CC BY
32© Коллектив авторов, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-03-01
САРКОИДОЗ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ И МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ
П.К. Яблонский1, 2, А.О. Дробинцева1, 3, Т.С. Зубарева1, Ю.С. Крылова1, 3, Д.О. Леонтьева1, И.М. Кветной1, 2, М.А. Пальцев5
1ФГБУ«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» МЗ РФ, Российская Федерация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 2—4; 2ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7—9; 3ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ, Российская Федерация, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2; 4ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ, Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6—8; 5ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Российская Федерация, 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Яблонский Петр Казимирович — директор ФГБУ«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Профессор, доктор медицинских наук. Тел.: +7(812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0003-4385-9643
Дробинцева Анна Олеговна —доцент кафедры медицинской биологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России». Старший научный сотрудник Центра молекулярной биомедицины ФГБУ«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Кандидат биологических наук, доцент. Тел.: +7(812) 416-52-88 E-mail anna.drobintseva@gmail.com. ORCID: 0000-0002-6833-6243
Зубарева Татьяна Станиславовна — старший научный сотрудник Центра молекулярной биомедицины ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Кандидат биологических наук. Тел.: +7(812) 775-75-50. E-mail: tz6.6@bk.ru. ORCID: 0000-0001-9518-2916
Крылова Юлия Сергеевна — старший научный сотрудник Центра молекулярной биомедицины ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Кандидат медицинских наук. Тел.: +7(812) 77575-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0002-8698-7904
Леонтьева Дарья Олеговна — лаборант-исследователь Центра молекулярной биомедицины ФГБУ«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ. Тел.: +7 (812) 775-75-50. E-mail: leontiewadar@ yandex.ru. ORCID: 0000-0001-6981-2531
Кветной Игорь Моисеевич — руководитель Центра молекулярной биомедицины Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии Минздрава РФ. Профессор кафедры патологии Санкт-Петербургского государственного университета, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ. Тел.: +7 (911) 927-84-14. E-mail: igor.kvetnoy@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-7302-5581
Пальцев Михаил Александрович — директор Центра молекулярной иммунологии и биомедицины биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова. Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН. Тел.: +7(499)242-29-28. E-mail: mpaltzev@gmail.com. ORCID: 0000-0002-5737-5706
Актуальность. Обзор посвящен анализу современных представлений о молекулярных механизмах патогенеза саркоидоза; описаны сигнальные молекулы, задействованные в развитии саркоидоза, которые могут явиться биомаркерами и мишенями для оптимизации персонифицированной диагностики и таргетной терапии заболевания.
Целью исследования было рассмотреть возможные механизмы развития гранулемы и фиброза легочной ткани при данной патологии и охарактеризовать молекулярные маркеры саркоидоза.
Материал и методы: анализ и систематизация научной литературы за последние 5лет выполнен в базах данных PubMed, Scopus и Google Scholar.
Результаты. Особое внимание в обзоре уделено различным субпопуляциям лимфоцитов, а также ангиогенным факторам (VEGF и HIF-1a) и молекулам, ассоциированным с развитием воспаления (TNF-a, IFNI типа, Янус-киназы, ЦОГ-2). Рассматривается возможная эпигенетическая регуляция процессов, происходящих при саркоидозе, с помощью микроРНК. Обсуждается возможность применения анализа однонуклеотидных полиморфизмов генов для выявления группы риска по развитию саркоидоза, а также неблагоприятного прогноза его течения.
Ключевые слова: саркоидоз, сигнальные молекулы, персонифицированная диагностика, таргетная терапия
SARCOIDOSIS: MOLECULAR MARKERS AND TARGETS FOR TARGETED DIAGNOSIS AND THERAPY P.K. Yablonsky1,2, A.O. Drobintseva13, T.S. Zubareva1, Yu.S. Krylova14, D.O. Leonteva1, I.M. Kvetnoy12, M.A. Paltsev5
1Saint-Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Ligovskij avenue, 2—4, Saint-Petersburg, 191036, Russian Federation;
2Saint-Petersburg University, Universitetskaya Embankment, 7—9, Saint-Petersburg, 199034, Russian Federation;
3St. Petersburg State Pediatric Medical University, Litovskaya street, 2, Saint-Petersburg, 194100, Russian Federation;
4Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Street L'va Tolstogo, 6—8, Saint-Petersburg, 197022, Russian Federation;
5Lomonosov Moscow State University, Leninskie gory, 1, building 12, Moscow, 119991, Russian Federation
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Yablonsky Petr Kazemirovich — director Saint-Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. MD, professor. Tel.: +7 (812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0003-4385-9643
Drobintseva Anna Olegovna — assistant professor department of medical biology Saint Petersburg State Pediatric Medical University. Senior Researcher, Center for Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. PhD assistant professor. Tel.: +7(812) 416-52-88. E-mail: anna.drobintseva@gmail.com. ORCID: 0000-0002-6833-6243
Zubareva Tatyana Stanislavovna — Senior Researcher, Center for Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. PhD. Tel.: +7 (812) 775-75-50. E-mail: tz66@bk.ru. ORCID: 00000001-9518-2916.
