CC BY
178GENETIC CAUSES OF LIPID METABOLISM DISORDERS
Isayeva A.
MD, PhD, Head of the Department of Chronic Non-communicable Disease Prevention, The Government Institution "National Institute of Therapy named by L.T. Malaya of National Ukrainian Academy
of Medical Science ", Kharkov, Ukraine
Isakova Y.
Clinical ordinator of the Department of Chronic Non-communicable Disease Prevention, The Government Institution "National Institute of Therapy named by L.T. Malaya of National Ukrainian
Academy of Medical Science", Kharkov, Ukraine
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА
Исаева А.С.
Доктор медицинских наук, заведующая отделом, отдел комплексного снижения риска хронических
неинфекционных заболеваний ГУ «Национальный институт терапии
имени Л.Т. Малой НАМН Украины», Исакова Е.А.
Клинический ординатор, отдел комплексного снижения риска хронических неинфекционных заболеваний ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины»
Abstract
The article presents data of modern literature on hereditary factors that affect the violation of lipid metabolism. The role of individual genetic markers and mutations in the development of hypercholesterolemia and dyslipidemia is highlighted. The types of inheritance of familial hypercholesterolemia are also discussed
Аннотация
В статье представлены данные современной литературы о наследственных факторах, влияющих на нарушение липидного обмена. Освещена роль отдельных генетических маркеров и мутаций в развитии гиперхолестеринемии и дислипидемии. Так же обсуждаются типы наследования семейной гиперхолесте-ринемии.
Keywords: familial hypercholesterolemia, genetic dyslipidemia, cholesterol metabolism disorder, xanthomatosis, LDL- receptors
Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия, генетическая дислипидемия, нарушение обмена холестерина, ксантоматоз, ЛПНП-рецепторы
Гиперхолестеринемия обусловлена либо избы- витии клинических проявлений нарушений липид-
точным синтезом или сниженной элиминацией ли- ного обмена. У большинства пациентов гиперхоле-
попротеинов плазмы крови. Все гиперхолестерине- стеринемия является результатом сочетанного дей-
мии можно разделить на две большие группы: пер- ствия генетических факторов и факторов внешней
вичные и вторичные (последствия гипотиреоза, среды (неправильное питание, курение и др.) [10.].
нефротического синдрома, сахарного диабета и В данной статье внимание уделяется именно гене-
других заболеваний). Первичные гиперхолестери- тическим дефектам, лежащим в основе нарушений
немии в достаточно большой мере обусловлены ге- обмена холестерина. В таблице 1 представлены ос-
нетическими факторами. В тоже время влияние новные генетические маркеры развития гиперхоле-
окружающей среды имеет высокое значение в раз- стеринемии и/или дислипидемии [2].
Таблица 1
НАРУШЕНИЕ ГЕН
Молекулы (частицы) ЛПНП
Аутосомно доминантная гиперхолестеринемия (АДХ)
Семейная гиперхолестеринемия LDL-R (ЛПНП-Р)
Наследствнный дефект Апо В 100 Apo B
Абеталипопротеинемия МТР (микросомальный белок-переносчик триг-лицеридов)
Гипобеталипопротеинемия Apo B
Усиленная фунцкиональная мутация PCSK9 PCSK9
Аутосомно рецессивная гиперхолестеринемия (АРХ) ARH
Наследственная ситостеролемия ABCG51ABCG8
Семейная ЛП(а) гиперлипопротеинемия Apo (a)
Остаточные липопротеины
Дисбеталипопротеинемия тип III Apo E
Недостаточность печёночной липазы HL (ПЛ)
Триглицерид-насыщенные липопротеины
Недостаточность липопротеиновойлипазы LPL (ЛПЛ)
Недостаточность Апо С-II Apo C-II
Недостаточность Апо А-V Apo A-V
Наследственная гипертриглицеридемия Polygenic (полигенная)
Наследственная комбинированная гиперлипиде-мия Polygenic (полигенная)
Молекулы(частицы) ЛПВП
Недостаточность Апо A-I Apo A-I
Болезнь Танжера/семейная недостаточность ЛПВП ABCA1
Синдромы наследственной недостаточности Ле-цитинхолестеринацилтрансферазы LCAT (ЛХАТ)
