CC BY
230
Клиническая медицина. 2016; 94(1)
_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-10-15.
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 612.663-055.2-053.85
Ермоленко К.С.2, Радзинский В.Е.1, Рапопорт С.И.3
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ФЕРТИЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
'Российский университет дружбы народов, 117198, Москва; 2ГБУЗ «Родильный дом № 17», 127591, г. Москва; ТБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119435, г. Москва
Для корреспонденции: Ермоленко Кристина Станиславовна — канд. мед. наук, врач акушер-гинеколог; e-mail: [email protected]
Биологические возможности деторождения у потенциальных матерей позднего репродуктивного возраста ограничены естественным снижением фертильности и бесплодием. Несмотря на значительные успехи и внедрение в клиническую практику новых диагностических и лечебных репродуктивных технологий, проблема бездетности далека от окончательного разрешения. Одним из основных факторов, определяющих успех экстракорпорального оплодотворения, является возраст пациентки. Вследствие дискоординации гипоталамо-гипофизарной системы, истощения овариального резерва и снижения качества репродуктивного материала эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий остается низкой. Учитывая роль мелатонина в синхронизации циркадианных и сезонных биоритмов, регуляции физиологических и патологических состояний организма человека, в том числе репродуктивной функции, становится возможным предположение о его влиянии на повышение эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин позднего репродуктивного возраста.
Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение; поздний репродуктивный возраст; мелатонин.
Для цитирования: Ермоленко К.С., Радзинский В.Е., Рапопорт С.И. Современное состояние проблемы реализации фертильной
функции женщин позднего репродуктивного возраста. Клин. мед. 2016; 94 (1): 10—15. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-10-15.
Ermolenko K.S.2, Radzinsky V.E.1, Rapoport S.I.3
STATE-OF-THE-ART OF REALIZATION OF THE FERTILITY POTENTIAL IN THE WOMEN OF LATE REPRODUCTIVE AGE
1Russian University of Preople's Friendship, Moscow; 2Maternity Hospital No 17, Moscow;
3I.M. Schenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Biological potential of childbearing in the women of late reproductive age is limited by natural impairment and loss of fertility. Despite a considerable progress in clinical application of new diagnostic and reproductive technologies, the problem of infertility remains a most serious challenge. Women's age is one of the main factors responsible for the outcome of in vitro fertilization. The low effectiveness of in vitro fertilization programs is attributed to discoordination in the hypothalamic-pituitary system, depletion of ovarian resources, and deterioration of quality of reproductive material. Bearing in mind the role of melatonin in synchronizing circadian and seasonal biorhythms and regulating physiological and pathological processes, it is natural to suggest its role in the enhancement of efficiency of in vitro fertilization programs for women of late reproductive age.
Keywords: in vitro fertilization; women of late reproductive age; melatonin.
Citation: Ermolenko K.S., Radzinsky V.E., Rapoport S.I. State-of-the-art of realization of the fertility potential in the women of late reproductive age. Klin. med 2016; 94 (1): 10—15. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-10-15. Correspondence to: Kristina S. Ermolenko — MD, PhD; e-mail: [email protected]
Received 16.06.15
Демографические показатели в Российской Федерации последних десятилетий имеют неблагоприятный характер: рождаемость не имеет тенденции к увеличению, преобладают однодетные семьи (60—70%), увеличился средний возраст рождения (26 лет) [1]. Наряду со сложившейся моделью суженного воспроизводства увеличивается число супружеских пар, страдающих инфертильностью. Частота бесплодных браков в мире за последнее время возросла с 10—15 до 25—30% [2, 3]. Частота бесплодного брака в России составляет 15—17%. Исходя из существующей ситуации, лечение бесплодия следует рассматривать как резерв рождения желанных детей, перспективное увеличение репродуктивного потенциала страны. Именно поэтому важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия явились разработка и внедрение в клиническую практику методов экстракорпорального оплодотворения
(ЭКО). Эффективность метода ЭКО и переноса эмбрионов во всем мире колеблется от 20 до 30%, составляя в среднем 26,2%, что приближается к показателям естественной фертильности человека [4].
