по уровню 3Н-уридина в нелизи-рованных клетках-мишенях. Цитотоксическую активность ЕК-клеток селезенки рассчитывали по формуле:
1 - среднее число импульсов (с.р.т) в тест-ячейке
Цитотоксичность =-• 100%.
среднее число импульсов (с.р.т) в контроле
Пролиферативную активность спленоцитов определяли по изменению интенсивности реакции бласттрансформации спленоцитов (РБТС). Для этого суспензию спленоцитов в дозе 2,5 • 106 клеток/мл культивировали в течение 72 ч в СО2-инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 100%-ной влажности с добавлением конканавали-на А (Con A), 0,75 мкг/мл, Sigma) и препарата рекомбинантного IL-1 ß (rIL-1ß) со специфической активностью 1,0 • 107ед./мг белка в дозе 250 нг/мл. Интенсивность РБТС оценивали по уровню включения в ДНК делящихся клеток 3Н-тимидина (ГИПХ, Санкт-Петербург), внесенного в суспензию спленоцитов в дозе 5 мкКИ/мл.
Статистический анализ проведен с использованием i-критерия Стьюдента [15].
Результаты исследования и обсуждение. Введение агониста 5^TR1 8-OH DPAT в выбранных дозах контрольным животным сопровождалось повышением уровня кортикостерона в крови на 7-10-е сутки по сравнению с этим показателем у контрольных животных, получавших физиологический раствор в том же объеме (р < 0,05), а введение антагониста 5^TR1 не изменяло уровня гормона в кро-
800
Ос
7с
10с Время, сутки
14с
Рис. 1. Уровень кортикостерона в крови животных после введения аго-ниста — 8-ОН DRAT и антагониста — NAN-190 серотониновых рецепторов: □ — интактные животные; 1 — контрольные; 2 — после введения агониста 5-HTR1 в дозе 0,3 мг/кг; 3 — после введения антагонистов 5-HTR1 в дозе 1 мг/кг. * — р < 0,05 по сравнению с уровнем гормона у контрольных животных; Л — р < 0,05 в сравнении с уровнем гормона у животных после введения агониста 5-HTR1.
ви (рис. 1). Инъекции этих препаратов животным, предварительно получавшим Poly I:C, не вызывали значимого изменения концентрации кортикостерона в крови.
Таким образом, агонист 5-HTR1 — 8-OH DPAT активирует функции ГГАКС, а антагонист 5-HTR1 в выбранной дозе практически не изменяет функциональной активности ГГАКС как у контрольных животных, так и у получавших Poly I:C .
Нарушения функций ГГАКС при индукции экспериментального СХУ были выявлены при использовании функциональных проб. Гидрокортизон вводили животным 3 групп: 1 — контрольные животные, 2 — получавшие Poly I:C и агонист 5-HTR1, 3 — животные, которым вводили Poly I:C и антагонист 5-HTR1.
Введение гидрокортизона животным, предварительно получавшим Poly I:C, приводило к значительному угнетению содержания кортикостерона в их крови по сравнению с уровнем гормона у контрольных животных, получавших только гидрокортизон в той же дозе (рис. 2, р1-2 < 0,05), что свидетельствует о нарушении функций ГГАКС при моделировании СХУ и согласуется с ранее полученными нами данными [10]. Если же гидрокортизон вводили животным, предварительно получавшим Poly I:C и агонист 5-HTR1 в дозе 0,3 мг/кг в течение 3 дней, наблюдалась отмена супрессии секреции кортикостерона и уровень гормона в крови значительно повышался (рис. 2,р2-3 < 0.05). Введение гидрокортизона животным, предварительно получавшим Poly I:C и антагонист 5-HTR1, не изменяло уровня кортикостерона, он оставался таким же низким, как у животных 2-й группы (рис. 2, р2-4 > 0.05).
В следующей серии экспериментов доза вводимого агониста 5-HTR1 была увеличена до 1-2 мг/кг массы, доза антагониста 5-HTR1 оставалась прежней, 1 мг/кг
2 so
200
ioo
so
7c
Mc
Срок после введения Poly l:C. сутки
Рис. 2. Уровень кортикостерона в крови крыс после введения агониста — 8-ОН DRAT и антагониста NAN-190 рецепторов к серотонину на фоне введения Poly I:C в функциональной пробе с гидрокортизоном:
доза агониста 8-ОН DRAT — 0,3 мг/кг массы, антагониста NAN-190 — 1 мг/кг. □ — интактные животные; 1 — контрольные, получавшие гидрокортизон; 2 — после введения Poly I:C и инъекции гидрокортизона; 3 — после введения Poly I:C, агониста 5-HTR1 и инъекции гидрокортизона; 4 — после введения Poly I:C, антагониста 5-HTR1 и инъекции гидрокортизона. * — р < 0,05 по сравнению с уровнем гормона у контрольных животных; Л — р < 0,05 в сравнении с уровнем гормона у животных, которым вводили Poly I:C и гидрокортизон.