Синдромы наследственной недостаточности белка переносника холестеринового ефира CETP (БПХЭ)
Болезнь Нимана-Пика типов А и B SMPD1
Болезнь Нимана-Пика тип C NPC1
Одним из наиболее хорошо описанных в литературе нарушений обмена холестерина является семейная гиперхолестеринемия. Это наиболее широко распространенное генетически обусловленное заболевание человека. Если раннее полагали, что гетерозиготная форма заболевания встречается у 1 из 500 лиц, то сейчас соотношение выглядит как 1 на 200-300 лиц [1]. Заболевание обусловлено дисфункцией рецепторов к холестерину липопротеи-нов низкой плотности (ЛПНП) - снижением плотности рецепторов или изменением их структуры. Помимо мутации в генах, ответственных за синтез рецепторов к ЛПНП, в основе этой патологии может также лежать первичный дефект апоВ липопро-теина и молекулы PCSK9. Более чем в 95% случаев к развитию заболевания приводит именно дефект синтеза рецептора к ЛПНП. В 4-5% случаев - дефект апоВ и в и 1% случаев заболевание обусловлено генетическим дефектом PCSK9[4] . В основе этого заболевания может лежать достаточно большое количество мутаций. Выделяют две основные формы семейной гиперхолестеринемии: гомозиготную и гетерозиготную[3]. Данные варианты семейной гиперхолестеринемии отличаются по тяжести
клинических проявлений, прогнозу и, безусловно, типу наследования.
При гомозиготной форме присутствуют две мутантные формы гена, поэтому рецептор практически не функционирует, уровень ХС ЛПНП повышается значительно, атеросклероз развивается еще в детском возрасте. Одним из клинических проявлений заболевания являются ксантомы и ксанте-лязмы. Пациенты в молодом возрасте погибают от сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза. При гетерозиготной форме присутствует одна измененная копия гена, количество и функция ЛПНП-рецепторов нарушается частично и уровень ЛПНП остается относительно низким. Сердечнососудистые заболевания проявляются в возрасте от 30-50 лет примерно у 40% носителей мутаций.
Для выявления семейной гиперхолестеринемии были разработаны клинические критерии: критерии голландских клиник (Dutch Lipid Clinics Network Criteria) и критерии Симона-Брума (Simon Broom Criteria) [World Health Organization]. Окончательное подтверждение диагноза возможно только после генетического исследования. В таблице 2 представлены критерии голландских клиник, тогда как критерии Симона-Брума в большей степени используются в педиатрической практике.
Таблица 2.
Клинические критерии для выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией _(критерии голландских клиник - Dutch Lipid Clinics Network Criteria)_
Семейный анамнез
А. Родственник 1-й степени родства с ранней (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) ИБС или другим сосудистым заболеванием или родственник 1-й степени родства с ХС ЛНП > 95-й перцентили 1
Б. Родственник 1-й степени родства с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы или дети до 18 лет с ХС ЛНП > 95-й перцентили 2
Анамнез болезни
А. У пациента ранняя (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) ИБС 2
Б. У пациента раннее (мужчины < 55 лет, женщины < 60 лет) развитие атеросклероти-ческого поражения церебральных/периферических сосудов 1
Физикальное обследование
А. Ксантомы сухожилий 6
Б. Липоидная дуга роговицы в возрасте до 45 лет 4
Лабораторный анализ
А. ХС ЛНП > 8,5 ммоль/л 8
Б. ХС ЛНП 6,5 - 8,5 ммоль/л 5
В. ХС ЛНП 5 - 6,4 ммоль/л 3
Г. ХС ЛНП 4 - 4,9 ммоль/л (ХС ЛНП и ТГ - в норме) 1
Анализ ДНК
А. Имеется функциональная мутация гена ЛНП-Р 8
Диагноз СГХС
Определенный >8 баллов
Вероятный 6 - 8 баллов
Возможный 3 - 5 баллов
Примечание: ИБС - ишемическая болезнь сердца; ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; ТГ - триглицериды; ЛНП-Р - рецептор к липопротеиду низкой плотности; СГХС - семейная гиперхолестеринемия.