Krylova Yulia Sergeevna — Senior Researcher, Center for Molecular Biomedicine, St.Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. MD. Tel.: +7 (812) 775-75-50. E-mail: info@spbniif.ru. ORCID: 0000-0002-8698-7904
Leontyeva Darya Olegovna — laboratory researcher at the Center for Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. Tel.: +7 (812) 775-75-50. E-mail: leontiewadar@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-6981-2531
Kvetnoy Igor Moiseevich — Head of the Center for Molecular Biomedicine, St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation. Department of Pathology, St. Petersburg State University, MD, Professor, Honored Worker of Science of the Russian Federation. Tel.: +7 (911) 927-84-14. E-mail: igor.kvetnoy@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-7302-5581
Paltsev Mikhail Aleksandrovich — Director of the Center for Molecular Immunology and Biomedicine, Faculty of Biology, Lomonosov Moscow State University. M.V. Lomonosov. MD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences. Tel.: +7 (499) 242-29-28. E-mail: mpaltzev@gmail.com. ORCID: 0000-0002-5737-5706
The review is devoted to the analysis of modern ideas about the molecular mechanisms of the pathogenesis of sarcoidosis, it describes the signaling molecules involved in the development of sarcoidosis, which can be biomarkers and targets for optimizing personalized diagnosis and targeted therapy of the disease.
The aim of the study was to consider the possible mechanisms of development of granuloma and fibrosis of the lung tissue in this pathology and to characterize the molecular markers of sarcoidosis.
Material and methods: the analysis and systematization of scientific literature over the past 5 years was carried out in the PubMed, Scopus and Google Scholar databases.
Results. The review focuses on various subpopulations of lymphocytes, as well as angiogenic factors (VEGF and HIF-1a) and molecules associated with the development of inflammation (TNF-a, IFN type I, Janus kinase, COX-2). The possible epigenetic regulation of the processes occurring in sarcoidosis with the help of miRNAs is considered. The possibility of using the analysis of single nucleotide polymorphisms of genes to identify a risk group for the development of sarcoidosis, as well as an unfavorable prognosis for its course, is discussed.
Key words: sarcoidosis, signaling molecules, personalized diagnostics, targeted therapy
Саркоидоз — системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризуемое образованием гранулем без казеоза, мультисистемным поражением различных органов и активацией Т-клеток в месте гранулематозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов [1].
Опубликовано несколько эпидемиологических исследований саркоидоза. Согласно ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis), заболеваемость составляет около 16,5 на 100 тыс. у мужчин и 19 на 100 тыс. — у женщин, но со значительными различиями в частоте среди рас [2]. Саркоидоз наиболее распространен среди афроамериканцев и жителей скандинавских стран и реже встречается в южно-европейских популяциях, например, во Франции и Испании [3].
До 90% случаев саркоидоза приходится на органы дыхания с поражением легочной ткани и прилегающих лимфатических узлов, остальные 10% распре-
деляются между кожей, зрительным анализатором, печенью, селезенкой и другими органами; наиболее часто встречается саркоидное поражение кожи (48% — подкожные узелки, узловатая эритема), глаз (27% — кератоконъюнктивит, иридоциклит), печени (12%) и селезенки (10%), нервной системы (4—9%), околоушных слюнных желез (4—6%), суставов и костей (3% — артрит, множественные кисты пальцевых фаланг стоп и кистей), сердца (3%), почек (1% — нефролитиаз, нефрокальциноз) и других органов. Следует отметить, что внелегочный саркоидоз распознается по клинической картине гораздо реже [4].
Факторы риска развития саркоидоза окончательно не установлены. Решающую роль в развитии заболевания играет воздействие факторов окружающей среды на организм, генетически предрасположенный к развитию данной патологии [1]. Существуют 2 основные теории, объясняющие происхождение
саркоидоза — аутоиммунная [5, 6] и генетико-эколо-гическая [7]. Известно, что саркоидоз связан со множеством различных факторов окружающей среды. Некоторые исследования показывают, что воздействие неорганических или органических химических веществ могут вызвать его развитие [8].
Аутоиммунная теория основана на наблюдении, что макрофаги могут презентировать антигены и синтезировать цитокины (интрлейкины [IL]-2, -4, -6, -10, -12, фактор некроза опухоли [TNF]-а, интерферон [INF]-g, прансформирующий фактор роста [TGF]-b) [9] участвующие в переходе CD4+ Т-клеток в Th1 в крови пациентов с саркоидозом. У пациентов с саркоидозом олигоклональная экспансия CD4+ вызывает секрецию Thl-цитокинов [10]. Общеизвестно, что иммунопатологические факторы очень важны в развитие саркоидоза, но также генетические факторы способствуют развитию этого заболевания [11].