Тенденция позднего материнства, зародившаяся в конце XX века в европейских странах, в настоящее время получила широкое распространение в России. К сожалению, нет оснований рассчитывать, что ситуация будет меняться [5]. В то же время неоспорим тот факт, что биологические возможности деторождения у потенциальных матерей позднего репродуктивного возраста ограничены естественным снижением фер-тильности и бесплодием.
По данным Т.А. Назаренко и К.В. Краснопольской [6], отмечается увеличение числа женщин позднего репродуктивного возраста (более 35 лет), обращающихся в центры ЭКО с целью лечения бесплодия.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(1) Reviews and lectures
Репродуктивная система как любая эндокринная система является саморегулирующейся и работает по принципу положительной и отрицательной обратной связи, подчиненной определенным циркадианным ритмам.
Последние десятилетия отмечены большими достижениями в выяснении причин снижения репродуктивного потенциала женщины с возрастом, однако единого мнения о первостепенности яичникового или гипатала-мо-гипофизарного фактора не достигнуто. С одной стороны, многочисленными клиническими наблюдениями установлено, что в позднем репродуктивном периоде инволютивные процессы в высших регулирующих центрах репродуктивной системы и в периферических эндокринных железах возникают одновременно [7]. С другой стороны, распространено мнение, что инволюция репродуктивной системы начинается с яичникового звена.
М. Szafarowska и М. Jerzak [8] считают, что уменьшение количества фолликулов сопровождается ухудшением их качества. Это приводит к неправильным гаметогенезу и оплодотворению, раннему развитию эмбриона и аномальной имплантации. С увеличением возраста у женщин в яичниках диагностирована аномальная васкуляризация. Уменьшение перфузии крови в микроокружении созревающих ооцитов приводит к гипоксии и тем самым к окислительному стрессу.
Согласно данным американских исследователей, при первом статистически значимом повышении ба-зального уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который приходится в среднем на конец третьего десятилетия жизни женщины, происходит уменьшение общего числа фолликулов. Это приводит к тому, что уменьшается число антральных фолликулов, которые продуцируют гормон ингибин В, определяющий базальный уровень ФСГ. С возрастом уровень ингиби-на В снижается, что приводит не только к повышению базального уровня ФСГ, но и к более быстрой селекции доминантного фолликула и соответственно к ранней овуляции. Все это обусловливает сокращение фолликулярной фазы цикла. Важно отметить, что при этом продолжительность и другие показатели лютеиновой фазы не претерпевают существенных изменений [9].
Наряду с изложенным выше следует отметить, что женщины позднего репродуктивного возраста чаще имеют отягощенный гинекологический анамнез, что находит отражение в снижении их репродуктивного потенциала [10]. Наличие длительно текущих воспалительных процессов в органах малого таза, сопровождающихся склерозом тканей с нарушением питания яичникового фолликулярного аппарата, оперативные вмешательства в области малого таза, генитальный эндометриоз существенно уменьшают овариальный резерв [11].
Кроме того, с возрастом прогрессивное снижение фертильности наблюдается не только из-за уменьшения числа яйцеклеток [12], но и из-за увеличения количества дегенеративных ооцитов, анеуплоидии и снижения частоты оплодотворения [13, 14].
Резюмируя изложенное выше, можно заключить, что процессы «увядания» репродуктивной системы обусловлены десинхронозом гипоталамо-гипофизарно-гонадных отношений.
ЭКО и перенос эмбрионов в матку признаны наиболее экономичным и эффективным методом лечения бесплодия, однако, несмотря на современные технологии, его эффективность составляет около 33,1% на попытку, а у женщин позднего репродуктивного возраста не превышает 15%.
Серьезной проблемой ЭКО являются повторные имплантационные неудачи — неудача в достижении беременности после пересадки как минимум 10 высококачественных эмбрионов за несколько попыток. Причинами подобных неудач являются генетические аномалии, нарушения иммунной системы, заболевания матки (синехии, миома, полипы), патологическое состояние маточных труб (гидросальпинкс, нарушение моторики), тромбофилия, мужской фактор.