Аутосомно -рецессивная гиперхолестеринемия также обусловлена нарушением функционирования рецепторов к ЛПНП и связана с мутацией в гене ЛПНЩРАБ1 (LDLRAP1 - low density lipoprotein receptor adaptor protein 1). Данная мутация также может быть основой для развития семейной гипер-холестеринемии [14]. Мутация встречается достаточно редко. Так при обследовании 1076 пациентов Италии, имевших вероятный диагноз семейной ги-перхолестеринемии по критериям сети голландских клиник, только у двух было выявлено гомозиготное носительство мутации гена LDLRAP1 [15]. В отличие аутосомно-доминантного наследования, 2 мутантные копии гена являются необходимыми для развития семейной гиперхолестеринемии. Мутации гена, как правило, вызывают синтез сокращенного белка. Реальная роль этого явления не вполне понятна, однако, очевидно, что она играет определенную функцию в связях между ЛПНП-рецепторами и углублениями покрытыми клатри-ном. Пациенты с аутосомно-рецессивной гиперхо-лестеринемией, как правило, имеют более тяжелые проявления болезни, чем гетерозиготы с мутациями ЛПНПР, но несколько легче, чем гомозиготы с мутациями гена ЛПНПР. Описано сочетанное носи-тельство мутаций в гене, кодирующем синтез рецепторов к ЛПНП, PCSK9 и RAP1 у одной 12-летней пациентки [13].
Достаточно редким наследственным заболеванием является ситостеролемия, при котором увеличивается всасывание ситостерола в кишечнике и уровень холестерина в крови. Заболевание имеет рецессивный тип наследования и обусловлено мутацией в ABCG51ABCG8 гене. В литературе описано 100 случаев данного заболевания [16]. Как правило, у этих пациентов отмечается 30-100-кратное увеличение растительных стеролов плазмы крови. Клинические проявления включают ксанто-матоз, ранний атеросклероз, гемолитическую анемию и макротромбоцитопению. Несмотря на развитие преждевременного атеросклероза, уровень холестерина ЛПНП остается не высоким и не изменяется существенно при терапии статинами. Ситостеролемия должна быть заподозрена у пациентов с ранней ИБС или атеросклерозом другой локализации и нормальным уровнем холестерина ЛПНП [17]. По данным Brmton E.A. et э1. более 4% пациентов с уровнем холестерина ЛПНП более 190 мп/дл имеют повышенный уровень ситостерола, что указывает на возможное сочетанное течение мутаций. Выделять группу пациентов с ситостеро-лемией важно, так как в этой группе применение статинов не будет иметь эффекта. Эзетимиб является препаратом выбора и терапия этим препартом приводит к уменьшению ксантоматоза и снижению уровня ситостерола плазмы.
Семейная ЛП(а) гиперлипопротеинемия. Ли-попротеин ЛП(а) структурно похож на ЛПНП, также содержит апвВ100, но отличается тем, что включает белок аполипопртеин (а). Это высоко гли-козилированный белок, по составу сходный с плаз-миногеном. Молекулярная масса и уровень синтеза липопротеина (а) имеют выраженные межиндивидуальные различия. Липопротеин (а) связывается с апоВ100 и последний теряет аффинность к рецептору ЛПНП. Уровень ЛП (а), циркулирующий в плазме, в первую очередь определяется функционированием гена LPA и не зависит от уровня физической нагрузки и типа питания [21. Уровень ЛП(а) более 25 мг/дл выявляют у 30% представителей белой расы и 60-70% африканцев [21]. У представителей европейской расы риск развития преждевременной ИБС линейно возрастает по мере увеличения концентрации ЛП(а) и при уровне более 50мг/дл составляет 1,28 HR (95%Cl) и 1,0 при уровне >10 и <20 мг/дл [22]. У пациентов с определенной/вероятной семейной гиперхолестерине-мией уровень ЛП(а) выше, чем в остальной популяции, но уровень ЛП(а) не зависит от основной мутации (ЛПНП, PCSK9, апоВ) [24]. Предполагают также провоспалительное воздействие ЛП (а) [20]. Тем не менее истинные механизмы, лежащие в основе развития преждевременного атеросклероза при гипер ЛП(а) протеиненмии не установлены, терапевтических методов воздействия при этом генетическом дефекте нет [19].