Многочисленные данные показывают, что возникновению саркоидоза предшествовали стрессовые события (смерть близкого, развод, проблемы на работе и другие) [12, 13].
Универсальная гипотеза патогенеза саркоидоза предложена Дубаниещицом [5]. Теория основана на концепции Мацингера, согласно которой, антиген-презентирующие клетки (АПК), отвечающие на эндогенные молекулы, выделяемые клетками в ответ на различные инфекционные и неинфекционные агенты (так называемые «сигналы опасности»), вызывают развитие иммунного ответа [14]. Эти внешние агенты получили название патоген-ассоциирован-ных молекулярных структур (PAMP); они вызывают высвобождение молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (DAMP) из поврежденных клеток. Согласно «теории опасности», микобактериальный hsp может действовать как PAMP, тогда как человеческий hsp может действовать как DAMP и связываться с рецепторами распознавания образов (PRR) на АПК, способствуя развитию иммунного ответа с накоплением Th1-лимфоцитов и образованием гранулемы. Так как существует гомология между многими бактериальными и человеческими hsp, может развиваться аутоимунная реакция [15].
Не существует надежного и проверенного «золотого стандарта», которым врачи могут руководствоваться для правильной постановки диагноза саркои-доз. Несколько основных элементов уже определены для подтверждения диагноза этого гранулематозного заболевания, включая:
♦ клинические параметры и результаты радиологического исследования;
♦ образец биопсии ткани, с обнаружением в нем неказеозных гранулем;
♦ отсутствие в образцах гранулемы инфекционных агентов;
♦ исключение подобных заболеваний [16].
Наличие повышенного процента лимфоцитов с
CD4/CD8>3,5 при исследовании бронхоальвеоляр-
ного лаважа (БАЛ) существенно увеличивают вероятность диагноза саркоидоз [17].
Наличие лимфоцитарного альвеолита вместе с повышенным соотношением лимфоцитов CD4+/ CD8+ и CD3+ и клетки CD103+ в БАЛ, а также присутствие клеток CD34+ в периферической крови является основанием заподозрить саркоидоз при наличии характерных клинико-рентгенологических особенностей [18, 19].
Предлагаемые биомаркеры болезни включают многие цитокины, хемокины и медиаторы макрофагов, такие как хитотриозидаза, ангиотензин-превраща-ющий фермент, неоптерин, IL-2R и лизоцим, однако единого надежного биомаркера с однозначно доказанной прогностической значимостью не существует [20].
В исследовании, выполненном в НИИ фтизио-пульмонологии были исследованы белки: IL8, protein gene product 9,5 (PGP9,5), тканевый ингибитор метал-лопротеиназ-1 (TIMP1), мелатониновые рецепторы RM1A и RM1B. Проведенные эксперименты продемонстрировали, что саркоидные гранулемы экспрес-сируют IL8 с наличием нервных — PGP9,5 положительных терминалей в перигранулемной ткани [21].
При оценке активности саркоидоза в сыворотке крови предлагают определять такие биохимические и клеточные параметры, как сывороточный ангиотен-зин-превращающий фермент (SACE), С-реактивный белок (CRP), индекс метаболизма кальция; также могут применяться такие биомаркеры, как лизоцим, растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R), хитотриозидаза (CHIT1), Кребс фон ден Лунген-6 (KL-6), неоптерин, гликопротеин хряща человека 39 (YKL-40) и 8-изо-простан (8-IP) [22—25]. Однако крупные рандомизированные исследования, подтверждающие их диагностическую значимость, отсутствуют.
Т-лимфоциты
В работе Освальд-Рихтера и соавт. выявлено подавление CD4+ TM-ответа при саркоидозе [26]. Авторы показали отсутствие адекватного ответа CD4+ Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию Т-клеточного рецептора (TCR) как в легких, так и в крови пациентов с саркоидозом. Открытие субпопуляции Т-регуляторных (Treg) клеток с фенотипом (CD4+ CD25+ FOXP3+ и CD4+CD39+), а позже клеток Th17 изменили традиционную концепцию биполяриза-ции Th1/Th2 адаптивного иммунного ответа. Как оказалось, Treg-клетки отвечают за поддержание иммунного гомеостаза и предотвращают развитие аутоиммунной реакции. В то же время Th17 являются источником провоспалительного цитокина IL-17 и играют решающую роль в развитии иммунной реакции на бактерии, не проникающие в клетку, и микроскопические грибки [27]. Показано, что обе субпопуляции клеток участвуют в патогенезе сарко-идоза. Так, Treg могут играть ключевую роль в подавлении воспалительной реакции, тогда как клетки Th17, выделяя IL-17, IL-6, TNF-a, GM-CSF, поддерживают воспалительный процесс.
