CC BY
153
О Б 3 О Р
УДК 616. 1 - 085. 224 - 02 : 616. 155. 2 - 07
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ
C.A. Маклецова, A.C. Галявич
Кафедра факультетской терапии (зав. — проф. A.C. Галявич) Казанского государственного
медицинского университета
В связи с высокой частотой сосудистых катастроф и их летальными последствиями пристальное внимание уделяется вопросам внутрисосудис-того образования тромба в артериальном русле. В этом отношении актуально выявление антитром-ботических свойств различных лекарственных средств. Например, при проведении исследования PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) [2, 32], основой которого было лечение пациентов с артериальной гипер-тензией ингибитором АПФ периндоприлом, было обнаружено достоверное снижение на фоне подобной терапии относительного риска повторного инсульта, инфаркта миокарда, когнитивных нарушений и инвалидизации. Частота повторных инсультов в течение 4 лет была на 28% меньше, чем в группе контроля. Учитывались как геморрагические (снижение частоты на 50% по сравнению с плацебо), так и ишемические (снижение их частоты на 24% по сравнению с плацебо) инсульты. И если в отношении геморрагического инсульта благоприятный эффект периндоприла на фоне артериальной гипертензии объясним относительно просто, то механизм положительного влияния периндоприла на частоту инсульта ишемического генеза требует дальнейшего изучения.
При исследовании SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe Study) [17] также выявлено уменьшение на фоне приема нитрендипина частоты инсультов (как геморрагических, так и ише-мических), инфарктов миокарда и случаев внезапной сердечной смерти. В ходе исследований AIRE (The Acute Infarction Ramipril Efficacy Study) [11] получены данные об уменьшении под влиянием рамиприла частоты возникновения резистентной к терапии сердечной недостаточности, нефатального повторного инфаркта миокарда и инсульта у больных в ранние сроки после инфаркта миокарда. По результатам научных изысканий MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study) [41] в качестве одного из выводов сделано заключение о снижении частоты инсультов у больных с артериальной гипер-тензией, более выраженного при использовании метопролола, чем тиазидных диуретиков.
Таким образом, в настоящее время накоплен достаточно большой объем информации об эффективности различных препаратов, обеспечивающих снижение частоты сосудистых катастроф, однако механизмы подобного влияния все еще остаются неясными. И в качестве одного из возможных механизмов вполне правомерно рассматривать изменение функций тромбоцитов под действием лекарственных средств. Тромбоциты, циркулирующие в крови, находятся в неактивном состоянии. Воздействие повреждающих факторов как на клетки крови, так и на стенку сосуда приводит к высвобождению различных биологичес-
ки активных веществ (см. ниже), что провоцирует внутрисосудистую активацию тромбоцитов [10].
Классическая схема образования тромба может быть представлена следующим образом. Практически немедленно после повреждения происходит сужение просвета сосуда и запускается каскад биохимических реакций тромбообразования. В поврежденном участке сосуда происходят адгезия и агрегация тромбоцитов, выступающих также площадкой для сборки фибриновых нитей (т.е. реализации свертывающего каскада). Агрегация тромбоцитов провоцирует их дальнейшую активацию [5], а затем активация приобретает лавинообразный характер, поскольку активированные тромбоциты выделяют вещества, способствующие активации других тромбоцитов, циркулирующих в крови. В силу воздействия активирующих факторов (наиболее важны, например, тромбин, АДФ, коллаген) развивается дегрануляция тромбоцитов с высвобождением содержимого альфа-гранул. Одновременно возникает адгезия активированных тромбоцитов в месте повреждения (обнажения и разрушения базальной мембраны). По мере прикрепления все большего количества тромбоцитов к субэндотелиальной соединительной ткани они продолжают активироваться. Если процесс тромбообразования протекает в измененном, склерозированном или окклюзированном сосуде, то образующийся в результате этого тром-боцитарный тромб может оторваться и заблокировать артерию, обусловливая приступ болей в сердце или ограничивая поступление крови в головной мозг, вызывая острое нарушение мозгового кровообращения.