Дисбеталипопротеинемия III - аутосомно-ре-цессивное наследственное заболевание, характеризующееся высоким уровнем хиломикронов и триг-лицеридов. Данное заболевание не является широко распространенным и в общей популяции встречается с частотой 1:1000 [27]. В основе патологии лежит дефект аполипопротеина Е, который входит в состав ЛПВП, ЛПОНП, хиломикрон, рем-нантных частиц. В большинстве случаев имеется гомозиготное носительство Е2 изоформы апоЕ. Апо Е играет важную роль в печеночном клиренсе хиломикрон и липопротеинов промежуточной плотности. В случае носительства формы Е2 связывание с печеночными рецепторами происходит менее сильно, чем при носительстве формы Е3 и Е4. В случае носительства генотипа Е2Е2 способность связываться с рецепторами печени резко снижается и составляет менее 2% от возможности связывания при носительстве Е3Е3 [28]. Также были выявлены другие мутации, способствующие развитию дисбе-талипопротеинемии: APOe3 Leiden (c.415_435dup, p.(Glu121_- Gly127dup)), APOe2Christehurch (c.460C > A, p.(Arg136Ser)) [29]. Тем не менее самого носительства мутации недостаточно для развития дислипидемии. По данным Koopal C et al. семейная дислипидемия развивается только у 15% носителей Е2Е2 генотипа [26]. Как правило нужны дополнительные факторы: сахарный диабет, гипо-тиреоидизм, гетерозиготная гиперхолестеринемия и др. Заболевание проявляется повышением общего холестерина и триглицеридов до 7-10 ммоль/л. Риск развития коронарного атеросклероза очень высо-
кий, в тяжелых случаях могут отмечаться ксантома-тоз в области локтевых и коленных сгибов. В одном из наиболее крупных исследований, проведенных на Европейской популяции и включившем 305 пациентов были проанализированы уровни липидов, факторы сердечно-сосудистого риска и особенности пациентов. Средний возраст пациентов составил 60,9+14,4 года, сахарным диабетом страдали 27% обследованных. Уровень холестерина на ЛПВП ниже целевого уровня (3,3 ммоль/л) был отмечен у 64% пациентов. При этом препараты для снижения холестерина получали 74% обследованных, из них 40% - интенсивную липидоснижаю-щую терапию [26]. Данное исследование продемонстрировало, что достаточно большое количество пациентов не имеют целевых уровней липидов, не смотря на проводимую липидоснижающую терапию [26].
Семейная хиломикронемия обусловлена мутациями в генах липопротеинлипазы (LPL), аполипопротеина CII (APOC2), аполипопротеина AV (APOA5), фактора созревания липазы (lipase maturing factor 1 (LMF1)), and glycosyl-phosphatidylinositol- anchored high-density-lipoprotein-binding protein 1 (GPIHBP1) [31]. Наиболее хорошо в литературе описан дефицит липопро-теин липазы. Данный фермент необходим для расщепления триглицеридов. Заболевание проявляется тяжелой гипертриглицеридемией, опасно развитием панкреатита и острого живота. Более 50% пациентов имеют ксантомы и гепеатомегалию. Заболевание может не проявляться ранним развитием атеросклероза [32]. Аполипопротеин С11 - небольшой легко заменяемый компонент хиломик-рон, ЛППП, ЛПВП. Этот аполипопртеин является ко-фактором липопротеинлипазы. Известно 24 мутации в гене, кодирующем аполипопротеин С11, которые связывают с развитием семейной гипертриг-лицеридемии [33]. В настоящее время проходит европейский регистр GENIALL (GENetherapy In the MAnagement of Lipoprotein Lipase Deficiency), целью которого является изучение такого редкого наследственного заболевания как семейная хиломикронемия, а также эффективность одного из первых препаратов генной терапии для лечения пациентов с этим редким синдромом [34].
