CC BY
22
я
САРКОИДОЗ ПЕЧЕНИ
Осипенко М.Ф., Волошина Н.Б. Новосибирский государственный университет
HEPATIC SARCOIDOSIS
Osipenko M.F., Voloshira N.B. Novosibirsk State University
Осипенко Осипенко М. Ф. — д.м.н., проф. Зав. кафедрой, Кафедры пропедевтики внутренних болезней.
Марина Федоровна г, . . , w ,
„ v , ' г „ Волошина Н. Б. — д.м.н., проф. Кафедры пропедевтики внутренних болезней.
Osipenko Marina F.
[email protected] Osipenko M. F. — MD, prof., Department of Internal Medicine Propaedeutics.
Vo^h^ N. B. — MD, prof., Department of Internal Medicine Propaedeutics.
Резюме
Саркоидоз — мультисистемное заболевания, которое характеризуется наличием неказеозных гранулем в поражением органов. Наиболее часто саркаидозные гранулемы располагаются в легочной ткани. Однако до 70% пациентов в патологический процесс включается печень. У большинства больных с саркоидозом печени заболевание протекает бессимптомно. Тем ни менее, выявление по данным УЗИ, КТ очаговых образованиях печени, требует полного обследования с определением ферментов цитолиза и маркеров холестаза. У около 80% пациентов с активным саркоидозом печени повышается ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). Повышение АПФ, может стать арбитражным в случае дифференциальной диагностики с другими гранулематозными заболеваниями печени. В случаях затруднения диагностики для подтверждения диагноза необходима биопсия печени. Не все случаи саркоидоза печени требуют лечения. Препаратами выбора в случае необходимости терапии являются кортикосте-роиды и/или УДХК.
Ключевые слова: саркоидоз, гранулема, холестаз, урсодеоксихолиевая кислота, саркоидоз печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 133 (9): 94-98
Summary
Sarcoidosis is a multisystemic disease of unknown origin characterized by the formation of non caseating granulomas. Thoracic involvement is the most common presentation; however, sarcoidosis can involve almost any other organ. Liver is one of the most frequently affected organs after lungs and lymph nodes. Microscopic hepatic involvement is common in these patients but is mostly clinically silent. specific symptoms include jaundice and pruritus, mostly from chronic cholestasis. In a significant portion of these patients, macroscopic findings can be detected by ultrasound examination , abdominal CT or magnetic resonance imaging and these findings may easily be confused with other benign and malignant conditions of the liver. Liver biopsy is usually required to confirm the diagnosis. Not all cases of hepatic sarcoidosis require treatment. For symptomatic patients, the first line treatment includes corticosteroids or ursodeoxycholic acid.
Keywords: Sarcoidosis, granuloma, cholestasis , ursodeoxycholic acid, Hepatic Sarcoidosis.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 133 (9): 94-98
Саркоидоз — мультисистемное воспалительное заболевание, которое характеризуется появлением эпителиоидных, не казеозных гранулем в пораженных органах, при отсутствии инфекции, аутоиммунных заболеваний, воздействий каких-либо чужеродных агентов. Распространенность саркои-доза составляет 2-60 человек на 100 000 населения [1, 2, 3, 4]. Саркоидоз чаще встречается у женщин, в возрасте от 20 до 40 лет, хотя описан и второй пик заболеваемости у пациентов старше 50 лет. Саркоидоз описан у пациентов практически всех этнических групп, с более частой встречаемостью у пациентов в Скандинавской популяции, в то же время достаточно редко в литературе встречается описание саркоидоза у пациентов китайского и тайваньского региона [4, 5].
Безусловно, лидирующее место «органов-мишеней» при саркоидозе принадлежит легочной ткани. У 90% пациентов c саркоидозом выявляется поражение легких. Однако у 40-50% пациентов встречается экстра-торакальный саркоидоз. У 30% больных — поражение периферических лимфатических узлов. Кроме того возможно поражение селезенки, желудка, тонкого кишечника, костей, кожи. Возможно и вовлечение печени в патологический процесс [1, 5, 6].
Поражение паренхиматозных органов при саркоидозе характеризуется, прежде всего, увеличением органа. Поражение кожи проявляется узловой эритемой и волчаночноподобным синдромом. Более редкие проявления саркоидоза в виде увеита, миопатии, гранулематозного менингита, паралича лицевого нерва, кардиомиопатии, увеличения околоушной железы [1]. Описаны два «классических» синдрома при саркаидозе Синдром Lofgren, который включает в себя лимфоаденопатию грудных лимфатических узлов, узловую эритему, артрит, лихорадку [5] и синдром Heerfordton, включающий в себя увеит, отек околоушной железы, лихорадку и паралич лицевого нерва [7].
