CC BY
54ЛЕКЦИЯ
Семейная хиломикронемия у детей и подростков: диагностика и лечение
И.И. Пшеничникова1, И.Н. Захарова*1, И.М. Османов2, И.И. Трунина2, В.В. Пупыкина1, И.Х.-Б. Арсельгова1, Ю.В. Коба1, Т.И. Бочарова2, А.Р. Абазова1
'ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Аннотация
Семейная хиломикронемия является редким наследственным заболеванием. Рецессивные мутации в генах, кодирующих липопротеинлипазу или белки-модуляторы, приводят к потере функции фермента. Нарушается удаление из плазмы липопротеинов, богатых триглицеридами. На этом фоне развивается тяжелая гипертриглицеридемия и резко возрастает риск развития острого панкреатита. Основой лечения пациентов, страдающих семейной хиломикронемией, является специализированная диета с очень низким содержанием жиров.
Ключевые слова: семейная хиломикронемия, хиломикронемия, дефицит липопротеинлипазы, гиперлипопротеинемия 1-го типа, гиперлипопротеинемия, гипертриглицеридемия, низкожировая диета, диетические рекомендации, панкреатит
Для цитирования: Пшеничникова И.И., Захарова И.Н., Османов И.М., Трунина И.И., Пупыкина В.В., Арсельгова И.Х.-Б., Коба Ю.В., Бочарова Т.И., Абазова А.Р. Семейная хиломикронемия у детей и подростков: диагностика и лечение. Педиатрия. Consilium Medicum. 2022;4:358-360. DOI: 10.26442/26586630.2022.4.201989
© ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2022 г.
LECTURE
Familial chylomicronemia syndrome in children and adolescents: diagnosis and treatment
Irina I. Pshenichnikova1, Irina N. Zakharova*1, Ismail M. Osmanov2, Inna I. Trunina2, Viktoria V. Pupykina1, Indira Kh.-B. Arsel'gova1, Yulia V. Koba1, Tatiana I. Bocharova2, Aia R. Abazova1
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russia
Abstract
Familial chylomicronemia syndrome is a rare inherited disease. Recessive mutations in genes encoding lipoprotein lipase or modulator proteins result in loss of enzyme function. As a result, the removal of triglyceride-rich lipoproteins from plasma is impaired, severe hypertriglyceridemia develops, and the risk of acute pancreatitis sharply increases. The mainstay of treatment for patients with familial chylomicronemia syndrome is a specialized, very low-fat diet.
Keywords: familial chylomicronemia syndrome, chylomicronemia, lipoprotein lipase deficiency, hyperlipoproteinemia type 1, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, low-fat diet, dietary guidelines, pancreatitis
For citation: Pshenichnikova II, Zakharova IN, Osmanov IM, Trunina II, Pupykina VV, Arsel'gova IKhB, Koba YuV, Bocharova TI, Abazova AR. Familial chylomicronemia syndrome in children and adolescents: diagnosis and treatment. Pediatrics. Consilium Medicum. 2022;4:358-360. DOI: 10.26442/26586630.2022.4.201989
Семейная хиломикронемия (СХ) представляет собой редкое наследственное заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем [1]. Частота его встречаемости в популяции, по данным разных авторов, составляет 1-2 на миллион человек [2].
Заболевание характеризуется тяжелой гипертриглице-ридемией натощак, которая развивается в результате дефицита фермента липопротеинлипазы (ЛПЛ) или белков, модулирующих ее активность.
Наиболее частой причиной заболевания является би-аллельная мутация гена, кодирующего ЛПЛ [1]. Реже у больных с клиническим фенотипом СХ встречаются гомозиготные мутации генов аполипопротеина С-II [3], аполипопротеина А-V [4], гликозилфосфатидилинози-
Информация об авторах / Information about the authors
*Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Пшеничникова Ирина Игоревна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии
им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО.
E-mail: PshenichnikovaII@rmapo.ru; ORCID: 0000-0002-0058-3803
Османов Исмаил Магомедович - д-р мед. наук, проф., глав. врач
ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой», засл. врач РФ.
E-mail: dgkb-bashlyaevoy@zdrav.mos.ru; ORCID: 0000-0003-3181-9601
Трунина Инна Игоревна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием кардиологии ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой», гл. внештатный детский специалист кардиолог Департамента здравоохранения г. Москвы
тол-якорного липопротеин-связывающего белка высокой плотности 1 [5] и фактора созревания липазы 1 [6].