Отдельно выделяют большую группу генетически обусловленных нарушений функционирования ЛПВП. Описано большое количество мутаций, которые могут приводить к нарушению обратного захвата холестерина. ЛПВП являются гетерогенной группой частиц, варьирующих по плотности и размерам. Выделяют липид-насыщенные ЛПВП (зрелые) и липид-обедненные ЛПВП (незрелые). В состав последних входит аполипротеин Apo A-I, именно его дефицит/дисфункция и являются одной из наиболее частых причин нарушений в системе ЛПВП. Отток холестерина от макрофагов и других клеток к незрелым ЛПВП может осуществляться при помощи свободной диффузии, через опосредованный мембранный транспортер АВСА1, опосредованный мембранный транспортер АВСG1, путь
через скевенджер рецептор класса BI (SR-BI). Но-сительство мутаций возможно в генах, кодирующих практически все выше названные соединения.
Полиэтиогенная гиперхолестеринемия обусловлена сочетанием неблагоприятных генетических факторов и влиянием внешней среды. В данном случае отмечается умеренной, в сравнении с семейной гиперхолестеринемией, повышение холестерина и достаточно высокий сердечно-сосудистый риск.
В тоже время генетические исследования позволяют выявить все большее количество генов-кандидатов, ответственных за нарушение липидного обмена. Исследования генома позволили выявить более 150 локусов, регулирующих обмен холестерина и объясняющие до 40% вариаций в нарушениях обмена холестерина [9]. Также рассматривалась роль других генетических нарушений. В работе Iacocca M.A. и Hegele R.A. описана связь между нарушением копирования ДНК (deletions, duplications, and higher order amplifications) и развитием патологии обмена липидов [11]. Авторы полагают, что эти нарушения ответственны за более, чем 10% развития семейной гиперхолестеринемии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Victoria Enchia Bouhairie, MD, Clinical Fellow in Endocrinology and Anne Carol Goldberg, MD, Associate Professor of Medicine. Familial Hypercholesterolemia. Cardiol Clin. 2015 May; 33(2): 169-179. doi: 10.1016/j.ccl.2015.01.001
2. Douglas P. Zipes,Peter Libby,Robert O. Bonow,Douglas L. Mann,Gordon F. Tomaselli. Lipoprotein Disorders and Cardiovascular Disease. Braun-wald's Heart Disease E-Book: A Textbook of Cardio-vascular.980-999
3. Cuchel M1, Bruckert E2, Ginsberg HN2, Raal FJ2, Santos RD2, Hegele RA2, Kuivenhoven JA2, Nordestgaard BG2, Descamps OS2, Steinhagen-Thies-sen E2, Tybjsrg-Hansen A2, Watts GF2, Averna M2, Boileau C2, Boren J2, Catapano AL2, Defesche JC2, Hovingh GK2, Humphries SE2, Kovanen PT2, Masana L2, Pajukanta P2, Parhofer KG2, Ray KK2, Stalenhoef AF2, Stroes E2, Taskinen MR2, Wiegman A2, Wiklund O2, Chapman MJ2; European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolemia. Homozygous familial hypercholesterolemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014 Aug 21; 35(32): 2146-2157. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2146-57. doi: 10.1093/eurheartj/ehu274. Epub 2014 Jul 22.
4. ZAMBON B. G. BROWN S. S. DEEB J. D. BRUNZELL. Genetics of apolipoprotein B and apolipoprotein AI and premature coronary artery disease. First published: 20 April 2006 doi.org/10.1111/j .1365-2796.
5. Dr Colin Tidy. Apolipoproteins. 26 Aug 2015
6. Goff DC Jr1, Bertoni AG, Kramer H, Bonds D, Blumenthal RS, Tsai MY, Psaty BM. Dyslipidemia
Prevalence, Treatment, and Control in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).Gender, Ethnicity, and Coronary Artery Calcium. 2006 Feb 7;113(5):647-56.
7. Klos KL1, Sing CF, Boerwinkle E, Hamon SC, Rea TJ, Clark A, Fornage M, Hixson JE. Consistent Effects of Genes Involved in Reverse Cholesterol Transport on Plasma Lipid and Apolipoprotein Levels in CARDIA Participants. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Aug;26(8):1828-36. Epub 2006 Jun 8.
8. Miserez AR1, Muller PY, Barella L, Barella S, Staehelin HB, Leitersdorf E, Kark JD, Friedlander Y. Sterol-regulatory element-binding protein (SREBP)-2 contributes to polygenic hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2002 Sep;164(1):15-26.