Хуанг и соавт. показали повышенное соотношение Th17/Treg в периферической крови и БАЛ при активном саркоидозе, тогда как при лечении этот дисбаланс нивелировался [28]. Аналогичные результаты были получены Тонделл и соавт. [29], которые установили, что IFN-g+ Th17 проявляют свою активность в ответ на IFN-g, выделенный Th1. Повышенная активность Treg-клеток периферической крови, которая находится под регуляцией Th17, в легких и других вовлеченных органах может быть ответственной за периферическую анергию [30].
В другом исследовании идентифицировали 2 разные субпопуляции CD4+ Th17 у пациентов с саркоидозом, используя экспрессию хемокиновых рецепторов CCR6, CCR4 и CXCR3 [31]. В крови клетки Th17.0 (CCR6+ CCR4+ CXCR3-) встречались чаще при саркоидозе по сравнению со здоровыми людьми. Большинство этих клеток продуцировало IL-17 после стимуляции ex vivo. Напротив, в БАЛ выявлялись Th17.1 (CCR6+ CCR4-CXCR3+) с повышенной частотой при саркоидозе по сравнению с образцами контрольной группы [32]. Установлено, что большинство клеток Th17.1 синтезировало IFN-y, в то время как только небольшая фракция продуцировала IL-17 при стимуляции ex vivo [33]. Повышенная доля клеток Th17.0 в кровообращении, сопровождаемая увеличением процента клеток Th17.1 в БАЛ у больных сар-коидозом, может быть вызвана пластичностью Th17, когда циркулирующие эффекторные клетки Th17.0 переходят в Th17.1 и накапливаются в легочной ткани, поддерживая гранулематозное воспаление.
VEGF
Известно, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) участвует в патологических процессах при саркоидозе [34].
Функцией VEGF является рекрутирование и активация моноцитов при образовании гранулемы [35]. Кояма и соавт. сообщили о наличии значительно более низкого уровня VEGF в образцах БАЛ, полученных от пациентов с саркоидозом по сравнению с таковым у здоровых [36]. Низкий уровень VEGF может способствовать снижению ангиогенеза и индукции апоптоза клеток легких при саркоидозе. Напротив, исследование Тулеты и соавт. [34] выявило повышение уровня VEGF в сыворотке крови у пациентов с саркоидозом, коррелировавшее со сниженными показателями форсированной жизненной емкостью легких. Кроме того, Толней и соавт. [37] сообщили о сверхэкспрессии рецепторов VEGF на активированных макрофагах в многоядерных гигантских клетках и эпителиоидных клетках саркоидных гранулем. В свете этих открытий высказано предположение, что VEGF можно рассматривать как прогностический индикатор степени тяжести состояния при саркоидозе.
TNF-a
Затяжное состояние воспаления и длительная стимуляция антигенами приводят к образованию
гранулем [38]. При саркоидозе формирование гранулем требует взаимодействия между АПК, антигеном и Т-клетками [39]. Посредником в этом взаимодействии может выступать TNF-a.
TNF-a продуцируется многими типами клеток, включая моноциты / макрофаги, фибробласты, эн-дотелиальные клетки или Т-лимфоциты при стимуляции IL-1, эндотоксинами, такими как липопо-лисахариды (LPS), или тромбоцитарным фактором роста (PDGF) [40]. Биологическая роль этого цито-кина связана с регуляцией пролиферации и апоп-тоза клеток, сверхэкспрессия приводит к развитию хронического воспаления. TNF-a является мощным провоспалительным фактором, способствует рекрутированию и активации различных иммунных клеток и медиаторов, а также локальному накоплению активных форм кислорода [41].
Цигенхаген и соавт. установили высокую экспрессию TNF-a у пациентов с активным саркоидозом, по сравнению с пациентами в ремиссии [42]. Точно так же повышенный уровень TNF-a наблюдалась в БАЛ пациентов с саркоидозом по сравнению с контролем
[43].
При саркоидозе TNF-a в основном синтезируется макрофагами гранулемы, активированными INF-g — TNF-a участвует в образовании гранулемы и последующем фиброгенезе, действуя синергетически с IL-1
[44].
TGF-b
Развитию фиброза может способствовать превалирование субпопуляции Th2-лимфоцитов и увеличение количества противовоспалительных цито-кинов, таких как IL-4, IL-9, IL-10, IL-13 и TGF-b
[45]. За счет увеличения популяции мезенхимальных клеток с повышенной функцией выделения белков внеклеточного матрикса возникает фиброгенез. Повышенный уровень мРНК IL-10 [46], IL-13 [47] также наблюдался в бронхоальвеолярных смывах у пациентов с активной стадией саркоидоза.