ЛПЛ располагается на эндотелиальной поверхности капиллярных сетей жировой ткани, скелетных мышц и миокарда. Она отщепляет триглицериды (ТГ) от эндогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеинов промежуточной плотности, а также от образующихся в стенке тонкого кишечника хиломикронов (ХМ). Нарушение этого процесса приводит к накоплению в крови богатых ТГ ЛОНП, липопротеинов промежуточной плотности и ХМ. На фоне гипертриглицеридемии наблюдается нарушение кровотока в поджелудочной железе, что способствует активации в ней воспалительных процессов и может послужить причиной развития острого панкреатита [7].
*Irina N. Zakharova - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Irina I. Pshenichnikova - Cand. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: PshenichnikovaII@rmapo.ru; ORCID: 0000-0002-0058-3803
Ismail M. Osmanov - D. Sci. (Med.), Prof., Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital. E-mail: dgkb-bashlyaevoy@zdrav.mos.ru; ORCID: 0000-0003-3181-9601
Inna I. Trunina - D. Sci. (Med.), Prof., Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital
Основным проявлением СХ является высокая концентрация ТГ в плазме (>10 ммоль/л или 885 мг/дл). Может развиваться хилез, когда сыворотка крови приобретает «молочный» вид. При гипертриглицеридемии более 10 ммоль/л (885 мг/дл) появляется риск развития острого панкреатита, который представляет собой тяжелое и опасное для жизни осложнение [8].
Исследованиями показано, что увеличение уровня ТГ плазмы на 100 мг/дл (~1,1 ммоль/л) повышает вероятность острого панкреатита на 4% [9], а при уровне ТГ плазмы >20 ммоль/л (1772 мг/дл) риск становится критическим [10, 11]. На фоне недостаточной компенсации заболевания у пациентов могут развиваться хронический панкреатит и панкреатогенный сахарный диабет (тип 3 с) [12].
В клиническом симптомокомплексе больных с СХ присутствуют жалобы на чувство общей слабости, повышенную утомляемость при любом виде нагрузки, снижение работоспособности, раздражительность, проблемы с памятью, сниженный фон настроения [13]. Пациенты могут предъявлять жалобы на боли в животе различной интенсивности и характера, тошноту, метеоризм, расстройства стула [1]. У пациентов с СХ описаны также жалобы на чувство онемения в конечностях [11].
На фоне вынужденных ограничений в питании у подростков часто наблюдается дефицит массы тела, а у детей раннего возраста может отмечаться задержка темпов физического развития. При осмотре пациента часто выявляется гепатоспленомегалия, которая возникает в результате поглощения ТГ макрофагами печени и селезенки [14]. Следует подчеркнуть, что это обратимое явление, которое при адекватной терапии регрессирует в течение недели [1, 3].
Примерно у 50% больных с СХ, не получавших терапии, встречаются эруптивные ксантомы (от лат. егирйуш -высыпание), которые представляют собой небольшие, диаметром от 2 до 5 мм, желтоватые, розовые или красноватые папулы с локализацией на туловище, ягодицах, коленях и разгибательных поверхностях рук. Гистологически эруптивные ксантомы представляют собой инфильтраты из пенистых макрофагов, фагоцитировавших избыток богатых ТГ липопротеинов и скопившихся внутри ретикулярного слоя дермы. У больных с плохой приверженностью терапии эруптивные ксантомы могут сливаться в бляшки и имеют тенденцию к генерализации [15]. Для некоторых пациентов с СХ характерен феномен Кебнера, представленный появлением новых элементов сыпи в местах механического раздражения кожи [16]. Эруптивные ксантомы исчезают через несколько недель после нормализации уровня ТГ. Рецидивирующие или стойкие эруптивные ксантомы свидетельствуют об отсутствии адекватной терапии [1].
Информация об авторах / Information about the authors
Пупыкина Виктория Викторовна - ординатор каф. педиатрии
им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0003-2181-8138
Арсельгова Индира Хаваш-Багаудиновна - ординатор кафедры педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО
Коба Юлия Владиславовна - ординатор каф. педиатрии
им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: yuliakoba777@gmail.com;
ORCID: 0000-0001-7902-8281
Татьяна Ивановна Бочарова - врач-гастроэнтеролог ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой»
Абазова Ая Руслановна - ординатор каф. педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО
Еще один патогномоничный симптом СХ возникает, когда концентрация ТГ превышает 45 ммоль/л (3987 мг/дл). В этом случае артериолы и венулы сетчатки, а также глазное дно приобретают бледно-розовый цвет - развивается так называемая Нреш1а гейпа^. Она возникает за счет рассеяния света накопленными в глазном дне ХМ. Цреш1а гейпа^ обратима и не влияет на остроту зрения [1].