9. Matey Hernandez M, Mk Williams FM, Potter T, Valdes AM, Spector T1, Menni C2. Genetic and mi-crobiome influence on lipid metabolism and dyslipidemia. Physiol Genomics. 2017 Dec 20. doi: 10.1152/physiolgenomics.00053.2017. [Epub ahead of print]
10. Olson M., Chambers M2, Shaibi G3. Pediatric Markers of Adult Cardiovascular Disease. urr Pediatr Rev. 2018 Jan 16. doi: 10.2174/1573396314666180117092010. [Epub ahead of print]
11. Iacocca MA1,2, Hegele RA1,2,3. Role of DNA copy number variation in dyslipidemias. Curr Opin Lipidol. 2018 Jan 4. doi: 10.1097/MOL.0000000000000483. [Epub ahead of print]
12. World Health Organization, Human Genetics Programme. Familial hypercholesterolemia: report of a second WHO consultation. WHO/HGN/FH/Cons/992, World Health Organization, Geneva, 1999.
13. Cocci G1, Cenci A1, Bordicchia M2, Sarzani R1. LDLR, PCSK9, and LDLRAP1 mutations in the same patient in a familial hypercholesterolemia (FH) family. Atherosclerosis. 2017 Aug;263:e232. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.755. Epub 2017 Aug 12.
14. Ivanoshchuk D., Shakhtshneider E., Makaren-kova K., P. Orlov, Y. Ragino, M. Voevoda Targeted next-generation sequencing of the LDLRAP1 gene in patients with familial hypercholesterolemia Atherosclerosis. September 2016Volume 252, Pages e32-e33
15. Pirillo A., Garlaschelli K2, Arca M3, Averna M4, Bertolini S5, Calandra S6, Tarugi P7, Catapano AL8; LIPIGEN Group. Spectrum of mutations in Italian patients with familial hypercholesterolemia: New results from the LIPIGEN study. Atheroscler Suppl. 2017 Oct;29:17-24. doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2017.07.002.
16. Escola-Gil JC1, Quesada H, Julve J, MartinCampos JM, Cedo L, Blanco-Vaca F. Sitosterolemia: diagnosis, investigation, and management. Curr Atheroscler Rep. 2014 Jul;16(7):424. doi: 10.1007/s11883-014-0424-2.
17. Kawamura R., Saiki H1, Tada H2, Hata A3. Acute myocardial infarction in a 25-year-old woman with sitosterolemia. J Clin Lipidol. 2017 Nov 20. pii: S1933-2874(17)30485-3. doi: 10.1016/j.jacl.2017.10.017. [Epub ahead of print]
18. Brinton EA1, Hopkins PN2, Hegele RA3, Geller AS4, Polisecki EY5, Diffenderfer MR4, Schaefer EJ6. The association between hypercholesterolemia and sitosterolemia, and report of a sitosterole-mia kindred. J Clin Lipidol. 2017 Oct 27. pii: S1933-2874(17)30473-7. doi: 10.1016/j.jacl.2017.10.013. [Epub ahead of print]
19. Koschinsky ML1, Boffa MB2. Lipoprotein(a): an important cardiovascular risk factor and a clinical conundrum. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014 Dec;43(4):949-62. doi: 10.1016/j.ecl.2014.08.002.
20. Dube JB, Boffa MB, Hegele RA, Koschinsky ML. Lipoprotein(a): more interesting than ever after 50 years. Curr Opin Lipidol. 2012 Apr;23(2):133-40. doi: 10.1097/M0L.0b013e32835111d8.
21. Tsimikas S1, Hall JL. Lipoprotein(a) as a potential causal genetic risk factor of cardiovascular disease: a rationale for increased efforts to understand its pathophysiology and develop targeted therapies. J Am Coll Cardiol. 2012 Aug 21;60(8):716-21. doi: 10.1016/j.jacc.2012.04.038.