Особая роль при активации и агрегации тромбоцитов принадлежит содержимому альфа-гранул, которое включает белки, выделяющиеся из активированных тромбоцитов: гликопротеины (фиб-ронектин, фибриноген, фактор фон Виллебран-да), белки, связывающие гепарин (фактор 4 тромбоцитов, бета-тромбоглобулин). Кроме того, в альфа-гранулах содержатся факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста бета), плазменные факторы свертывания и тромбоспондин, который связывается с тромбоцитарным С036, фибриногеном, сульфатированными гликолипидами и протеог-ликанами, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов. И, наконец, в мембранах альфа-гранул имеется специфический белок Р-селектин — белок семейства селектинов, рецептор клеточной адгезии, представляющий особый практический интерес.
Селектины — семейство гликопротеинов, обнаруженных на поверхности лимфоцитов, эн-дотелиальных клеток и тромбоцитов. Функции селектинов в настоящий момент — предмет научных исследований по всему миру. В контексте гемостаза большой интерес представляет Р-селек-
тин (синонимы: GMP-140, CD62 [для тромбоци-тарного часто уточняют CD62ß], PADGEM) — рецептор адгезии лейкоцитов, экспрессируемый как на тромбоцитах, так и на эндотелиальных клетках [13]. Он выступает рецептором адгезии для лейкоцитов, не участвует в клиренсе активированных тромбоцитов [13]. В тромбоцитах Р-селек-тин содержится в мембранах альфа-гранул, наряду с большим спектром других биологически активных веществ. При активации происходит дегрануляция тромбоцитов, при которой высвобождающийся P-селектин встраивается в плазмо-лемму (экспрессируется) и служит рецептором адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Для научных исследований крайне важен тот факт, что наличие на плазмолемме тромбоцитов P-селектина можно использовать как специфический маркер собственно активации (появляется на мембране сразу же при активации). Для его выявления даже в небольших концентрациях применяют метод проточной цитометрии с использованием моноклональных антител, меченных флюоресцеином [4, 6, 25, 29, 35, 40]. Разработаны методики определения P-селектина в препаратах цельной крови [22].
Дальнейшая судьба активированных тромбоцитов и экспрессированного на их поверхности P-селектина — область научного интереса многих исследователей. В одном из исследований [13] доказано, что P-селектин преобразуется в растворимую форму (посредством пока еще не идентифицированной протеазы, образующей из 140 кДа фиксированного P-селектина его растворимую форму массой 100 к Да, т.е. тромбоциты теряют P-селектин), что может иметь значение для модулирования привлечения лейкоцитов (выступающих кофактором при гемокоагуляции) или роста тромба. Тромбоциты, лишившиеся P-селек-тина, продолжают оставаться в системе циркуляции и функционировать [19]. Тем не менее нужно указать на то, что P-селектин — не единственный маркер активации тромбоцитов, которая сопровождается изменением формы, увеличением тромбоцитарной агрегации, а также высвобождением различных биологически активных веществ тромбоцитарного происхождения. Таким образом, активацию тромбоцитов можно оценить [18, 28] следующим образом:
1) при проведении агрегометрии путем определения спонтанной агрегации, а также агрегации в ответ на стимуляцию АДФ, коллагеном, адреналином, тромбином;
2) при проточной цитометрии по экспрессии различных гликопротеидов на поверхности тромбоцитов (помимо P-селектина, ориентируются на экспрессию гликопротеидов Ilb/IIIa, Ib), а также на формирование комплексов тромбоцитов с лейкоцитами (по данным Michelson A.D. et al. [28]);
3) при определении содержания в плазме крови и моче растворимых маркеров активации тромбоцитов: бета-тромбоглобулина, тромбоци-тарного фактора 4, растворимого P-селектина, растворимого гликопротеина V, тромбоксанов.
Проведенные исследования позволяют выделить ряд условий, приводящих к активации тромбоцитов:
1. Активацию запускают различные вещества — их множество, но наибольшее значение имеют адреналин (через альфа-адренорецепторы в плазматической мембране тромбоцитов), АДФ (из альфа-гранул), тромбин [25], коллаген.
2. Повреждение тромбоцитов с их последующей активацией провоцирует также хранение образца крови в холодных условиях (+4 °С) [13].