На сегодняшний день установлено, что активный саркоидоз ассоциирован с процессом ремоделирова-ния внеклеточного матрикса (ВКМ) [39]. В нескольких исследованиях показано, что TGF-b способствует фиброзу за счет синтеза элементов ВКМ и подавления его деградации, путем супрессии разрушающих матрикс ферментов и повышения экспрессии ингибиторов ММП, в основном через путь Smad 3.
HIF-1a
HIF-1a является субъединицей индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF-1), который представляет собой гетеродимер типа структуры «спираль-петля-спираль». Функция и стабильность HIF-1a регулируется доступностью кислорода [48]. При нормоксиче-ских условиях HIF-1a подвергается деградации через убиквитин-протеасомный путь. Было доказано, что продукт фон Хиппель—Линдау гена-супрессора опухоли (pVHL) играет ключевую роль в этом процессе.
В свою очередь, снижение уровня O2 приводит к накоплению HIF-1a внутри клетки из-за нарушения действия pVHL [49]. HIF-1a признан главным регулятором транскрипции VEGF [50]. Как говорилось выше, VEGF отвечает за рекрутирование моноцитов при формировании гранулемы. Экспрессия VEGF повышена в саркоидной гранулеме [37]. Экспрессия HIF-1a регулируется не только изменением концентрации кислорода в клетках, но также действием различных факторов, включая фактор роста инсулина (IGF), TNF-a, а также ингибитор роста 4 (ING-4) [44].
Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2)
Усиление воспалительной реакции при сарко-идозе может происходить при участии простаглан-дина E2 (PGE2) и фермента, его синтезирующего — циклооксигеназы (ЦОГ) [51]. В настоящее время признано существование 2 изоформ фермента — ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые незначительно отличаются по молекулярной массе.
Секреция ЦОГ-2 стимулируется провоспали-тельными цитокинами, факторами роста (такими как TGF-p, HGF), гормонами и онкогенами [52]. ЦОГ-2 начинает продуцироваться после стимуляции, его концентрация нарастает вместе с активностью воспаления. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками, сам ЦОГ-2 отвечает за синтез простаглан-динов (PG), в том числе Е2 (PGE2) [53].
В легких PGE2 вырабатывается фибробластами легких, эпителиальными клетками, альвеолярными макрофагами и действует как мощный ингибитор пролиферации фибробластов и синтеза коллагена [54].
В бронхеолярных эпителиальных клетках и макрофагах эндогенные ЦОГ-2 и PGE2 являются важными регуляторами воспалительного процесса в легких. Установлено, что повышенная активность ЦОГ-2 выявляется при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальном воспалении, тогда как снижение активности фермента ЦОГ-2 после провоспали-тельной стимуляции способствует развитию фиброза легких [55]. Кроме того, в экспериментах in vitro на культуре клеток фибробластов легких от пациентов с идиопатическим легочным фиброзом и на экспериментальной модели астмы у мышей получены аналогичные данные о биологической роли ЦОГ-2.
О роли ЦОГ-2 в развитии саркоидоза известно не так много, ее выявили в биопсии легкого и в брон-хоальвеолярных смывах пациентов с саркоидозом и оценили экспрессию мРНК. Петкова и соавт. [56] определили иммуноэкспрессию ЦОГ-2 и установили ее значительное снижение в бронхеолярных эпителиальных клетках и альвеолярных макрофагах.
В исследовании Кишалкевички и соавт., посвященном изучению уровня экспрессии мРНК ЦОГ-2 у пациентов с саркоидозом, подтверждено подавление ЦОГ-2 на уровне транскрипции. Ученые предполагают, что снижение уровня мРНК ЦОГ-2 может быть
связано с нарушением биосинтеза PGE2 в легких, а также с увеличением активности фибробластов и отложением коллагена во время развития саркоидоза. Выдвинута теория, что снижение экспрессии ЦОГ-2 ассоциируется, в первую очередь, с индукцией воспаления и эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT) в легких и может предшествовать активации ЦОГ-2 на более поздних стадиях заболевания, которое защищает от фиброза [57].
Янус-киназы
Считается, что активация макрофагов при сарко-идных поражениях управляется иммунным ответами Th1, через активацию нескольких цитокинов, включая IFN-g [58, 59]. IFN-g, в свою очередь, активирует янус-киназы (JAK), которые фосфорилируют множество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов. К этим фосфотирозинам присоединяются молекулы белков, известных под общим названием STAT (signal transducers and activators of transcription). Белки STAT димеризуются и проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех или иных генов, поддерживающих воспаление. Транскриптомный анализ показал, что путь JAK-STAT, особенно путь STAT1, активируется при гранулематозных заболеваниях [60, 61]. Таким образом, JAK могут быть потенциальными маркерами саркоидоза.