Процесс имплантации возможен лишь при условии соответствия степени чувствительности эндометрия и способности бластоцисты к имплантации. В ответ на воздействие яичниковых гормонов происходит процесс децидуализации эндометрия, включающий изменение транскрипции большого числа генов. Это приводит к быстрому нарастанию сосудистой проницаемости с развитием отека стромы в месте имплантации в строго определенный короткий период репродуктивного цикла — окно имплантации [15]. Внедрение бластоцисты через маточный эпителий вглубь эндометрия происходит в течение 7—12 сут после оплодотворения, причем этот сложнейший процесс еще не расшифрован и носит название «биологический парадокс», поскольку речь идет о слиянии трофобластического слоя бласто-цисты с маточным эпителием, т. е. двух разных по наследственным и иммунологическим свойствам типов эпителия.
Еще до оплодотворения прогестерон вызывает де-цидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствуя дополнительному ветвлению эндометриальных желез и гипертрофии их эпите-лиоцитов, синтезирующих эндометриальные белки, к которым относится АМГФ, или гликоделин.
АМГФ — это а2-микроглобулин фертильности (гликоделин А, плацентарный протеин — РР14, PEP и др.), открытый отечественными биохимиками Д.Д. Петру-ниным и Ю.С. Татариновым (1976). Являясь прогесте-ронзависимым белком [16], он присутствует в эпителии маточных труб, секреторном эндометрии, дециду-альной оболочке плаценты и семенных пузырьках, не выявляется в нормальных тканях яичника, молочной железы, предстательной железы, яичка, эпидидимуса, семявыносящих протоков, а также не обнаруживается в не относящихся к репродуктивному тракту органах плодов и у взрослых. АМГФ является мощным им-муносупрессором. Установлено, что при нормальной функции яичников уровень АМГФ очень низок в пе-
риовуляторном периоде, повышение его концентрации начинается во время последней недели лютеиновой фазы и достигает пика во время менструации, причем этот высокий уровень сохраняется в течение первых дней следующего цикла. Интересно отметить, что начало синтеза и секреции АМГФ совпадает со временем попадания бластоцисты в полость матки, где этот белок обеспечивает локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион [17]. К. 8о и со-авт. [18] отмечают, что АМГФ ограничивает миграцию клеток эндометрия, но стимулирует полноценную инвазию трофобласта.
Десинхронизация процессов дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза приводит к отсутствию или дефекту имплантации, что в свою очередь обусловливает бесплодие или раннюю потерю беременности. Не вызывает сомнения тот факт, что снижение частоты наступления имплантации при той или иной форме бесплодия наступает в результате одновременного воздействия комплекса причинно-следственных факторов. Формируя и поддерживая патологический процесс в репродуктивной системе женщины, они воздействуют на развитие ооцитов и эмбрионов и/или секреторную трансформацию эндометрия — главные составляющие процесса имплантации [4]. В этой связи разумным было бы проведение комплексной подготовки перед программой ЭКО с учетом характера выявленных нарушений.
Отсутствие комплексного дифференцированного подхода к преодолению бесплодия, неадекватная оценка функционального состояния репродуктивной системы, на наш взгляд, являются одной из причин низкой эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Таким образом, количество женщин позднего репродуктивного возраста, обращающихся в клиники ЭКО, неуклонно увеличивается. Вместе с тем вследствие дискоординации гипоталамо-гипофизарной системы, истощения овариального резерва и ухудшения качества репродуктивного материала эффективность программ ВРТ остается низкой.
В последние годы пристальное внимание исследователей привлекает роль мелатонина в синхронизации циркадианных и сезонных биоритмов, регуляции физиологических и патологических состояний организма человека. Биологическая ритмичность является фундаментальным свойством всех живых систем. Эпифизу отводится ключевая роль в качестве гуморального эффектора и модулятора в циркадианном механизме организма. Посредством мелатонина эпифиз выполняет регуляцию физиологических функций организма, чутко реагируя на ситуации, возникающие внутри и вне организма. Нарушение ритма и уровня секреции мелатонина является пусковым моментом развития десинхроноза, за которым следует развитие органической патологии. Н. Татига и соавт. [19] отмечают, что мелатонин секретируется в темное время суток шиш-
ковидной железой. Кроме того, показано, что мелато-нин вырабатывается в яичниках и плаценте [20]. После попадания в кровоток мелатонин действует как эндокринный фактор: регулирует ряд важных центральных и периферических механизмов реализации. Многие реакции мелатонина опосредованы взаимодействием с конкретными мембраносвязанными рецепторами, находящимися не только в центральной нервной системе, но и в периферических тканях. Мелатонин противодействует окислительному стрессу и регулирует клеточный метаболизм. Именно это свойство позволило L. Shi и соавт. [21] рассматривать возможность применения мелатонина при бесплодии.
