CC BY
183
7. Лапа С.Э., Родина Н.Н., Скрипченко Е.М., Дорожкова А.А.
и др. Эпидемиологическая ситуация по гриппу А(ШШ)09 в Забайкальском крае в 2009—2010 годах. В кн.: Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А H1/N1». Чита; 2010: 152—4.
8. Трубицына А.Ю., Белокриницкая Т.Е., Лига В.Ф., Хавень Т.В. и др. Грипп А(ШШ), осложненный пневмонией, и беременность. В кн.: Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А H1/N1». Чита; 2010: 43—5.
9. Ланг Т. А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине: Ан-
нотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов. М.; 2011.
10. Клинический протокол по лечению гриппа и его осложнений у беременных, утвержденный 06.11.09 МЗ Забайкальского края / Белокриницкая Т.Е., Ларева Н.В., Пархоменко Ю.В., Шаповалов К.Г. и др. Чита: ИИЦ ЧГМА; 2009.
11. Чарторижская Н.Н., Белокриницкая Т.Е. Анализ случаев материнской смертности при патогенном гриппе А (H1N1). В кн.: Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием «Итоги эпидемии гриппа А H1/N1». Чита; 2010: 48—50.
Поступила 14.12.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.633:577.175.32]-055.2-074
СЕКРЕЦИЯ МЕЛАТОНИНА У ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
К. С. Ермоленко2, С.И. Рапопорт3, А.В. Соловьева1
1ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8;
2ГБУЗ Родильный дом 17, Москва; 3ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет
им.И.М. Сеченова», Россия
Одним из основных факторов, определяющих успех экстракорпорального оплодотворения, является возраст пациентки. Общеизвестен тот факт, что с возрастом уменьшается овариальный резерв женщины, ухудшается качество ооцитов. Вместе с тем в последние годы пристальное внимание исследователей привлекают роль эпифиза и продуцируемого им гормона мелатонина в синхронизации суточных и сезонных биоритмов, в антистрессовой защите, а также его участие в нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы. Целью нашей работы явилось изучение уровня мелатонина у женщин старшего репродуктивного возраста с диагностированным бесплодием. У всех женщин определяли уровень в крови половых гормонов (антимюллерова гормона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона), концентрации метаболита мелатонина — мелатонина сульфата — в моче в 8 точках в течение суток методом иммуноферментного анализа. У женщин старшего репродуктивного возраста обнаружено резкое снижение секреции мелатонина, что является отражением расстройства гипоталамо-гипофизарного звена репродуктивной системы. Результаты исследования показывают целесообразность дополнительного назначения экзогенного мелатонина в рамках программ использования вспомогательных репродуктивных технологий для повышения их эффективности в этой возрастной группе.
Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение; старший репродуктивный возраст; мелатонин.
MELATONIN SECRETION IN WOMEN OF ADVANCED REPRODUCTIVE AGE K.S. Ermolenko2, S.I. Rapoport3, A. V. Solovieva1
'Russian University of People's Friendship; 2Maternity Hospital No 17; 3I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
The patient's age is a key factor determining success of in vitro fertilization. The ovarian reserve and oocyte quality are known to decrease with age. Much attention has been given recently to the role of epiphysis and its hormone, melatonin, in synchronization of daily and seasonal biorhythms in anti-stress protection and neuroregulation of reproductive processes. The aim of our work was to study melatonin levels in infertile women of reproductive age. We also measured sex hormones, anti-Mullerian hormone, FSH, and LH in blood and melatonin sulfate in urine at 8 points (RIA). Women of advanced reproductive age showed markedly reduced melatonin secretion due to functional disorders in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Results of the study suggest the necessity of prescription of exogenous melatonin to the patients included in assisted reproduction programs for the improvement of their efficacy.
Key words: in vitro fertilization; advanced reproductive age; melatonin.