22. Hoogeveen R., W. Sun, V. Salim, B. Christie Circulating lipoprotein(a) [Lp(a)] levels and risk of cardiovascular disease: The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study Atherosclerosis, 2016 - Sep. Vol. 252, e125-e126
23. Sha Li, Na-Qiong Wu, Cheng-Gang Zhu, Yan Zhang, Yuan-Lin Guo, Ying Gao, Xiao-Lin Li, Ping Qing, and others Significance of lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia and coronary artery disease Atherosclerosis, 2017 - MAR - 18 Vol. 260, p67-74
24. Vallejo-Vaz A. J. et al. Familial hypercholesterolemia: A global call to arms November Atherosclerosis, 2015 Volume 243, Issue 1, Pages 257-259
25. Koopal C, Marais AD, Visseren FL. Familial dysbetalipoproteinemia: an underdiagnosed lipid disorder. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Apr;24(2):133-139. doi: 10.1097/MED.0000000000000316.
26. Koopal C1, Retterst0l K2, Sjouke B3, Hovingh GK3, Ros E4, de Graaf J5, Dullaart RP6, Ber-tolini S7, Visseren FL8. Vascular risk factors, vascular disease, lipids and lipid targets in patients with familial dysbetalipoproteinemia: a European cross-sectional study. Atherosclerosis. 2015 May;240(1):90-7. doi:
10.1016/j.atherosclerosis.2015.02.046. Epub 2015 Feb 27.
27. Marais A.D., G.A. Solomon, D.J. Blom, Dysbetalipoproteinaemia: a mixed hyperlipidaemia of remnant lipoproteins due to mutations in apolipoprotein E, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 51 (2014) 46e62.
28. Mahley R.W. K.H. Weisgraber, Y. Huang, Apolipoprotein E: structure de- termines function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS, J. Lipid Res. 50 (Suppl. l) (2009) S183eS188.
29. Havekes L., E. de Wit, J.G. Leuven, E. Klasen, G. Utermann, W. Weber, et al., Apolipoprotein E3-Lei-den. A new variant of human apolipoprotein E associated with familial type III hyperlipoproteinemia, Hum. Genet. 73 (1986) 157e163.
30. Wardell M.R., S.O. Brennan, E.D. Janus, R. Fraser, R.W. Carrell, Apolipoprotein E2-Christchurch (136 Arge-Ser). New variant of human apolipoprotein E in a patient with type III hyperlipoproteinemia, J. Clin. Invest. 80 (1987) 483e490.
31. Chokshi N., S.D. Blumenschein, Z. Ahmad, A. Garg, Genotype-phenotype re- lationships in patients with type I hyperlipoproteinemia, J. Clin. Lipidol. 8 (3) (2014) 287e295
32. Teramoto R1, Tada H2, Kawashiri MA1, No-hara A1, Nakahashi T1, Konno T1, Inazu A3, Mabuchi H1, Yamagishi M1, Hayashi K1. Molecular and functional characterization of familial chylomicronemia syndrome. Atherosclerosis. 2018 Feb;269:272-278. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.11.006. Epub 2017 Nov 14.
33. Wolska A1, Dunbar RL2, Freeman LA3, Ueda M4, Amar MJ3, Sviridov DO3, Remaley AT3. Apolipoprotein C-II: New findings related to genetics, biochemistry, and role in triglyceride metabolism. Atherosclerosis. 2017 Dec;267:49-60. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.10.025. Epub 2017 Oct 20.
34. Steinhagen-Thiessen E1, Stroes E2, Soran H3, Johnson C4, Moulin P5, Iotti G6, Zibellini M6, Ossen-koppele B7, Dippel M7, Averna MR8; GENIALL Investigators. The role of registries in rare genetic lipid disorders: Review and introduction of the first global registry in lipoprotein lipase deficiency. Atherosclerosis. 2017 Jul;262:146-153. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.023. Epub 2016 Aug 21.
CLINICAL CASE OF PATIENT WITH HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME
Poselyugina O.
Doctor of Medical Science, Professor of the Department of Hospital Therapy and Occupational Diseases of
the State Public Health Service of the Tver State Medical University
Kozlova V.
6th year student of the Faculty of Medicine of the State Medical University of the Tver State Medical University
Komissarova Y. 6th year student of the Faculty of Medicine of the State Medical University of the Tver State Medical University
Krylova I.
6th year student of the Faculty of Medicine of the State Medical University of the Tver State Medical University