В научной литературе достаточно много исследований посвящено применению мелатонина при соматических заболеваниях, доказана его высокая эффективность в кардиологии [22], неврологии [23], при расстройствах сна, в неонатологии и педиатрии [24], обсуждается его значение во время беременности [25].
В то же время роль этого гормона в репродукции окончательно не определена, имеющиеся сведения о характере и степени его участия в регуляции гипота-ламо-гипофизарного звена имеют разрозненный характер, а опыт применения препарата экзогенного мелато-нина при нарушениях функции репродуктивной системы скуден.
Установлено, что с возрастом продукция мела-тонина снижается как у человека, так и у животных. Старение связано с изменением нескольких основных параметров циркадианных ритмов у млекопитающих, что приводит к циркадианной дисфункции. U. Mattam и A. Jagota [26] вводили старым крысам подкожно мела-тонин через 1 ч после наступления темноты в течение 11 дней. В последующем было выявлено, что введение экзогенного мелатонина приводило к восстановлению суточного ритма экспрессии различных часовых генов в супрахиазматических ядрах гипоталамуса.
Ряд авторов демонстрируют негативный эффект темноты на репродуктивную функцию. Так, A. Bellastella и соавт. [27] отмечают, что слепота может влиять на функцию половых желез в организме человека. У слепых выявлен повышенный уровень мелатонина в плазме на фоне значительного увеличения соотношения ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ), что может указывать на возможное субклиническое ухудшение функции яичек у мужчин и яичников у женщин. Кроме того, авторы установили, что для женщин, живущих в Финляндии, в регионе с сильным сезонным отличием световой активности, характерно повышение уровня мелатонина и снижение секреции гонадотропинов в темное время года с последующим снижением частоты наступления беременности. Возможный механизм отрицательной обратной связи между мелатонином и гормонами гипофиза объясняется присутствием рецепторов к гонадотропинам и половым стероидным гормонам в пи-неалоцитах человека, и наоборот, рецепторов мелатони-на в гипоталамусе, гипофизе, яичниках, яичках.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(1) Reviews and lectures
Особенно повышен риск развития ановуляции у женщин, работающих по ночам (медицинские сестры, стюардессы, диспетчеры, продавцы круглосуточных магазинов и т. д.), и у женщин, страдающих бессонницей [28].
Получены достоверные доказательства важной роли мелатонина в активизации оси гипоталамус — гипофиз — гонады при половом созревании, т. е. ме-латонин запускает секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе [29]. Если существование функциональной взаимосвязи мелатонина с половыми железами определено, то вопросы об уровне и характере продукции гормона и его патогенетическом значении в нарушении функции яичников остаются спорными. В литературе по этому поводу представлены противоречивые данные. В исследованиях на домашних кошках мелатонин рассматривается как универсальный ингибитор эндокринных функций и прежде всего в отношении оси гипоталамус — гипофиз — гонады [30], в других работах указывается на то, что стимуляция функции шишковидной железы не всегда дает эффект ингибирования гонадотропной функции системы гипоталамус—гипофиз у крыс [31].
Приводятся данные, что мелатонин регулирует генную экспрессию и секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона, контролирующего ритм и уровень выброса ЛГ и ФСГ, воспроизводит 24-часовую цикличность, координацию гормонального статуса в течение всего менструального цикла, снижает уровень эстради-ола [32]. В других исследованиях не выявлен эффект воздействия мелатонина на созревание фолликула и функцию яичника в эксперименте на животных [33]. В то же время у женщин с низким уровнем мелатонина сульфата в суточной моче установлено значительное повышение уровня гонадотропных гормонов — как ФСГ, так и ЛГ [34].
Данные о влиянии мелатонина на секрецию прогестерона также неоднозначны. В одних исследованиях показано, что мелатонин не оказывает влияния на уровень ФСГ и прогестерона [32]. А в работе E. Toffol и соавт. [35] продемонстрировано, что мелатонин модулирует секрецию прогестерона и эстрадиола.