3. У больных с тяжелым стенозом коронарных артерий возникает активация тромбоцитов [30]. Экспрессивность P-селектина на поверхности тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца была намного выше, чем в контрольной группе. Помимо этого, было проведено сравнение степени активации тромбоцитов у больных со стенозом разного количества коронарных артерий. При стенозе трех сосудов экспрессивность CD62P и CD63 была гораздо выше, чем у больных с меньшим количеством пораженных артерий, что свидетельствует о важности для активации тромбоцитов степени стеноза.
Исследование Hollander J.E. et al. [15] посвящено чувствительности и специфичности выявления P-селектина на поверхности тромбоцитов и растворимого P-селектина для диагностики острой коронарной патологии (у больных с типичными клиническими проявлениями). Специфичность повышенного уровня связанного P-се-лектина при выявлении инфаркта миокарда составила 71%, растворимого P-селектина — 76%, чувствительность — соответственно 32% и 45%.
Результаты некоторых исследований [9, 23] позволяют предположить, что оксид азота (NO) уменьшает степень активации тромбоцитов и, наряду с расширением сосудистого просвета, препятствует усугублению сосудистой окклюзии. Вполне логично допустить, что недостаток NO (например, вследствие дисфункции эндотелия в участке атеросклеротически измененных артерий) оказывает противоположный эффект. Согласно сведениям Freedman J.E. et al. [12], тромбоциты человека содержат синтетазу NO.
Артериальная гипертензия вызывает некоторое усиление экспрессии P-селектина на поверхности тромбоцитов, т.е. приводит к их умеренной активации [7]. Также увеличивается содержание растворимой формы P-селектина [27, 36]. Кроме того, получены сведения, что нормализация АД индуцирует снижение параметров увеличенной гиперактивности тромбоцитов [31]. Готовность тромбоцитов у лиц с артериальной гипертензией к стимулированной агрегации (в данном исследовании с помощью тромбина) была существенно выше [7]. Особого внимания заслуживает заключение A.Okrucka et al. [31], что повышение АД само по себе не приводит к увеличению агрегации тромбоцитов, скорее всего, оно связано с изменением самих тромбоцитов в условиях артериальной гипертензии, например с их гиперчувствительностью к катехоламинам.
Наличие свежих внутрипросветных тромбов, несмотря на то что оно само по себе может быть обусловлено активацией тромбоцитов, приводит к их дополнительной активации. Подобная активация, особенно долго сохраняющаяся, например при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, ухудшает прогноз [12].
Ангиотензин II усиливает дегрануляцию (т.е. активацию) тромбоцитов и усиливает свертывание крови [34]. Исходя из этого факта, логично было бы предположить обратный эффект ингибиторов АПФ (см. ниже).
Получены сообщения о повышении активации тромбоцитов у больных сахарным диабетом I типа при наличии автономной вегетативной не-
вропатии, ассоциированной с аритмогенным эффектом [26].
Активацию тромбоцитов также увеличивает физическая нагрузка. Интересно, что даже на фоне приема ацетилсалициловой кислоты протромбо-тический эффект физической нагрузки не ослабляется [39].
Среди лекарственных средств, непосредственно влияющих на различные тромбоцитарные функции, тиклопидин существенно уменьшает экспрессию Р-селектина на плазмолемме тромбоцитов [7]. В указанном исследовании, проведенном in vitro, тромбоциты активировали АДФ, после этого обрабатывали моноклональными антителами (РАС-1), направленными против участка связывания фибриногена комплекса GPIIb/IIIa активированных тромбоцитов. Степень связывания данного антитела была существенно меньше у пациентов, принимающих тиклопидин.