Актуальность изучения состояния нейрогуморальной регуляции гипоталамо-гипофизарного звена у женщин старшего репродуктивного возраста (36 лет и более) обусловлена увеличением частоты обращений пациенток указанной возрастной группы в клиники вспомогательных репродуктивных технологий. Характерными особенностями этой когорты женщин являются значительное уменьшение овариального резерва и как следствие получение небольшого количества ооцитов в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с инсеминацией (ИКсИ) — ЭКО/ИКСИ. Физиологический процесс
постепенного угасания функции яичников — одно из основных препятствий на пути эффективности программ ЭКО/ИКСИ [1, 2—4]. С возрастом происходит изменение не только количества получаемых яйцеклеток, но и их качества, т. е. увеличение числа дегенеративных ооци-тов, анеуплоидия и уменьшение частоты оплодотворения [5—8]. По оценке разных авторов, частота наступления беременности у пациенток старшего репродуктивного возраста составляет не более 15% [1, 9].
Вместе с тем в последние годы пристальное внимание исследователей привлекают роль эпифиза и продуцируе-
мого им гормона мелатонина в синхронизации суточных (циркадианных) и сезонных биоритмов, в антистрессовой защите, а также его участие в нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы, в частности ее гипотала-мо-гипофизарного звена [10]. Эпифиз вместе с супрахи-азмальными ядрами гипоталамуса входит в систему так называемых биологических часов организма, играющих ключевую роль в механизмах «счета внутреннего времени» и старения [11]. Десинхронизация циркадианной периодичности шишковидной железы, которая выражается в прогрессивном снижении ночных пиков мелатонина, может быть связана с началом и развитием менопаузы. Возрастное снижение секреции мелатонина сигнализирует о расстройстве пинеального и гипофизарного контроля над яичниковой цикличностью и прогрессивном угасании фертильной функции женщины [12, 13].
С учетом изложенного выше целью нашей работы явилось изучение продукции мелатонина у женщин старшего репродуктивного возраста с диагностированным бесплодием.
Материал и методы
Для изучения секреции мелатонина у женщин старшего репродуктивного возраста, страдающих бесплодием, были сформированы 2 группы. Основную группу составили 38 пациенток старшего репродуктивного возраста (36 лет и более), соматически здоровых, обратившихся в отделение ЭКО по поводу бесплодного брака, контрольную группу — 16 добровольцев — женщин в возрасте от 28 до 35 лет, соматически здоровых, с реализованной репродуктивной функцией.
Для получения общеклинической картины все женщины были осмотрены терапевтом, неврологом; проведены мониторинг артериального давления, электрокардиография. При исследовании эндокринной системы оценивали уровень глюкозы крови натощак, уровень гормонов щитовидной железы с последующей консультацией врача-эндокринолога. Обязательными являлись проведение маммографии или ультразвукового исследования молочных желез и осмотр маммолога; по показаниям проводились консультации других специалистов.
Для оценки гинекологического здоровья пациенток использовали общепринятые методы обследования: сбор анамнеза, выяснение жалоб, гинекологический осмотр, кольпоскопия, ультразвуковое исследование органов малого таза на 3—5-й день менструального цикла.
У всех женщин определяли уровень в крови половых гормонов (антимюллерова гормона — АМГ, фолликуло-стимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона), концентрацию метаболита мелатонина — мелатонина сульфата — в моче в 8 точках в течение суток каждые 3 ч методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы IBL: melatonin sulfat 6-sulfatoxymelatonin, ELISA, ИатЬш^, в лаборатории клиники акушерства и гинекологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Обработку данных осуществляли с использованием лицензионного пакета Statistica 6.0 и Excel 2003, SPSS 13.0, MegaStat.
Результаты и обсуждение
Критерии отбора предопределили отсутствие соматической патологии в анамнезе у обследованных обеих групп.
У 100% пациенток наблюдался регулярный овуля-торный менструальный цикл.
Прерывание беременности в срок до 12 нед (медицинский аборт) было зарегистрировано у 53% женщин, воспалительные заболевания женских половых органов в анамнезе отмечены у 92% женщин.
Средний возраст пациенток в основной группе составил 37,5 ± 0,19 года, в контрольной группе — 34 ± 1,3 года.
--■-- Контрольная группа —•— Основная группа
Показатели суточной экскреции мелатонина.
Среди пациенток основной группы трубно-перито-неальное бесплодие зарегистрировано в 78% случаев, бесплодие смешанного генеза — в 19,2%. Среди пациенток контрольной группы одни роды были у 10 (62,5%) женщин, 2 родов и более — у 6 (37,5%).