Основной целью лечения СХ является снижение риска развития острого панкреатита. Острый панкреатит развивается не у всех пациентов с СХ, однако на сегодняшний день не существует биомаркера, который прогнозировал бы риск его развития. Таким образом, единственным действенным способом профилактики острого панкреатита у больных с СХ является адекватный контроль гипертриг-лицеридемии. Целевой уровень ТГ сыворотки у больных с СХ составляет менее 1000 мг/дл (менее 11,3 ммоль/л) [17].
Рутинно применяемые при гипертриглицеридемии фи-браты и препараты омега-3 при СХ неэффективны, поскольку механизм их гиполипидемического действия полностью или частично основан на активации фермента ЛПЛ, которая у данных пациентов не может быть реализована ввиду наличия генетического дефекта. Препараты рыбьего жира способны даже усугублять гипертриглицеридемию у больных с СХ [1].
На сегодняшний день единственным обоснованным методом лечения СХ является гипокалорийная диета со строгим ограничением поступления жиров. Это, с одной стороны, снижает образование в кишечнике ХМ, а с другой - способствует уменьшению синтеза ЛОНП в печени.
Важным условием является поддержание здоровой массы тела и режима сбалансированной двигательной активности. Рекомендуется не менее 30 мин умеренной и не менее 15 мин интенсивной физической активности ежедневно.
Пациентам следует избегать приема лекарственных средств, способствующих повышению уровня ТГ, в числе которых тиазидные и петлевые диуретики, системные кортикостероиды, пероральные эстрогены, ретиноиды, изотретиноин, секвестранты желчных кислот, ингибиторы протеаз, иммунодепрессанты, антидепрессанты (сер-тралин) и в-адреноблокаторы [1, 18]. Строго запрещается потребление алкоголя, поскольку его прием способствует резкому повышению концентрации ТГ [19].
Содержание жиров в рационе должно быть снижено до 10-15% от его суточной калорийности. При этом для предотвращения дефицита необходимо компенсировать ежедневную потребность организма в незаменимых жирных кислотах (а-линоленовой кислоте и линолевой), на долю которых должно приходиться от 2 до 4% суточной калорийности. Примерами пищевых источников незаменимых жирных кислот, в частности а-линоленовой, являются семена чиа, молотые льняные семена или льняное масло, грецкие
Viktoria V. Pupykina - Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. ORCID: 0000-0003-2181-8138
Indira Kh.-B. Arsel'gova - Clinical Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Yulia V. Koba - Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: yuliakoba777@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7902-8281
Tatiana I. Bocharova - Gastroenterologist, Bashlyaeva Children's City Clinical Hospital
Aia R. Abazova - Clinical Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
орехи или масло грецкого ореха, соевые бобы или тофу, а также цельные злаки. Для предотвращения резкого подъема ТГ ежедневное потребление жиров необходимо равномерно распределить между всеми приемами пищи [20].
Общее потребление углеводов следует сократить до <60% суточной калорийности, поскольку избыток углеводов ме-таболизируется в жир, способствуя повышению уровня ТГ. К минимуму должно быть сведено потребление рафинированных сахаров и других углеводов с высоким гликемиче-ским индексом. Предпочтение отдается сложным углеводам с низким гликемическим индексом. Из-за высокого содержания простых сахаров ограничивается потребление фруктов (от 1 до 4 порций в день в зависимости от возраста и индивидуальных особенностей) [1, 20].
В качестве пищевой добавки пациентам с СХ может быть использовано масло со среднецепочными ТГ (СЦТ). СЦТ не вызывают гипертриглицеридемии, поскольку не включаются в ХМ. Связываясь с альбумином, СЦТ сразу попадают в воротную вену и направляются в печень, где окисляются до кетонов и могут быть использованы тканями в качестве энергетического субстрата. Применение СЦТ способствует увеличению общей калорийности рациона, помогая тем самым избежать избыточного потребления углеводов в качестве источника энергии [1, 20].
СЦТ могут использоваться в процессе приготовления пищи или непосредственно как добавка во время еды. Нагревание запрещено. Начинают прием СЦТ с минимальных доз, с постепенным увеличением [20].
Для удовлетворения потребностей в белке рекомендуется потребление высокобелковых продуктов с низким содержанием жира: яичные белки, нежирные морепродукты, такие как креветки или камбала, фасоль, чечевица, нежирные части птицы (грудка без жира и кожи), приготовленные без добавления жиров и масла. Важно отметить, что богатые белком продукты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), такие как лосось, орехи и пищевые семена, должны употребляться ограниченно. Полиненасыщенные жирные кислоты метаболизируются с образованием ХМ, что приводит к существенному повышению уровня ТГ [1, 20].