Наряду с этим имеются сведения, что мелатонин существенно увеличивает синтез прогестерона и количество рецепторов к прогестерону в тканях яичника в лютеиновую фазу цикла [36]; это косвенно подтверждает выводы о снижении уровня прогестерона после пинеалэктомии [37].
Мелатонин, присутствующий в фолликулярной жидкости, участвует в понижении степени окислительного стресса в фолликулах яичников и защищает ооциты от повреждающего действия свободных радикалов [38].
Экзогенный мелатонин повышает концентрацию мелатонина в фолликулярной жидкости, уменьшает выраженность оксидативного стресса, повышает частоту оплодотворения [39].
M. Showell и соавт. [40] в Кокрановском обзоре представили результаты сравнения исследований, посвященных изучению влияния антиоксидантов, в том числе мелатонина, на репродуктивную функцию. Применение антиоксидантов не было связано с повышением частоты наступления беременности и рождаемости.
Исследования F. Mohammadghasemi и соавт. [41], выполненные на половозрелых мышах, получавших никотин, никотин и мелатонин, показали, что никотин значительно уменьшает количество преантральных и антральных фолликулов, а также снижает концентрацию эстрадиола. У мышей, получавших никотин и мелатонин, выявлено значительное увеличение количества атретических фолликулов и снижение уровня эстрадиола. Результаты этого исследования показывают, что мелатонин защищает фолликулы на различных стадиях роста от повреждающего эффекта никотина.
R. Reiter и соавт. [20] отмечают, что мелатонин защищает яйцеклетку от токсичных форм кислорода и повышает частоту наступления беременности в протоколах ЭКО. Кроме того, авторы полагают, что мела-тонин участвует в функционировании и поддержании оптимального плацентарного гомеостаза, снижая скорость апоптоза ворсинчатого цитотрофобласта, защищая синцитиотрофобласт от окислительного повреждения. Мелатонин уменьшает окислительные повреждения в плаценте и может улучшать гемодинамику в маточно-плацентарной области. Исследователи предлагают рассматривать возможность использования ме-латонина для лечения преэклампсии.
Аналогичное мнение высказывают T. Lord и соавт. [42]. Авторы отмечают, что при старении ухудшается качество метафазы II ооцитов из-за окислительного стресса, ускоряющего наступление апоптоза в ооцитах. Добавление мелатонина к ооцитам мышей позволило значительно уменьшить зависящий от времени окислительный стресс в ооцитах и как следствие значительно задержать начало апоптоза в ооцитах. Кроме того, добавление мелатонина увеличивает оптимальное окно для оплодотворения ооцитов в пределах 8 и 16 ч в пробирке и значительно улучшает качество получаемых эмбрионов.
L. Seko и соавт. [43] оценили 5 контролируемых рандомизированных исследований, посвященных влиянию мелатонина на контролируемую стимуляцию яичников при использовании ВРТ. Авторы отмечают, что в исследованиях не сообщается о частоте живорождения или врожденных аномалий. Оценки были неточными для определения эффекта и пользы мелатонина. По мнению авторов, необходимы дополнительные исследования по изучению роли мелатонина в преодолении бесплодия, прежде чем рекомендовать его использование в клинической практике.
A.S. Batioglu и соавт. [44] оценили эффективность влияния мелатонина на качество ооцитов у 85 женщин, прибегнувших к ЭКО. Женщины были разделены на 2 группы в зависимости от факта получения ме-
латонина. Среднее количество ооцитов (15,33 против 14,27) и среднее количество зрелых ооцитов в группах не различались (12,63 против 10,94). Частота оплодотворения в группах также не различалась (72,75 против 71,16). Среднее количество эмбрионов класса 1 было больше у женщин, получавших мелатонин (3,28 против 2,53). Клиническая частота наступления беременности была выше у женщин, получавших мелатонин, хотя различия не имели статистической значимости. Вывод авторов о том, что мелатонин, вероятно, улучшает качество яйцеклетки и эмбриона у женщин, повергнутых ЭКО, требует как минимум подтверждения, а как максимум — уточнения механизма этого «улучшения».
O.G. Eryilmaz и соавт. [45] также приходят к выводу, что применение мелатонина улучшает качество яйцеклетки и эмбриона. Лишенные доказательств механизмы влияния мелатонина на качество яйцеклетки и эмбриона представляют интерес, но вызывают определенные сомнения.