Ацетилсалициловая кислота, несмотря на ан-тиагрегантный эффект, не оказывала никакого влияния на степень активации тромбоцитов [3, 20]. В исследовании Taylor M.L. et al. [39] определяли эффект ацетилсалициловой кислоты на экспрессию на поверхности тромбоцитов (после обработки тромбином) гликопротеидов, требуемых для агрегации, — Р-селектина и гликопротеина IIb-IIIa в присутствии нейтрофилов и без них (ранее было предположено, что антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты частично также может быть связан с NO, высвобождаемым из нейтрофилов). Оказалось, что в присутствии нейтрофилов и в самом деле уменьшалась экспрессия этих гликопротеинов, но наличие или отсутствие ацетилсалициловой кислоты никоим образом не влияло на степень активации. Таким образом, получены сведения, что антиагрегант-ное воздействие ацетилсалициловой кислоты не обусловлено подавлением активации тромбоцитов*. Исследование N.A. Chronos et al. [8] также демонстрирует неэффективность ацетилсалициловой кислоты в предупреждении активации тромбоцитов в ответ на стимуляцию физиологическими агонистами (АДФ или тромбин). Исследование Li N. et al. [26] было проведено для выявления степени антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты при физических нагрузках (так как физическая нагрузка in vivo увеличивает активацию тромбоцитов и лейкоцитов, а также формирование агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов). Полученные результаты позволяют заключить, что ацетилсалициловая кислота при физической нагрузке не ослабляет тромботический эффект последней. Несмотря на лечение ацетилсалициловой кислотой при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, повышенная активация тромбоцитов сохраняется [12].
В отношении средств, подавляющих агрегант-ную активность тромбоцитов, представляет интерес исследование H.J. Rupprecht et al. [38], сравнивающее антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты, тиклопидина и их комбинации после имплантации стентов в коронарные артерии. In vitro стимулировали тромбоциты АДФ
* Прим. редактора. Крайнее воззрение — оно противоречит результатам исследований, согласно которым торможение аспирином циклооксигеназы 1 тромбоцитов, ингибируя синтез тромбоксанов, в основном уменьшает образование активных форм тромбоцитов.
и коллагеном. Было выявлено, что сочетание тик-лопидина и ацетилсалициловой кислоты вызывало достоверное уменьшение экспрессии Р-се-лектина и связывания фибриногена, терапия только тиклопидином — достоверное уменьшение экспрессии Р-селектина и лишь замедление связывания фибриногена; терапия только ацетилсалициловой кислотой не оказывала влияния на экспрессию Р-селектина и степень связывания фибриногена.
В работе F.Rossi et al. [37], посвященной исследованию влияния абциксимаба на тромбоци-тарную функцию, сделан вывод о том, что при блокировании связывания фибриногена, фактора фон Виллебранда и других адгезивных молекул с GPIIb/IIIa, он не предотвращает секрецию содержимого альфа-гранул.
Антиангинальные средства. Ингибирующим эффектом на активацию тромбоцитов обладают донаторы NO (экзогенного происхождения) — нитропруссид натрия и изосорбида динитрат [23], глицерил нитрат и S-нитрозоглютатион [12]. Относительно влияния на функции тромбоцитов трех основных групп антиангинальных средств [21] получены следующие данные. Нитраты обусловливают ингибирование агрегации (определенной по связыванию фибриногена) и дегрануляции (определенной по экспрессии Р-селектина), антагонисты кальция усиливают дегрануляцию, а бета-адреноблокаторы — агрегацию.
Глицерил тринитрат ингибировал связывание фибриногена и экспрессию Р-селектина как в покое, так и в ответ на стимуляцию агонистами [21].
Получены разноречивые сведения относительно влияния амлодипина на экспрессию Р-селек-тина. По одним данным, амлодипин увеличивает экспрессию [21], по другим — уменьшает ее [42].
Атенолол увеличивает связывание тромбоцитами фибриногена, влияние на уровень экспрессии Р-селектина не проверялось [21].
Антигипертензивные средства. Относительно влияния ингибиторов АПФ сведения довольно разноречивы, что связано, по-видимому, с неодинаковым влиянием на активацию тромбоцитов различных групп ингибиторов АПФ. Тем не менее логично было бы предположить косвенное ингибирующее влияние препаратов этой группы на активацию тромбоцитов, так как получены сведения о стимулирующем эффекте ангиотен-зина II. В исследовании Р.Т. Larsson et al. [24] ан-гиотензин II продемонстрировал мягкий тром-боцитстимулирующий эффект in vivo; кроме того, он увеличивал свертываемость крови. Экспрессия маркеров дегрануляции тромбоцитов (в первую очередь, Р-селектина) существенно возрастала, тогда как воздействие на агрегационную способность тромбоцитов было выражено в меньшей степени.