Патогенез саркоидоза до настоящего времени не совсем понятен. Предполагается что он многофакторный, включающий в себя одновременное воздействие иммунологических, генетических и экологических факторов [2, 5]. Было сделано предположение, что пусковым фактором могут быть активные формы кислорода, и вирусы (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, ретровиру-сы) бактерии (Borrelia burgdorferi, микобактерии), которое возможно инициирует специфическую иммунную реакцию у пациента с генетической предрасположенностью. Иммунный ответ, включает в себя Т-хелперов 1 (Th1) клеток, запускаемых с антигеном, что приводит к продукции цитокинов, главным образом, ФНО-а, который, в свою очередь, приводит к агрегации макрофагов с последующим формированием гранулемы Определенны антигены гистосовместимости, связанные с саркоидозом, такие как человеческий лейкоцитарный антиген-А1 (HLA-A1), B8, DRB1, DQB1 и DRB3 [8, 9, 10].
У 50-80% пациентов с системным саркоидозом при биопсии печени и/или аутопсии выявлено поражение печени. Однако только у 10-30% больных саркоидозом отмечено повышение амино-трансфераз. Эти различия, прежде всего, связаны
с бессимптомностью течения саркоидоза печени, несмотря на наличие гранулем в печени. Даже при выраженном цитолитическом синдроме, редко возникает печеночно-клеточная недостаточность. Только у 15-20% пациентов с саркоидозом печени имеется гепатомегалия и/или спленоме-галия, которую можно определить при осмотре, пальпации и/или перкуссии живота. Хотя у 50% больных саркоидозом печени, можно определить гепатомегалию при помощи УЗИ и/или КТ печени [3, 11, 12].
При саркоидозе печени возможны жалобы пациента на повышенную усталость, артралгию, лихорадку. Безусловно, они не специфичны, но обычно всегда сопровождают активный саркоидоз печени [13, 14]. У 15% пациентов возможен болевой синдром в виде болей в верхнем правом квадранте живота, что, по-видимому, является следствием растяжением Глиссоновой капсулы из-за гепатомегалии. Менее чем у 5% пациентов возможна желтуха [12].
Длительно протекающее заболевание может привести к развитию портальной гипертензии. У 3-18% больных она развивается из-за сжатия гранулемой портальной вены, а у 6-8% портальная гипертензия обусловлена цирротической стадией заболевания. Цирроз может привести к декомпенсации и потребовать трансплантацию печени, хотя терминальная стадия заболевания, требующая трансплантации печени, развивается лишь у небольшого количества пациентов. В США трансплантация печени по поводу саркоидоза печени проведено у 0,012% от общего количества случаев трансплантации. Но имеются данные, что в трансплантате развивается рецидив заболевания и показатели выживаемости, как правило, ниже, чем у пациентов, пересаженных для других заболеваний (ПБЦ, ПСХ). Уровень смертности от саркоидоза составляет около 1-5%. Смерть обычно наступает от тяжелой легочной, сердечной патологии, а не вовлечение печени в патологический процесс [15, 16, 17, 18].
Типичным проявлением саркоидоза печени является развитие синдрома холестаза. Причины его возникновения могут быть различными. Это развитие гепатоцеллюлярного холестаза вследствие формирования инфильтративного процесса в печени, либо холангиоцеллюлярного, вследствие развития холангитов разного генеза: негнойного деструктивного, или фиброз облитерирующего. Либо холестаз может быть результатом сдавления саркоидозными массами билиарного тракта [1].
Лабораторная диагностика саркоидоза печени включает оценку повышенного уровня ферментов холестаза — щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма глутамитрансферазы (ГГТП), превышающее 5-10 нормальных значений. При синдроме холе-стаза в круг дифференциальной диагностики необходимо включать саркоидозное поражение печени. Гипербилирубинемия встречается значительно реже [12, 19].
Повышение аминострансфераз аланиновой (АЛТ) и аспрагиновой (АСТ) менее характерно для саркоидоза печени. Повышение аминотрансфераз обычно коррелирует со степенью гранулематозного воспаления печени [12, 19].