Безопасность экзогенного мелатонина показана во многих исследованиях [39, 46]. У женщин, получавших по 3 мг мелатонина с 5-го дня цикла, предшествующего стимуляции суперовуляции, до дня пункции, качество эмбрионов было лучше, чем в группе контроля [39].
На пинеалэктомированных крысах установлено, что механизм такого воздействия может быть двойственным за счет непосредственного действия мелатонина на рецепторы или же опосредованным через стероидные гормоны яичника и желтого тела. Подавляя секреторную функцию клеток, продуцирующих стероидные гормоны, мелатонин тем самым опосредованно повышает концентрацию ФСГ и пролактина.
Выводы
Анализ данных литературы показал чрезвычайную актуальность вопроса возможного применения мела-тонина у женщин позднего репродуктивного периода в рамках программ экстракорпорального оплодотворения.
Установлено, что большую роль в старении организма играет нейропептид мелатонин, одной из функций которого является синхронизация работы всех органов и систем организма. Десинхронизация циркадианной периодичности шишковидной железы может быть связана с угасанием фертильной функции женщины.
Дискутабельными остаются вопросы о влиянии ме-латонина на основные звенья репродуктивной системы, а именно его роль в гипоталамо-гипофизарной регуляции, влияние на развитие ооцитов, частоту оплодотворения и наличие бластоцист в программах экстракорпорального оплодотворения.
Имеются разноречивые данные о воздействии ме-латонина на морфофункциональное состояние эндометрия.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. References)
1. Костин И.Н. Резервы снижения репродуктивных потерь в Российской Федерации: Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2012.
2. Вартанян Э.В. Преодоление повторных неудач ВРТ: Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2012.
4. Ранние сроки беременности. 2-е изд. / Под ред. В.Е. Радзинско-го, А.А. Оразмурадова. М.: Status Praesens; 2009.
5. Рождаемость и планирование семьи в России: История и перспективы: Сборник статей / Под ред. И.А. Троицкой, А.А. Авдеева. М.; 2011.
6. Назаренко Т.А., Краснопольская К.В. "Бедный ответ". Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО. М.: МЕДпресс-информ; 2012.
7. Курило Л.Ф., Михалева Л.В., Адамян А.Г. и др. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе. Проблемы репродукции. 2006; 12 (3): 53—9.
10. Мусаева М.Г.К. Оптимизация подготовки пациенток с бесплодием при неудавшихся попытках вспомогательных репродуктивных технологий: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2009: 21.
12. Амирова А.А., Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. Факторы, влияющие на исходы ЭКО (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2010; 1: 68—74.
15. Радзинский В.Е., Садекова О.Н., Вознюк Д.А. и др. Транскрипционные и морфологические особенности предимплантацион-ного эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности. ВестникРУДН. Серия "Медицина". 2010; 6: 9—17.
17. Милованов А.П., Кириченко А.К. Морфологическая характеристика второй волны цитотрофобластической инвазии. Архив патологии. 2010; 1: 3—6.
31. Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский A.B. и др. Влияние мелатонина на гипоталамическую регуляцию репродуктивной функции крыс при хроническом воздействии ксенобиотиков. Нейрохимия. 2001; 18 (1): 67—74.
34. Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин. СПб.: Издательство «Система»; 2008.
Поступила 16.06.15
REFERENCES
1. Kostin I.N. Reserves to reduce reproductive losses in the Russian Federation: Dis. Moscow; 2012. (in Russian)
2. Vartanian E.V. Overcoming the repeated failures of art: abstract: Dis. Moscow; 2012. (in Russian)
3. Ried K., Alfred A. Quality of life, coping strategies and support needs of women seeking Traditional Chinese Medicine for infertility and viable pregnancy in Australia: A mixed methods approach. BMC Wom. Hlth. 2013; 13 (1): 17.