массы. Введение гидрокортизона животным, предварительно получавшим Poly I:C и агонист 5-HTR1 в высокой дозе, не вызывало ожидаемой отмены супрессии секреции кортикостерона, выявленной у животных 2-й группы, т. е. различий уровня гормона у животных этих групп не обнаружено (рис. 3, р2-3 > 0,05). Более того, при введении гидрокортизона и антагониста 5-HTR1 животным 4-й группы, предварительно получавшим Poly I:C, ответная гормональная реакция была ревертирована, т. е. в данной постановке опыта у животных 4-й группы содержание кортикостерона было не снижено, а повышено по сравнению с уровнем гормона у животных 2-й группы, особенно на 10-е сутки регистрации (рис. 3, р2-4 < 0,05). На 14-е сутки различий в уровне гормона в крови животных 2-4-й групп не констатировано.
Полученные в этой серии экспериментов данные позволяют предположить, что при моделировании СХУ выявленные в функциональных пробах с гидрокортизоном нарушения функций ГГАКС не коррегируются аппликацией агониста в высокой дозе или антагониста 5-HTR1, что проявилось неадекватными гормональными реакциями в ответ на их введение.
Трехкратное внутрибрюшинное введение селективного агониста 5-HTR1 — 8-OH DPAT в дозе 0,3 мг/кг массы тела на 5-, 6- и 7-й день после введения Poly I:C предотвращает снижение пролиферативной активности спленоцитов, стимулированных КонА и ИЛ-1р, на 7-й день после введения животным препарата Poly I:C (рис. 4,А; р2-3 < 0,05). Такое же нормализующее действие введение 8-OH DPAT ока-
О 7с Юс 14с
Срок после введения Poly 1:С, сутки
Рис. 3. Уровень кортикостерона в крови крыс, получавших агонист и антагонист рецепторов к серотонину на фоне введения Poly I:C в функциональной пробе с гидрокортизоном:
доза агониста 8-ОН DRAT — 2,0 мг/кг массы, антагониста NAN-190 — 1 мг/кг. □ — интактные животные; 1 — контрольные, получавшие гидрокортизон; 2 — после введения Poly I:C и инъекции гидрокортизона; 3 — после введения Poly I:C, агониста 5-HTR1 и инъекции гидрокортизона; 4 — после введения Poly I:C, антагониста 5-HTR1 и инъекции гидрокортизона. * — р < 0,05 по сравнению с уровнем гормона у контрольных животных; Л — р < 0,05 в сравнении с уровнем гормона у животных, которым вводили Poly I:C и гидрокортизон.
зывает и на цитотоксическую активность ЕК-клеток селезенки, падение которой было индуцировано инъекцией Poly I:C (рис. 4,Б; р2-3 < 0,05).
Курсовое введение агониста 5-HTR1 в высокой дозе и антагониста Nan-190 крысам, предварительно получавшим препарат Poly I:C, не приводит к изменению функциональной (пролиферативной и цитотоксической) активности сплено-цитов, сниженной после воздействия Poly I:C (рис. 4,А,Б; р2-4,5 > 0,05). Полученные данные позволяют предположить, что модификация активности серотонинергиче-ской системы, вызванная действием агониста и антагониста одного из подтипов рецептора к серотонину в определенной дозе, оказывает существенное влияние на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, измененную в результате действия Poly I:C. Эти результаты демонстрируют, что серотонин при его введении может препятствовать развитию экспериментального СХУ а изменения активности серотонинергической системы в процессе формирования хронической усталости влияют на функциональную активность иммунокомпетентных клеток и функции ГГАКС.