IFN I типа
Фактором развития саркоидной реакции или сар-коидозе является применение IFN и индукторов ин-терфероногенеза. Однако из-за его иммуномодулиру-ющего эффекта, он также может вызывать развитие аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний [62]. IFN-a, как известно, является мощным стимулятором иммунного ответа Th1, выраженная активация передачи сигнала IFN I типа связана с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ) [63]. С другой стороны, IFN I типа используется для лечения множества заболеваний, включая хронический гепатит C (HCV), рассеянный склероз и опухолевые заболевания, а в России — для лечения простудных и вирусных заболеваний [64].
Примечательно, что о росте числа случаев саркоидоза сообщалось у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших терапию IFN I типа [65]. В некоторых случаях саркоидные поражения регрессировали после снижения дозы или прекращения терапии, что указывает на важность IFN типа I в развитии заболевания. Более того, недавно установлена связь между полиморфизмом гена IFN-a и восприимчивостью к саркоидозу [66]. Другое исследование показало, что у европейско-американской популяции сывороточная активность IFN I типа была выше при саркоидозе по сравнению с контрольной группой [67]. Вдобавок помимо IFN-индуцированного саркоидоза, сообщалось о нескольких случаях саркоидоза у пациентов, получавших антагонисты TNF [68].
Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, ассоциированные с развитием саркоидоза
Исследования геномных ассоциаций выявили наследственные факторы, влияющие на вероятность развития саркоидоза и на многообразие его клинических проявлений. Однонуклеотидные полиморфизмы или SNP (Single Nucleotide Polymorphism) — это наличие двух или более аллелей одного гена, отличающихся заменой только одного нуклеотида. Обычно эволюционно стабильны, широко распространены и почти всегда биаллельны. Скрининг SNP позволяет определить наследственную предрасположенность к различным мультифакторным заболеваниям, а также прогнозировать индивидуальную чувствительность к фармакологическим препаратам [69].
Во многих исследованиях определены гены-кандидаты SNP восприимчивости к саркоидозу в генах, связанных с иммунным ответом, включая HLA I и II класса, интерлейкины (IL1A, IL12B, IL18), BTNL2, CCDC88B, CCR2, CCR5, MST1, MST1R, IFN-y, XAF1, SLC11A2 или TNF-a) [70]. Повышенный риск развития саркоидоза связывают с SNP в генах с разными функциями (такими как ANXA11, BAG2, RAB23, BEND6, CFTR, FAM117B, KCNK4, KIAA1586, NOTCH4, OS9, PRDX5, RAGE, RAS23, SCGB1A1, VEGFA и ZNF415 [71].
С клиническими проявлениями саркоидоза связывают аллели HLA (-DRB1, -DPB2 и -DQA2), ZNF184, ADCY3 и LRR16A и таким фенотипом, как синдром Лефгрена, мутации в генах рецепторов CC10, MMP9, FCGR3A, Fas - c тяжестью течения саркоидоза, а однонуклеотидный полиморфизм в гене NOD2 — с развитием саркоидоза в детском возрасте [72]. Таким образом, развитие исследований однонуклеотидных полиморфизмов генов, ассоциированных с развитием саркоидоза, позволит выявить группы риска по развитию данного заболевания, а также лиц с тяжелым течением.
МикроРНК
МикроРНК (миРНК) это небольшие некоди-рующие РНК (20—25 нуклеотидов) способные отрицательно регулировать экспрессию генов на посттранскрипционном уровне, ингибируя синтез конкретных белков [73]. В настоящее время определены >2000 микроРНК, которые участвуют в регуляции около % генома человека. В клетках микроРНК работают в комплексе с белками семейства аргонавтов (AGO). Такой небольшой комплекс микроРНК-AGO соединяется с мРНК в определенной области. С какой иРНК и в какой ее части связаться, определяет микроРНК. Белок AGO либо просто блокирует синтез белка с матрицы иРНК, либо совсем уничтожает иРНК за счет своей РНКазной активности [74].
Участие микроРНК в возникновении и прогрес-сировании различных злокачественных опухолей кроветворной и лимфоидной ткани хорошо изучена, однако их патологическая роль в других заболеваниях, включая саркоидоз, все еще неизвестна [75].
Недавно проведенные исследования подтвердили, что микроРНК включены в процесс изменения иммунного ответа при бактериальной инфекции на липополисахариды, которые стимулируют Toll-подобные рецепторы (TLR) [76]. Кроме того, выявлены микроРНК, связанные с развитием и диффе-ренцировкой В- и Т-клеток, например, miR-155 [75], miR-181a [77] и кластер miR-17 ~92 [77]), микроРНК также задействованы в регуляции иммунного ответа (miR-155) [79].