У 60% -80% пациентов с активным саркоидозом печени повышается ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). Хотя тест недостаточно чувствителен и специфичен, он является арбитражным при диагностике саркоидоза печени. Считается, что уровень АПФ отражает тяжесть саркоидоза. Так он положителен у 68%пациентов с саркоидозом 1 стадии, 86% пациентов при саркоидозе 2 стадии и у более 90% пациентов при саркоидозе 3 стадии. Надо понимать, что в некоторых случаях хронического течения заболевания и у пациентов получающих глюкокортикоиды, он может в пределах нормальных значениях. В то же время повышение АПФ, может стать арбитражным в случае дифференциальной диагностики с другими гранулема-тозными заболеваниями печени [20-22].
В таблице 1. представлены основные проявления поражения печени при саркоидозе и указана их причины.
У пациентов с саркоидозом печени при визуализирующих методах диагностики: ультразвуковом исследовании (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магниторезонансной томографии (МРТ) выявляется обычно гепатомегалия и множественные гипоинтенсивные узелки в печени. Наличие таких множественных узелков могут быть спутаны с метастазами печени или другими гранулематозными заболеваниями.
Показательным является следующее наблюдение:
Больной Д. 44 лет. Вредных привычек нет — не курит, не злоупотребляет алкоголем, профессиональные вредности отрицает, контакта с больными туберкулеза не было. В феврале2016 впервые на ФЛГ выявлены изменения легких. Предыдущая ФЛГ была много лет назад. При рентгенографии, а затем и при КТ легких выявлены множественные очаговые образования в легких размером от 0,3 до 13 мм. Лимфоузлы в воротах печени до 12 мм. Пациент был направлен на обследование в Новосибирский научно — исследовательский институт туберкулеза с подозрением на диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации. В институте туберкулеза проводилось обследования на выявление микобактерий туберкулеза (люминесцентная микроскопия, определения ДНК туберкулезного комплекса методом ПЦР микобактерий и пр.),
многократно рентгенологическое и томографическое обследование легких. Туберкулез легких был исключен. Была проведена с диагностической целью резекция С6 правого легкого. Патологоанатомиче-ское исследование операционного материала определило наличие в легком гранулем саркоидного типа. Внутрипульмональный лимфоузел был полностью замещен гранулематозной тканью и фиброзиро-ван, что позволило поставить диагноз Саркоидоз 2 степени. Однако у пациента при УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия, выраженные диффузные («пятнистые») изменения печени. Сделано предположение о «секундарных» образованиях в печени.
Пациент направлен на консультацию к гастроэнтерологу. При консультации пациента, было обращено внимание на повышение маркеров холе-стаза: ГГТП более 10 норм, ЩФ до 2-х норм, незначительная гипербилирубинемия за счет прямой фракции, отсутствие маркеров хронического гепатита В и С, нормальный уровень аминотрансфераз. Уровень ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) повышен до 2х норм.
При КТ брюшной полости — лимфоаденопатия брюшной полости (увеличены лимфоузлы порто-ковальной группы, парааортальные, околопанкреатические от 12 до 22 мм). Контуры печени деформированы, множественные диффузные очаги инфильтрации в обеих долях размером до 5 см.
Все вышеперечисленное позволило верифицировать поражение саркоидозом печени с синдромом холестаза.
Окончательный клинический диагноз: Саркоидоз II, с поражением легких, лимфатических узлов периферических и внутрибрюшных лимфоузлов (продуктивная фаза — гранулемы без казеозного некроза фиброзирующего типа) с поражением печени (синдром холестаза, гипербилирубинемия), повышен уровень ангиотензинпревращающего фермента (признак активности процесса). Спле-номегалия.
Этот пример показывает, что наличие узелковых поражений в легких требует тщательного анализа, для исключения, прежде всего, диссеминиро-ванного туберкулеза легких, лимфопролифира-тивных заболеваний, онкологической патологии.
Проявления патологии печени Причины
Холестаз
Обструкция протоков Желтуха ^
Сдавление саркоидными массами
Гепатоцеллюлярная карционма
Цирроз Фиброз вследствие формирования гранулем Флебиты Вторичный билиарный цирроз
Внутрипеченочная пресунусоидальная обструкция
Портальная гипертензия Тромбоз портальной вены
Тромбоз печеночных вен
Асцит Цирроз и портальная гипертензия Легочное сердце Гипоальбуминемия Поражение внутрибрюшных лимфатических узлов Хилезный асцит (лимфоаденопатия)
Таблица 1
Проявления патологии печени при саркоидозе и их причины
Безусловно, учитывая, что саркоидоз является мультисистемным заболеванием, необходима консультация с другими специалистами, чтобы гарантировать, что другие органы и системы, прежде всего легочная система, центральная нервная система не поражены саркоидозом. При любой локализации саркоидоза необходимо исключить саркоидоз печени.