4. The Early Stages of Pregnancy. 2nd ed. / Eds. V.E. Radzinskiy, A.A. Orazmuradov. Moscow: Status Praesens; 2009. (in Russian)
5. Fertility and Family Planning in Russia: History and Prospects: A Collection of Articles / Eds. I.A. Troitskaya, A.A. Avdeev. Moscow; 2011. (in Russian)
6. Nazarenko T.A., Krasnopol'skaya K.V. "Poor Response". Clinical Management of Patients with a Reduced Response to Gonadotropin Stimulation in IVF Programs. Moscow: Medpress-inform; 2012. (in Russian)
7. Kurilo L.F., Mikhaleva L.V., Adamyan A.G. et al. Quantitative analysis of the composition of follicles of the ovary during endometriosis. Problemy reproduktsii. 2006; 12 (3): 53—9. (in Russian)
8. Szafarowska М., Jerzak М. Ovarian aging and infertility. Ginekol. Pol. 2013; 84 (4): 298—304.
9. Kasum M., Radakovic B., Simunic V. et al. Preovulatory progesterone rise during ovarian stimulation for IVF. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29 (8): 744—8.
10. Musaeva M.G.K. Optimizes Preparation of Patients with Infertility with Unsuccessful Attempts of Assisted Reproductive Technologies: Dis. Moscow; 2009. (in Russian)
11. Khoufache K., Michaud N., Harir N. et al. Anomalies in the inflammatory response in endometriosis and possible consequences: A review. Minerva Endocrinol. 2012; 37 (1): 75—92.
12. Amirova A.A., Nazarenko T.A., Mishieva N.G. Factors affecting IVF outcomes (review of literature). Problemy reproduktsii. 2010; 1: 68—74. (in Russian)
13. Cheng E.Y., Hunt P.A., Naluai-Cecchini T.A. et al. Meiotic recombination in human oocytes. PLoS Genet. 2009; 5 (9): e1000661.
14. Hassold T., Hunt P. Maternal age and chromosomally abnormal pregnancies: what we know and what we wish we knew. Curr. Opin. Pediatr. 2009; 21 (6): 703—8.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(1)
Reviews and lectures
15. Radzinskiy V.E., Sadekova O.N., Voznyuk D.A. et al. Transcriptional and morphological characteristics of preimplantation endometrium in women with recurrent miscarriage. Vestnik RUDN. Seriya "Meditsina". 2010; 6: 9—17. (in Russian)
16. Bentin-Ley U., Lindhard A., Ravn V. et al. Glycodelin in endometrial flushing fluid and endometrial biopsies from infertile and fertile women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. 2011; 156 (1): 60—6.
17. Milovanov A.P., Kirichenko A.K. Morphological characteristics of the second wave of invasion cytotrophoblastic. Arkhiv patologii. 2010; 1: 3—6. (in Russian)
18. So K.H., Lee C.L., Yeung W.S. et al. Glycodelin suppresses endometrial cell migration and invasion but stimulates spheroid attachment. Reprod. Biomed Online. 2012; 24 (6): 639—45.
19. Tamura H., Takasaki A., Taketani T. et al. Melatonin and female reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014; 40 (1): 1—11.
20. Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A. et al. Melatonin and stable circadian rhythms optimize maternal, placental and fetal physiology. Hum. Reprod. Update. 2014; 20 (2): 293—307.
21. Shi L., Li N., Bo L. et al. Melatonin and hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Curr. Med. Chem. 2013; 20 (15): 2017—31.
22. Lochner A., Huisamen B., Nduhirabandi F. Cardioprotective effect of melatonin against ischaemia/reperfusion damage. Front. Biosci. (EliteEd.). 2013; 5: 305—15.
23. Cardinali D.P., Pagano E.S., Bernasconi S. et al. Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system. Horm. Behav. 2013; 63 (2): 322—30. doi: 10.1016/j.yhbeh.2012.02.020.
24. Gitto E., Aversa S., Reiter R.J. et al. Update on the use of melatonin in pediatrics. J. Pineal Res. 2011; 50: 21—8.
25. Aversa S., Pellegrino S., Barberi I. et al. Potential utility of melatonin as an antioxidant during pregnancy and in the perinatal period. J. Matern. Fetal Neonatal. 2012; 25: 207—21.
26. Mattam U., Jagota A. Differential role of melatonin in restoration of age-induced alterations in daily rhythms of expression of various clock genes in suprachiasmatic nucleus of male Wistar rats. Biogerontology. 2014 Mar 12. [Epub ahead of print].
27. Bellastella A., De Bellis A., Bellastella G. et al. Opposite Influence of Light and Blindness on Pituitary-Gonadal Function. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014; 4: 205.