Сведения о влиянии каптоприла на функции тромбоцитов разноречивы. По данным одних исследователей [14, 43], назначение каптоприла уменьшает формирование тромба путем снижения экспрессии гликопротеина IIb/IIIa, одновременно уменьшая формирование больших тром-боцитарных агрегатов, что может быть связано с уменьшением содержания этого комплекса на поверхности тромбоцитов. По другим данным [16], каптоприл как препарат, содержащий сульфгид-рильную группу, оказывает стимулирующее влияние, увеличивая экспрессию Р-селектина.
По сведениям R.K. Gupta еt al. [14], квинаприл нейтрален по отношению к тромбоцитарной функции. По данным A.Okrucka et al. [31], периндоприл при эссенциальной артериальной гипертензии уменьшает активацию тромбоцитов. На фоне терапии периндоприлом определяли содержание в плазме тромбомодулина (показатель эндотелиаль-ной дисфункции), бета-тромбоглобулина (один из показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов) и тромбоцитарную агрегацию (спонтанную и индуцированную адреналином). Периндо-прил уменьшал активацию тромбоцитов, но только через один месяц непрерывного приема. Подобный отсроченный эффект может быть объяснен непрямым эффектом периндоприла на функцию тромбоцитов, опосредованным защитным воздействием препарата на сосудистую стенку. Таким образом, положительные эффекты перин-доприла могут быть связаны с тремя причинами:
1) защитным воздействием на сосудистую стенку путем предотвращения ее ремоделирования;
2) блокадой рецепторов ангиотензина II;
3) увеличением содержания простациклина и NO, высвобождаемого эндотелием, индуцированием увеличения содержания брадикинина. Однако следует указать, что не все ингибиторы АПФ обладают подобными свойствами.
Влияние амлодипина и атенолола было описано выше.
Статины. G. Huhle et al. [16], как и некоторые другие исследователи [33], помимо улучшения липидного статуса, выявили достоверное инги-бирующее влияние ингибитора ГМГ-КоА-редук-тазы флувастатина на экспрессию активационно-зависимых маркеров CD62 (P-селектина) и CD63.
Таким образом, мы считаем логичным предположение о том, что уменьшение частоты сосудистых катастроф на фоне применения многих лекарственных средств может быть связано в том числе с подавлением активации тромбоцитов, так как на настоящий момент очевидно, что именно тромбоцитам и их активации принадлежит одна из ведущих ролей в инициации формирования тромба.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской федерации в 2000 г. — М., 2001.
2. Ковалева Ж.Д, Моисеев B.C. // Клин. фарм. тер. —
2001. — Т.10 (4). — С. 39-42.
3. Andersen K., Hurlen M, Arnesen H. // Thromb. Res. —
2002, Oct. — Vol. 1;108(1). — P. 37—42.
4. Andrews N.P., Gralnick H.R., Merryman P. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996, Dec. — Vol. 28(7). — P. 1789—1795.
5. Andrews R.K., Lopez J.A., Berndt M.C. // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 1997, Jan. — Vol. 29(1). — P. 91—105.
6. Andrioli G, Ortolani R, Fontana L. // J. Hypertens. —
1996, Oct. — Vol.14 (10) — P. 1215—1221.
I. Blann A.D, Lip G.Y, Islim I.F. // J. Hum. Hypertens. —
1997, Sep. — Vol. 11(9). — P. 607—609.
8. Chronos N.A., Wilson D.J., Janes S.L. // Clin. Sci. (Colch.) — 1994, Nov. — Vol. 87(5). — P. 575—580.
9. Cuzzocrea S, Chatterjee P.K, Mazzon E. // Shock. — 2002, Aug. — Vol. 18(2). —P. 169—176.
10. Danton GH, Dietrich W.D. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 2003, Feb. — Vol. 62(2). — P. 127—136.
II. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. // Lancet — 1993, Oct. — Vol. 342(8875). — P. 821-828.
12. Freedman J.E, Loscalzo J., Barnard M.R. // J. Clin. Invest. — 1997, Jul. — Vol. 15;100(2). — P. 350—356.
13. Gartan Berger, Daqing W. Hartwell, Denisa D. Wagner. // Blood. — 1998. — Vol. 92. — P. 4446—4452.
14. Gupta R.K., Kjeldsen S.E., Motley E. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1991, Jan. — Vol. 17(1). — P. 13—19.