Терапия саркоидоза печени включает в себя терапию глюкокортикостероидами, и урсодеоксихо-лиевой кислоты (УДХК). Доказано, что применение кортикостероидов способствует уменьшению гранулем и, как следствие этого, уменьшению болевого синдрома из-за гепатомегалии [23]. Показанием для назначения кортикостероидов при саркоидозе печени может быть повышенная утомляемость, лихорадка, потеря веса, зуд кожных покровов. При умеренных симптомах назначают преднизолон в дозе 10-20 мг в сутки. С тяжелыми симптомами, у пациентов с выраженной лимфоаденопатией в области ворот печени, дозировка увеличивается до 20-40 мг в сутки [24, 25]. Продолжительность терапии зависит от регресса симптомов. Хотя некоторые авторы считают, что терапия глюкокортикоидами в стабильной дозе должна продолжаться не менее 12 недель, а затем возможно постепенное снижение дозы препарата [26]. Учитывая широкий спектр побочных эффектов глюкокортикостероидов, имеются работы, показывающие эффективность и большую безопасность применения будесонида.
Ряд авторов считает, что при саркоидозе показано применение УДХК особенно у пациентов с симптомами холестаза. Так в исследовании Bekker c соавт. сравнивалась терапия плацебо, с терапией преднизолона и УДХК у пациентов с саркоидозом
и было продемонстрирована положительная динамика аминотрансфераз, уменьшение зуда у пациентов с саркоидозом в группе пациентов, получающих УДХК. Обычная дозировка УДХК у больных с саркоидозом составляет 13-15 мг на 1 кг веса в день [27].
При не эффективности и/или невозможности применения глюкокортикоидов в качестве препаратов второй линии обсуждается использование азатиоприна, метотрексата, циклоспорина, ин-фиксимаба и др. Однако нет доказательной базы, доказывающую эффективность их применения [19].
Таким образом, саркоидоз — мультисистемное заболевания, которое характеризуется наличием неказеозных гранулем в пораженных органах. Наиболее часто саркаидозные гранулемы располагаются в легочной ткани. Однако у 70% пациентов в патологический процесс включается печень. У большинства больных с саркоидозом печени заболевание протекает бессимптомно. Тем не менее, выявление по данным УЗИ, КТ очаговых образованиях печени, требует полного обследования с определением ферментов цитолиза и маркеров холестаза и в ряде случаев исключения других заболеваний печени. У около 80% пациентов с активным саркоидозом повышается ангиотензин-превращающий фермент. Его повышение может стать арбитражным в случае дифференциальной диагностики с другими гранулематозными заболеваниями печени. В случаях затруднения диагностики для подтверждения диагноза необходима биопсия печени. Не все случаи саркоидоза печени требуют лечения. Препаратами выбора в случае необходимости терапии являются кортикостеро-иды и/или УДХК.
Литература
1. Tadros M., Forouhar F., Wu G. Y. Hepatic Sarcoidosis. Journal of Clinical and Translational Hepatology; 2013, vol. 1, pp. 87-93.
2. Culver D. A. Sarcoidosis. Immunol Allergy Clin North Am, 2012, vol. 32, pp. 487-511.
3. Baughman R. P., Lower E. E. Sarcoidosis. Harrison's Principles of Internal Medicine, 2008, pp. 2135-2142.
4. Coash M., Forouhar F., Wu CH, Wu G. Y. Granulomatous liver diseases: A review. J Formos Med Assoc, 2012, vol. 111, pp. 3-13.
5. Iannuzzi M. C., Rybicki B. A., Teirstein A. S. Sarcoidosis. N Engl J Med, 2007, vol. 357, pp. 2153-2165.
6. Belfer M. H., Stevens R. W. Sarcoidosis: A primary care review. Am Fam Physician, 1998, vol. 58, pp. 2041-2050.
7. Takahashi N., HorieT. Heerfordt syndrome. Nihon Rinsho Jpn J Clin Med, 2002, vol. 60, pp. 1822-1826.
8. Zissel G., Prasse A., Muller-Quernheim J. Immunologic response of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med, 2010, vol. 31, pp. 390-403.