Экспериментальное моделирование СХУ позволило обнаружить ряд нарушений функций нейроэндокринной (ГГАКС) и иммунной систем и показать возможность их коррекции с помощью определенной дозы агониста 5-HTR1. Согласно литературным данным, изменение функций ГГАКС у пациентов с СХУ связано с угнетением продукции КРФ клетками гипоталамуса и снижением его регулятор-ного влияния на функции кортикотрофных клеток гипофиза [1,2]. В этот процесс вовлекаются лимбические структуры мозга, клетки которых продуцируют нейро-трансмиттеры, в том числе серотонин и норадреналин. Регуляторное влияние ней-
12345 1 ä 3 4 5
Рис. 4. Пролиферативный ответ (А) и цитотоксическая активность (Б) спленоцитов крыс после введения конканавалина А и интерлейкина-lß in vitro на 7-е сутки после индукции экспериментальной хронической усталости и инъекций агониста и антагониста рецепторов к серотонину.
1 — контрольные животные; 2 — с индуцированной экспериментальной хронической усталостью; 3-5 — после введения агониста 5-HTR1 — 8-OH DPAT: в дозе 0,3 мг/ кг массы (3), в дозе 2 мг/кг массы (4), в дозе 1 мг/кг массы (5). * — р < 0,05 по сравнению с теми же показателями у контрольных животных; * — р < 0,05 по сравнению с теми же показателями у животных с индуцированной хронической усталостью. По оси абсцисс — группы животных; по оси ординат — показатель пролиферативной активности спленоцитов, имп/мин (А); цитотоксическая активность ЕК-клеток селезенки крыс, % (Б).
ротрансмиттеров на функции ГГАКС снижено у пациентов с СХУ [1,2]. В настоящее время известно, что двухцепочечная РНК (Poly I:C) является индуктором синтеза IFN-a в центральных структурах мозга, в том числе в гипоталамусе [13], обусловливая участие IFN-a в механизмах серотонинергической регуляции функций ГГАКС при формировании СХУ [2, 9]. IFN-a повышает экспрессию мРНК транспортера серотонина (5-НТТ) в мозге и приводит к снижению уровня серотонина через 8 ч после введения Poly I:C [13]. По-видимому, изменение содержания серотонина как у пациентов с СХУ, так и в условиях экспериментально индуцированной хронической усталости могут обусловить нарушения серотонинергической регуляции функций ГГАКС, в частности вызвать снижение продукции КРФ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе. Введение агониста 5^TR1 в разных дозах выявило дозозави-симый эффект. При аппликации 8-O^DPAT в низкой дозе отменяется угнетающее влияние Poly I:C на функции ГГАКС, о чем свидетельствует повышение концентрации кортикостерона в крови в функциональной пробе с гидрокортизоном, а также наблюдается нормализация активности ЕК-клеток и пролиферативной активности лимфоцитов. При введении агониста 5^TR1 в высокой дозе ответные гормональные и иммунологические реакции ревертированы или не изменяются. Возможно, это связано с действием агониста 5^TR1 в низкой и высокой дозах соответственно на рецепторы пресинаптической или постсинаптической мембран клеток-мишеней, обладающих разной чувствительностью к действию медиатора [14]. Считается, что при формировании некоторых форм патологии как в клинике, так и в эксперименте (СХУ, депрессии, а депрессия — один из симптомов СХУ) развивается десенситизация постсинаптических рецепторов и они становятся нечувствительными к последующим активируюшим воздействиям агониста 5^TR1 [14, 16].
У пациентов с СХУ сниженную чувствительность рецепторов к серотонину на клетках-мишенях в гипоталамусе удалось нормализовать при использовании частичного агониста 5-НТК1 — ипсарина, что улучшило, по-видимому, связывание лиганда (агонисты 5-НТ рецепторов, антидепрессанты) со специфическими рецепторами к серотонину в органах-мишенях [2].
Результаты проведенных исследований свидетельствуют об участии серотони-на в механизмах нарушения нейроиммунного взаимодействия при моделировании СХУ. Снижение чувствительности рецепторов к серотонину на клетках-мишенях при развитии экспериментального СХУ послужило основанием для попытки коррекции наблюдавшихся нарушений: введение агониста 5-НТИ1 — 8-ОН-БРЛТ в низкой дозе приводит к восстановлению нарушенных функций ГГАКС и функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Полученные данные позволяют полагать, что серотонинергические нейроны, как участвующие в механизмах развития СХУ, могут быть мишенью для фармакологических препаратов, воздействующих на активность этой системы, например являющихся агонистами 5-НТИ1. Подобные препараты перспективны для терапии СХУ
Работа поддержана грантом РФФИ №06-04-48609.
Литература
1. Арцимович Н. Г., Галушина Т. С. Синдром хронической усталости. М.: Новый мир, 2002. 350 с.