28. Bhatti P., Mirick D.K., Davis S. The impact of chronotype on melatonin levels among shift workers. Occup. Environ. Med. 2014; 71 (3): 195—200.
29. Brzezinski A. Melatonin and human reproduction: why the effect is so elusive? In: Pandi-Perumal S.R., Cardinali D.P., eds. From Molecules to Therapy Melatonin. New York: Nova Science Publishers; 2007: 219—25.
30. Graham L.H., Swanson W.F., Wildt D.E. et al. Influence of oral melatonin on natural and gonadotropin-induced ovarian function in the domestic cat. Theriogenology. 2004; 61 (6): 1061—76.
31. Kereshko G.O., Stepanov M.G., Korenevskiy A.V. et al. The influence of melatonin on hypothalamic regulation of reproductive function in rats chronically exposed to xenobiotics. Neyrokhimiya. 2001; 18 (1): 67—74. (in Russian)
32. Chuffa L.G., Fabio R.F., Wagner J. et al. Melatonin reduces LH, 17 beta-estradiol and induces differential regulation of sex steroid receptors in reproductive tissues during rat ovulation. Reproduct. Biol. Endocrinol. 2011; 9: 108.
33. Farahavar A., Shahne A.Z., Kohram H. et al. Effect of melatonin on in vitro maturation of bovine oocytes. Afr. J. Biotechnol. 2010; 9 (17): 2579—83.
34. Anisimov V.N., Vinogradova I.A. Aging of the Female Reproductive System and Melatonin. St. Petersburg: Izdatel'stvo "Sistema"; 2008. (in Russian)
35. Toffol E., Kalleinen N., Haukka J. et al. Melatonin in perimenopausal and postmenopausal women: associations with mood, sleep, climacteric symptoms, and quality of life. Menopause. 2014; 21 (5): 493—500.
36. Romeu L.R.G., Motta E.L.A., Maganhin C.C. et al. Effects of melatonin on histomorphology and on the expression of steroid receptors, VEGF, and PCNA in ovaries of pinealectomized female rats. Fertil. and Steril. 2011; 95: 1379—84.
37. Manca M.E., Manunta M.L., Spezzigu A. et al. Melatonin deprival modifies follicle and corpora lutea growth dynamics in a sheep model. Reproduction. 2014; 147 (6): 885—95.
38. Tamura H., Takasaki A., Miwa I. et al. Oxidative stress impairs oocyte quality and melatonin protects oocytes from free radical damage and improves fertilization rate. J. Pineal Res. 2008; 44: 280—7.
39. Tamura H., Takasaki A., Taketani T. Melatonin as a free radical scavenger in the ovarian follicle. Endocr. J. 2013; 60 (1): 1—13.
40. Showell M.G., Brown J., Clarke J. et al. Antioxidants for female sub-fertility. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; Aug 5; 8: CD007807. doi: 10.1002/14651858.CD007807.pub2.
41. Mohammadghasemi F., Jahromi S.K., Hajizadeh H. et al. The protective effects of exogenous melatonin on nicotine-induced changes in mouse ovarian follicles. J. Reprod. Infertil. 2012; 13 (3): 143—50.
42. Lord T., Nixon B., Jones K.T. et al. Melatonin prevents postovulatory oocyte aging in the mouse and extends the window for optimal fertilization in vitro. Biol. Reprod. 2013; 88 (3): 67.
43. Seko L.M., Moroni R.M., Leitao V.M. et al. Melatonin supplementation during controlled ovarian stimulation for women undergoing assisted reproductive technology: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil. and Steril. 2014; 101 (1): 154—61.
44. Batioglu A.S., Sahin U., Gürlek B. et al. The efficacy of melatonin administration on oocyte quality. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28 (2): 91—3.
45. Eryilmaz O.G., Devran A., Sarikaya E. et al. Melatonin improves the oocyte and the embryo in IVF patients with sleep disturbances, but does not improve the sleeping problems. J. Assist. Reprod. Genet. 2011; 28 (9): 815—20.
46. Kim M.K., Park E.A., Kim H.J. et al. Does supplementation of in vitro culture medium with melatonin improve IVF outcome in PCOS? Reprod. Biomed. Online. 2013; 26 (1): 22—9.