9. Chesnutt M. S., Gifford A. H., Prendergast T. J. Pulmonary disorders. Current medical diagnosis & treatment, 2010.
10. Lazarus A. Sarcoidosis: Epidemiology, Etiology, Pathogenesis, and Genetics. Dis Mon, 2009, vol. 55, pp. 649-660.
11. Chen E. S. D., Moller D. R. Sarcoidosis. Current Rheumatology Diagnosis and Treatment, 2004.
12. Dulai P. S., Rothstein R. I. Disseminated sarcoidosis presenting as granulomatous gastritis: A clinical
review of the gastrointestinal and hepatic manifestations of sarcoidosis. J Clin Gastroenterol, 2012, vol. 46, pp. 367-374.
13. Harder H., Buchler M. W., Frohlich B. Strobel P. et al. Extrapulmonary sarcoidosis of liver and pancreas: A case report and review of literature. World J Gastroenterol, 2007, vol. 13, pp. 2504-2509.
14. Israel H. L., Margolis M. L., Rose L. J. Hepatic granulomatosis and sarcoidosis — Further observations. Dig Dis Sci, 1984, vol. 29, pp. 353-356.
15. Vanatta J. M., Modanlou K. A., Dean A. G. et al. Outcomes of orthotopic liver transplantation for hepatic sarcoidosis: An analysis of the United Network for organ sharing/organ Procurement and Transplantation Network data files for a comparative study with cholestatic liver diseases. Liver Transpl, 2011, vol. 17, pp. 1027-1034.
16. Blich M., Edoute Y. Clinical manifestations of sarcoid liver disease. J Gastroenterol Hepatol, 2004, vol. 19, pp. 732-737.
17. Malhotra A., Naniwadekar A., Sood G. Hepatobiliary and pancreatic: Cirrhosis secondary to hepatic sarcoidosis. J Gastroenterol Hepatol, 2008, vol. 23, pp. 1942.
18. Gupta S., Faughnan M. E., Prudhomme G. J. et al. Sarcoidosis complicated by cirrhosis and hepatopulmonary syndrome. Can Respir J, 2008, vol. 15, pp. 124-126.
19. Cremers J., Drent M., Driessen A. et al. Liver-test abnormalities in sarcoidosis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, vol. 24, pp. 17- 24.
20. Silverstein E., Friedland J., Kitt M., Lyons H. A. Increased serum angiotensin converting enzyme activity in sarcoidosis. Isr J Med Sci, 1977, vol. 13, pp. 995-10-00
21. Lieberman J. Elevation of serum angiotension converting enzyme (ACE) level in sarcoidosis. Am J Med, 1975, vol. 59, pp. 365-372.
22. Studdy P. R., Bird R. Serum angiotensin converting enzyme in sarcoidosis — Its value in present clinical practice. Ann Clin Biochem, 1989, vol. 26, pp. 13-18.
23. Moller D. R. Treatment of sarcoidosis — from a basic science point of view. J Intern Med, 2003, vol. 253, pp. 31-40.
24. Ebert E. C., Kierson M., Hagspiel K. D. Gastrointestinal and hepatic manifestations of sarcoidosis. Am J Gastroenterol, 2008, vol. 103, pp. 3184-3192.
25. Rose A. S., Tielker M. A., Knox K. S. Hepatic, Ocular, and Cutaneous Sarcoidosis. Clin Chest Med, 2008, vol. 29, pp. 509-524.
26. MacArthur K. L., Forouhar F., Wu G. Y. Intra-abdominal complications of sarcoidosis. J Formos Med Assoc, 2010, vol. 109, pp. 484-492.
27. Bakker G. J., Haan Y. C., Maillette de Buy Wenniger L. J., Beuers U. Sarcoidosis of the liver: to treat or not to treat? Neth J Med, 2012, vol. 70, pp. 349-356.
28. Blich M, Edoute Y. Clinical manifestations of sarcoid liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:732-737.
29. Malhotra A, Naniwadekar A, Sood G. Hepatobiliary and pancreatic: Cirrhosis secondary to hepatic sarcoidosis. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23:1942
30. Gupta S, Faughnan ME, Prud'homme GJ, Hwang DM, Munoz DG, Kopplin P. Sarcoidosis complicated by cirrhosis and hepatopulmonary syndrome. Can Respir J 2008;15:124-126.