Экскреция мелатонина в разное время суток в основной и контрольной группах значительно различалась (см. рисунок). Наибольшие различия отмечались в 3 ч и 6 ч, наименьшие — в 18 ч. За сутки средняя экскреция мелатонина в основной группе составила 20,7 ± 4,4 нг/мл, что в 3,4 раза меньше, чем в контрольной группе, — 70,9 ± 8,5 нг/мл.
Уровень фолликулостимулирующего гормона на 3—5-й день менструального цикла у всех женщин составлял менее 10 МЕ/л, что свидетельствовало о нормальном овариальном резерве.
Уровень лютеинизирующего гормона в сыворотке крови соответствовал показателям у здоровых женщин (Р < 0,05).
Уровень АМГ в сыворотке крови в исследуемой группе был существенно ниже, чем в контрольной группе (р < 0,05).
Низкие показатели содержания мелатонина имели положительную корреляционную связь с низкими уровнями АМГ (р < 0,05).
Вывод
Проведенное исследование обнаружило резкое снижение секреции мелатонина у женщин старшего репродуктивного возраста, что является отражением расстройства гипоталамо-гипофизарного звена репродуктивной системы. Вместе с тем рядом авторов показано, что при недостаточном синтезе мелатонина нарушается менструальная функция и овуляция, развивается фолликулярная атрезия, страдает функция желтого тела, возникает первичная овариальная недостаточность. С учетом сказанного нам представляется целесообразным применение экзогенного мелатонина в программах использования вспомогательных репродуктивных технологий, что повысит их эффективность в этой возрастной группе. Прямая положительная корреляционная связь низкого уровня мелатонина и антимюллерова гормона, содержание которого изменяется с возрастом параллельно «старению» яичников, очевидно, является дополнительным фактором, имеющим отношение к неудачным попыткам применения вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего репродуктивного возраста.
Сведения об авторах:
Ермоленко Кристина Станиславовна — врач акушер-гинеколог ГБУЗ Родильного дома № 17, соискатель каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов; e-mail: Z.kristinaST@yandex.ru Рапопорт Семен Исаакович — д-р мед. наук, проф., зав. лаб. «Хрономедицина и новые технологии в клинике внутренних болезней» Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
Соловьева Алина Викторовна — д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мишиева Н.Г., Назаренко Т. А., Краснопольская К.В., Крстич Е.В. Лечение бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008; 5: 51—5.
2. Miller P.B., Soules M.R. Correlation of reproductive aging with function in selected organ systems. Fertil. and Steril. 1997; 68(3): 443—8.
3. Daniel H., Mendez Lozano et al. Тактика ведения женщин с плохим ответом яичников на стимуляцию суперовуляции в программах ВРТ. Проблемы репродукции. 2008; 1: 37—41.
4. Шуляк И.Ю., Курило Л.Ф., Адамян Л.В и др. Состояние фолликулярной системы. Проблемы репродукции. 2008; 1: 73—7.
5. Munne S., Chen S., Colls P., Garrisi J., Zheng X., Cekleniak N. et al. Maternal age, morphology, development and chromosome abnormalities in over 6000 cleavage-stage embryos. Reprod. Biomed. Online. 2007;14(5): 628—34.
6. Hassold T., Hunt P. Rescuing distal crossovers. Nature Genet. 2007;39(10): 1187—8.
7. Cheng E.Y., Hunt P.A., Naluai-Cecchini T.A. et al. Mei-otic recombination in human oocytes. PLoS Genet. 2009;5(9): e1000661.
8. Hassold T., Hunt P. Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: what we know and what we wish we knew. Curr. Opin. Pediatr. 2009; 21(6): 703—8.
9. Мишнева Н.Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва. М.; 2008.
10. Dullo P., Chaudhary. Review article Short review of reproductive physiology of melatonin. Pak. J. Physiol. 2009; 5(2):
11. Анисимов В.Н., Виноградова И. А. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин. СПб.: Система; 2008.
12. Oosthuizen G.M., Joubert G., du Toit R.S. A role for melatonin in breast disease and the menopause. S. Afr. Med. J. 2001; 91(7): 576—7.
13. Rohr U.D., Herold J. Melatonin deficiencies in women. Maturitas. 2002; 15(41, Suppl. 1): 85—104.
Поступила 07.02.13