15. Hollander J.E, Mutreja M.R, Dalesandro M.R. // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999, Jul. — Vol. 34(1). — P. 95—105.
16. Huhle G, Abletshauser C., Mayer N. // Thromb. Res. — 1999, Sep. — Vol. 1;95 (5). — P. 229—234.
11. Jan A. Staessen, Robert Fagard, Lutgarde Thijs et al. // Lancet. — 1997, Sept. — Vol. 13; 35. — P. 757—764.
18. Yoshimoto H., Suehiro A., Kakishita E. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999, Jan. — Vol. 33(1). — P. 109—115.
19. Kamath S, Blann AD),, Lip G.Y.H. // Eur. Heart. J. — 2001. — Vol. 22. — P. 1561—1571.
20. Klinkhardt U., Bauersachs R, Adams J. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003, Mar. — Vol. 73(3). — P. 232—241.
21. Knight C.J, Panesar M, Wilson D.J. // Circulation. —
1997, Jan. — Vol. 7;95(1). — P. 125—132.
22. Kohmura C., Hayashi Y., Ikeda H. // Rinsho Byori. — 1999, May. — Vol. 47(5). P. 447—452.
23. Langford E.J, Wainwright R.J., Martin J.F. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1996, Jan. — Vol. 16(1). — P. 51—55.
24. Larsson P.T, Schwieler JH, Wallen NH. // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2000, Jan. — Vol. 11(1). — P. 61—69.
25. Leytin V, Mody M, Semple J.W. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000, Mar. — Vol. 5; 269(1). — P. 85—90.
26. Li N, Wallen NH, Hjemdahl P. // Circulation. — 1999, Sep. — Vol. 28;100( 13).— P. 1374—1379.
21. Lip G.Y, Blann A.D, Zarifis J. // J. Hypertens. — 1995, Dec. — Vol. 13(12). — P. 1674—1678.
28. Michelson A.D., Barnard M.R., Krueger L.A. // Circulation. — 2001, Sep. — Vol. 25;104(13). — P. 1533—1537.
29. Michelson A.D., Barnard M.R., Krueger L.A. // Methods. — 2000, Jul. — Vol. 21(3). — P. 259—270.
30. Murakami T., Komiyama Y., Masuda M. // Eur. J. Clin. Invest. — 1996, Nov. — Vol. 26(11). — P. 996—1003.
31. Okrucka A, Pechan J., Kratochvilova H. // Platelets. —
1998, — Vol. 9. — P. 63—67.
32. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attac.// Lancet. — 2001, Sept. — Vol. 29:358. — P. 1033—1041.
33. Puccetti L, Pasqui A.L, Pastorelli M. // Eur. J. Clin. Invest. — 2002, Dec. — Vol. 32(12). — P. 901—908.
34. Rauch U., Ziegler D., Piolot R. // Diabet. Med. —
1999, Oct. — Vol. 16(10). — P. 848—852.
35. Rinder H.M. // Clin. Lab. Sci. — 1998, Nov-Dec. — Vol. 11(6). — P. 365—372.
36. Riondino S., Pignatelli P., Pulcinelli F.M. // J. Am. Geriatr. Soc. — 1999, Aug. — Vol. 47(8). — P. 943—947.
31. Rossi F., Rossi E., Pareti F.I. // Haematologica. — 2001, Feb. — Vol. 86(2). — P. 192—198.
38. Rupprecht H.J., Darius H., Borkowski U. // Circulation. — 1998, Mar. — Vol. 24;97(11). — P. 1046—1052.
39. Taylor M.L, Ilton M.K., Misso N.L. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1998, Aug. — Vol. 46(2). — P. 139—145.
40. Undar L., Akkoc N., Alakavuklar M.N. // Chronobiol. Int. — 1999, May. — Vol. 16(3). — P. 335—342.
41. Wikstrand J., Warnold I., Tuomilehto J. et al. // Hypertension. — 1991, Apr. — Vol. 17(4). — P. 579—588.
42. Xie X.M, Yu G.L, Zhou P. // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2002, Apr. —Vol. 28;27(2). — P. 130—132.
43. Zurbano M.J., Anguera I., Heras M. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol — 1999, Jul. — Vol. 19(7). — P. 1791—1795.
Поступила 22.0 1 .02