2. Cleare A. J. The HPA axis and the genesis of chronic fatique syndrome // Trends Endocrinol Metabol. 2004. Vol. 15. P. 55-59.
3. Науменко E. В., Попова Н. К. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы. Новосибирск: Наука, Сибирское отделение, 1975. 270 с.
4. Porter R. J., Gallagher P., Watson S., Young A. H. Corticosteroid-serotonin interaction in depression: a review of the human evidence // Psychopharmacology. 2004. Vol. 173. P. 1-17.
5. Mateos S. S., Sanchez K. L., Paredas S. D. et al. Circadian levels of serotonin in plasma and brain after oral administration of tryptophan in rats // Clinical Pharmacology and Toxicology. 2008. Vol. 104. P. 52-59.
6. Firk Ch., Markus C. R. Serotonin by stress interaction: a susceptibility factor for the development of depression? // J. of Psychopharmacology. 2007. Vol. 21, N 5. P. 538-544.
7. Van Prag H. M. Can stress cause depression? // Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004. Vol. 28. P. 891-907.
8. Pichot W., Herrera C., Ansseau M. HPA axis dysfunction in major depression: relationship to 5-HT 1A receptor activity // Neuropsychobiology. 2001. Vol. 44. P. 74-77
9. Нестерова И. В., Балмасова И. П., Козлов В. А. и др. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции у лиц с рецидивирующими вирусными инфекциями: клинико-иммунологические черты и особенности серотонинергической регуляции // Цитокины и воспаление. 2006. T. 5, № 2. С. 3-14.
10. Фомичева E. E., Шанин С. Н., Рыбакина E. Г. Нарушение взаимодействия гипоталамо-гипофи-зарно-адренокортикальной и иммунной систем как один из механизмов развития синдрома хронической усталости // Нейроиммунология. 2008. T. 6, № 1-2. С. 4-12.
11. Fletcher M. A., Maher K., Klimas N. G. Natural killer cell function in chronic fatigue syndrome // Clin. Appl. Immunol. Rev. 2002. N 2. P. 129-139.
12. Фомичева E. E., Шанин С. Н., Филатенкова Т. А., Рыбакина E. Г. Нарушения функций нейроэн-докринной и иммунной систем при синдроме хронической усталости в эксперименте и их коррекция иммуномодулирующими препаратами // Нейроиммунология. 2011. T. 9, № 1-2. С. 47-56
13. Каtafuchi T., Kondo T., Take S., Yoshimura M. Enchanced expression of brain interferon-a and serotonin transporter in immunologically fatigue in rats // Eur. J. Neuroscience. 2005. Vol. 22. P. 2817-2826.
14. Августинович Д. Р., Алексеенко О. В., Бакштановская И. В. и др. Динамические изменения се-ротонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: экспериментальное исследование // Успехи физиол. наук. 2004. T. 35, № 4. С. 19-40.
15. Стрелков Р. Б. Метод вычисления стандартной ошибки и доверительных интервалов средней арифметической с помощью таблиц. Сухуми: Алашара, 1966. 112 с.
16. Идова Г. В., Альперина Е. Л. Роль серотонинергических механизмов в нейроиммуномодуля-ции при депрессивных состояниях // Нейроиммунология. 2012. Т. 10, № 1-2. С. 4-10.
References
1. Artsimovich N. G., Galushina T. S. Sindrom khronicheskoi ustalosti [Chronic Fatigue syndrome]. Moscow, Novyi mir Publ., 2002. 350 p. (In Russian)
2. Cleare A. J. The HPA axis and the genesis of chronic fatique syndrome. Trends Endocrinol Metabol, 2004, vol. 15, pp. 55-59.
3. Naumenko E. V., Popova N. K. Serotonin i melatonin v reguliatsii endokrinnoi sistemy [Serotonin Sero-tonine and melatonin in regulation of the endocrine system]. Novosibirsk, Nauka Publ., Sibirskoe otdelenie, 1975. 270 p. (In Russian)
4. Porter R. J., Gallagher P., Watson S., Young A. H. Corticosteroid-serotonin interaction in depression: a review of the human evidence. Psychopharmacology, 2004, vol. 173, pp. 1-17.
5. Mateos S. S., Sanchez K. L., Paredas S. D. et al. Circadian levels of serotonin in plasma and brain after oral administration of tryptophan in rats. Clinical Pharmacology and Toxicology, 2008, vol. 104, pp. 52-59.
6. Firk Ch., Markus C. R. Serotonin by stress interaction: a susceptibility factor for the development of depression? J. of Psychopharmacology, 2007, vol. 21, no. 5, pp. 538-544.