Более того, многие классы миРНК играют роль в онтогенезе, а также клеточном гомеостазе легких (miR-155, miR-26a, miR-29, miR -7f, miR-223, miR-146a). Установлена роль миРНК в патологическом процессе в легких (miR -126, miR-7, miR-21, miR-29, miR-30, miR-17-92,
let-7d, miR-155, miR-223.) [80]. Показано, что экспрессия miR-126 подавляется при муковисцидозе в эпителиальных клетках дыхательных путей. Более того, предполагают, что miR-155 и miR-21 участвует в воспалительной реакции легких при аллергиях [81].
Следует отметить, что miR-155 задействован в развитии воспалительного процесса, его экспрессия регулируется факторами транскрипции NF-kB или AP-1, а также цитокинами, такими как TNF-a и IL-1b. Повышенная экспрессия miR-155 коррелирует со снижением синтеза фактора роста кератиноцитов (KGF) в фибробластах легких, что приводит к увеличению миграции фибробластов через активацию ка-спазы 3 [79]. Установлена связь miRNA-21 и TGF-b, а как известно, именно этот фактор роста способствует фиброгенной активации фибробластов легкого.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Саркоидоз является социально значимой патологией и занимает одно из ведущих мест среди заболеваний дыхательной системы. Развитие саркоидоза сопряжено с хроническим гранулематозным воспалением, исходом которого является фиброз легочной ткани с развитием тяжелых расстройств дыхания.
Несмотря на большое количество исследований, молекулярные механизмы развития заболевания изучены недостаточно. Это обстоятельство осложняет своевременную персонифицированную диагностику и разработку подходов таргетной терапии сарко-идоза.
Дальнейшее изучение роли сигнальных молекул, ответственных за координацию физиологических функций легких в норме и при патологии, открывает новые перспективы для разработки патогенетически обоснованных молекулярных маркеров заболевания
и оптимизации таргетной терапии саркоидоза.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Crouser E.D., Maier L.A., Wilson K.C. Diagnosis and detection of sarcoidosis. an official American thoracic society clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201 (8): 26-51. https://doi. org/10.1164/rccm.202002-0251ST.
2. Rybicki B.A., lannuzzi M.C. Epidemiology of sarcoidosis: recent advances and future prospects. Semin Respir Crit Care Med. 2007; 28: 22-35.
3. Reich J.M. A critical analysis of sarcoidosis incidence assessment. Multidiscip Respir Med. 2013; 8: 57. https://doi.org/ 10.1186/2049- 6958-8-57.
4. Kiszaíkiewicz J., Piotrowski W.J., Brzeziañska-Lasota E. Selected molecular events in the pathogenesis of sarcoidosis - recent advances. Pneumonol Alergol Pol. 2015; 83 (6): 462-75. https://doi.org/10.5603/ PiAP.2015.0076.
5. Dubaniewicz A. Microbial and human heat shock proteins as "danger signals" in sarcoidosis. Hum Immunol. 2013; 74: 1550-8. https://doi.org/ 10.1016/j.hu-mimm.2013.08.275.
6. Старшинова А.А., Малкова А.М., Зинченко Ю.С., Басанцова Н.Ю., Кудлай Д.А., Яблонский П.К. Аутоиммунная составляющая в этиологии саркоидоза. Туберкулез и болезни легких. 2020; 98(5): 54-62.
[Starshinova A.A., Malkova A.M., Zinchenko YU.S., Basancova N.YU., Kudlaj D.A., Yablonsky P.K. Autoimmune component in the etiology of sarcoidosis. Tuberkulez i bolezni legkih. 2020; 98(5): 54-62 (in Russian)].
7. Spagnolo P., Schwartz D.A. Genetic predisposition to sarcoidosis: another brick in the wall. Eur Respir J. 2013; 41: 778-80. https:// doi.org/ 10.1183/09031936.00159912.
8. Llanos O., Hamzeh N. Sarcoidosis. Med Clin. North Am. 2019; 103 (3): 527-34. htt-ps://doi.org/ 10.1016/j.mcna.2018.12.011.
9. Bergeron A., Bonay M., Kambouchner M. Cytokine patterns in tuberculous and sarcoid granulomas: correlations with histo-pathologic features of the granulomatous response. J. Immunol. 1997; 159: 3034-43.
10. Noor A., Knox K.S. Immunopathogenesis of sarcoidosis. Clin. Dermatol. 2007; 25: 250-8.
11. Grunewald J., Brynedal B., Darlington P Different HLA -DRB1 allele distributions in distinct clinical subgroups of sarcoidosis patients. Respir Res. 2010; 11: 25. https:// doi.org/ 10.1186/1465- 9921-11-25.