Для обеспечения приверженности диетотерапии рацион должен включать разнообразные продукты с адекватным содержанием макро-, микроэлементов и витаминов. В ежедневном меню должны присутствовать овощи, цельные злаки, нежирные белки, бобовые, фрукты в ограниченных количествах и обезжиренные молочные продукты без добавления сахара.
Для вскармливания детей первых месяцев жизни с СХ разработаны низкожировые смеси, липидный компонент в которых представлен преимущественно СЦТ [21].
Заключение
СХ - редкое генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом наследования, основным проявлением которого является гипертриглицеридемия. На фоне повышения ТГ>10 ммоль/л (885 мг/дл) возрастает риск развития острого панкреатита. Единственным доступным на сегодняшний день способом контроля забо-
левания является гипокалорийная диета с ограничением жиров до 10-15% суточной калорийности рациона и простых углеводов.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. Burnett JR, Hooper AJ, Hegele RA. Familial lipoprotein lipase deficiency. GeneReviews*. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993.
2. Pouwels ED, Blom DJ, Firth JC, et al. Severe Hypertriglyceridaemia as a result of Familial Chylomicronaemia. S Afr Med J. 2008;98(2):105-8.
3. Gotoda T, Shirai K, Ohta T, et al. Diagnosis and management of type I and type V hyperlipoproteinemia. JAtheroscler Thromb. 2012;19(1):1-12.
4. Nilsson SK, Heeren J, Olivecrona G, Merkel M. Apolipoprotein AV; a potent triglyceride reducer. Atherosclerosis. 2011 ;219(1):15-21.
5. Beigneux AP, Miyashita K, Ploug M, et al. Autoantibodies against GPIHBP1 as a cause of hypertriglyceridemia. New Eng J Med. 2017;376(17):1647-58.
6. Peterfy M. Lipase maturation factor 1: a lipase chaperone involved in lipid metabolism. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2012;1821(5):790-4.
7. Brown WV, Goldberg IJ, Young SG. jCl Roundtable: Hypertriglyceridemia due to defects in lipoprotein lipase function. J Clin Lipidol. 2015;9(3):274-80.
8. Stefanutti C, Labbadia G, Morozzi C. Severe hypertriglyceridemia-related acute pancreatitis. TherApherDial. 2013;17(2):130-7.
9. Murphy MJ, Sheng X, MacDonald TM, Wei L. Hypertriglyceridemia and acute pancreatitis. JAMA Intern Med. 2013;173(2):162-4.
10. Steinhagen-Thiessen E, Stroes E, Soran H, et al. The role of registries in rare genetic lipid disorders: Review and introduction of the first global registry in lipoprotein lipase deficiency. Atherosclerosis. 2017;262:146-53.
11. Paragh G, Nemeth A, Harangi M, et al. Causes, clinical findings and therapeutic options in chylomicronemia syndrome, a special form of hypertriglyceridemia. Lipids Health Dis. 2022;21(1):1-14.
12. Gaudet D, Methot J, Dery S, et al. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Ther. 2013;20(4):361-9.
13. Davidson M, Stevenson M, Hsieh A, et al. The burden of familial chylomicronemia syndrome: interim results from the IN-FOCUS study. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2017;15(5):415-23.
14. Brunzell JD. Familial lipoprotein lipase deficiency, apo C-II deficiency, and hepatic lipase deficiency. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 2001.
15. Pierce J, Patel T, Scott C. Eruptive Xanthomas. Mayo Clin Proc. 2021;96(12):3097-8.
16. Santos MA, Foulke G. Koebnerization and eruptive xanthomas. J Gen Intern Med. 2019;34(9):1947-8.
17. Viljoen A, Wierzbicki AS. Diagnosis and treatment of severe hypertriglyceridemia. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012;10(4):505-14.
18. Moulin P, Dufour R, Averna M, et al. Identification and diagnosis of patients with familial chylomicronaemia syndrome (FCS): expert panel recommendations and proposal of an "FCS score". Atherosclerosis. 2018;275:265-72.
19. Lee WY, Jung CH, Park JS, et al. Effects of smoking, alcohol, exercise, education, and family history on the metabolic syndrome as defined by the ATP III. Diabetes Res Clin Pract. 2005:67:70-7.
20. Williams L, Rhodes KS, Karmally W, Thampi S. Familial chylomicronemia syndrome: bringing to life dietary recommendations throughout the life span. J Clin Lipidol. 2018;12(4):908-19.
21. Susheela AT, Vadakapet P, Pillai L, et al. Familial chylomicronemia syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2021;5(1):5.
Статья поступила в редакцию / The article received: 31.08.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 07.12.2022