7. Van Prag H. M. Can stress cause depression? Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2004, vol. 28, pp. 891-907.
8. Pichot W., Herrera C., Ansseau M. HPA axis dysfunction in major depression: relationship to 5-HT 1A receptor activity. Neuropsychobiology, 2001, vol. 44, pp. 74-77.
9. Nesterova I. V., Balmasova I. P., Kozlov V. A. i dr. Sindrom khronicheskoi ustalosti i immunnoi disfunktsii u lits s retsidiviruiushchimi virusnymi infektsiiami: kliniko-immunologicheskie cherty i osobennosti serotoninergicheskoi reguliatsii [Chronic fatigue syndrome and immune disfunction of the patients with recidiving viral infections: clinical-immunological aspects and specialties of serotoninergic system]. Tsitokiny i vospalenie [Cytokines and inflammation], 2006, vol. 5, no. 2, pp. 3-14. (In Russian)
10. Fomicheva E. E., Shanin S. N., Rybakina E. G. Narushenie vzaimodeistviia gipotalamo-gipofizarno-adrenokortikal'noi i immunnoi sistem kak odin iz mekhanizmov razvitiia sindroma khronicheskoi ustalosti [Disturbance of the HPA axis and immune system interction as one of mechanisms of the chronic fatigue syndrome's development]. Neiroimmunologiia [Neurolmmunology], 2008, vol. 6, no. 1-2, pp. 4-12. (In Russian)
11. Fletcher M. A., Maher K., Klimas N. G. Natural killer cell function in chronic fatigue syndrome. Clin. Appl. Immunol. Rev., 2002, no. 2, pp. 129-139.
12. Fomicheva E. E., Shanin S. N., Filatenkova T. A., Rybakina E. G. Narusheniia funktsii neiroendokrin-noi i immunnoi sistem pri sindrome khronicheskoi ustalosti v eksperimente i ikh korrektsiia immuno-moduliruiushchimi preparatami [Disturbance of neuroendocrine and immune system's functions under chronic fatigue syndrome and their corrections by immunomodulating preparations]. Neiroimmunologiia [Neurolmmunology], 2011, vol. 9, no. 1-2, pp. 47-56. (In Russian)
13. ^ta^icM T., Kondo T., Take S., Yoshimura M. Enchanced expression of brain interferon-a and serotonin transporter in immunologically fatigue in rats. Eur. J. Neuroscience, 2005, vol. 22, pp. 2817-2826.
14. Avgustinovich D. R., Alekseenko O. V., Bakshtanovskaia I. V. et al. Dinamicheskie izmeneniia serotonergicheskoi i dofaminergicheskoi aktivnosti mozga v protsesse razvitiia trevozhnoi depressii: eksperimental'noe issledovanie [Dinamic changes of serotoninergic and dopaminergic brain activity under development of anxiety depression]. Uspekhi fiziol. nauk [Successes of physiological sciences], 2004, vol. 35, no. 4, pp. 19-40. (In Russian)
15. Strelkov R. B. Metod vychisleniia standartnoi oshibki i doveritel'nykh intervalov srednei arifmeticheskoi s pomoshch'iu tablits [The method of counting of standart error and confidence interval of arithmetic middling by tables], Sukhumi, Alashara, 1966. 112 p. (In Russian)
16. Idova G. V., Al'perina E. L. Rol' serotoninergicheskikh mekhanizmov v neiroimmunomoduliatsii pri depressivnykh sostoianiiakh [The role of serotoninergich mechanisms in neuroimunomodulation under depression]. Neiroimmunologiia [Neurolmmunology], 2012, vol. 10, no. 1-2, pp. 4-10. (In Russian)
Статья поступила в редакцию 12 апреля 2015 г.
Контактная информация
Фомичева Eлена Eвгеньевна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник; [email protected]
Шанин Сергей Николаевич — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник; [email protected]
Филатенкова Татьяна Александровна — аспирант, младший научный сотрудник; [email protected]
Рыбакина Eлена Георгиевна — 1949-2015
Корнева Eлена Андреевна — академик РАН; преподаватель
Fomicheva Elena E. — Candidate of Biology, senior research worker; [email protected]
Shanin Sergei N. — Candidate of Medicine, senior research worker; [email protected] Filatenkova Tatiana A. — post graduate student, junior research worker; [email protected] Rybakina Elena G.f
Korneva Helena A. — academic RAS; professor