12. Yamada Y., Tatsumi K., Yamaguchi T., Tanabe N., Takiguchi Y., Kuriyama T., Mikami R. Influence of stressful life events on the onset of sarcoidosis. Respirology. 2003; 8 (2): 186-91. https://doi.org/ 10.1046/j.1440-1843.2003.00456.x.
13. De Vries J., Drent M. Relationship between perceived stress and sarcoidosis in a Dutch patient population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004; 21 (1): 57-63.
14. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002; 296: 301-5.
15. Suárez L.J., Garzón H., Aboleda S., Rodriguez A. Oral dysbiosis and autoimmunity: from local periodontal responses to an imbalanced systemic immunity. A review. Frontiers in Immunology. 2020. 11. D0I=10.3389/fimmu.2020.591255.
16. Soto-Gomez N., Peters J.I., Nambiar A.M. Diagnosis and management of sarcoidosis. Am fam physician. 2016; 93 (10): 840-8. PMID: 27175719.
17. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Statement Committee. Ameri-
can Thoracic Society. European Respiratory Society. World Association for Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Eur Respir J. 1999; 14: 735-7.
18. Meyer K.C., Raghu G., Baughman R.P. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease. Am. J. Respir Crit Care Med. 2012; 185 (9): 1004-14.
19. Bargagli E., Bennett D., Maggiorelli C. Human chitotriosidase: a sensitive biomarker of sarcoidosis. J. Clin. Immunol. 2013; 33 (1): 264.
20. Bhargava M., Viken K.J, Barkes B. Novel protein pathways in development and progression of pulmonary sarcoidosis. Sci Rep. 2020; 10 (1): 13282. https://doi.org/10.1038/ s41598-020-69281-8.
21. Яблонский П.К., Полякова В.О., Крылова Ю.С., Дробинцева А.О., Леонтьева Д.О., Соколович Е.Г., Кветной И.М. Нейроиммуноэндокринный профиль саркоидной гранулемы: экспрессия сигнальных молекул. Молекулярная медицина, 2020; 18 (1): 16-20. https://doi. org/10.29296/24999490-2020-01-03 [Yablonsky P.K., Polyakova V.O., Krylova Yu. S., Drobintseva А.О., Leonteva D.O., Sokolovich E.G., Kvetnoy I.M. Neuroimmu-noendocrine profile of sarcoid granuloma: expression of signaling molecules. Molekul-yarnaya meditsina. 2020; 18 (1): 16-20 (in Russian)].
22. Darlington P., Kullberg S., Eklund A., Grunewald J. Subpopulations of cells from bronchoalveolar lavage can predict prognosis in sarcoidosis. Eur Respir J. 2020; 55 (1): 1901450. https://doi. org/10.1183/13993003.01450-2019.
23. Vukmirovic M., Yan X., Gibson K.F. Transcrip-tomics of bronchoalveolar lavage cells identifies new molecular endotypes of sarcoidosis. Eur Respir J. 2021; 58 (6): 2002950. https://doi.org/10.1183/13993003.02950-2020.
24. Bargagli E., Prasse A. Sarcoidosis: a review for the internist. Intern Emerg Med. 2018; 13 (3): 325-31. https://doi.org/10.1007/s11739-017-1778-6.
25. Bergantini L., Cameli P., d'Alessandro M. NK and NKT-like cells in granulomatous and fibrotic lung diseases. Clin Exp Med. 2019; 19 (4): 487-94. https://doi.org/10.1007/ s10238-019-00578-3.
26. Oswald-Richter K.A., Richmond B.W., Braun N.A. Reversal of global CD4+ subset dysfunction is associated with spontaneous clinical resolution of pulmonary sarcoidosis. J. Immunol 2013; 190: 5446-53. https://doi. org/ 10.4049/jimmunol.1202891.
27. Nistala K., Wedderburn L.R. Th17 and regulatory T cells: re- balancing pro- and anti-inflammatory forces in autoimmune arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 602-6. https://doi.org/10.1093/rheumatol-ogy/kep028.
28. Huang H., Lu Z., Jiang C., Liu J., Wang Y., Xu Z. Imbalance between Th17 and regulatory T-Cells in sarcoidosis. Int J. Mol. Sci. 2013; 14: 21463-73. https://doi.org/ 10.3390/ ijms141121463.
29. T0ndell A., Moen T., B0rset M., Salvesen 0., R0 A.D., Sue-Chu M. Bronchoalveolar lavage fluid IFN-g+ Th17 cells and regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 438070. https://doi. org/ 10.1155/2014/438070.
30. Idali F., Wahlstrom J., Muller-Suur C., Eklund A., Grunewald J. Analysis of regulatory T
cell associated forkhead box P3 expression in the lungs of patients with sarcoidosis. Clin Exp Immunol 2008; 152: 127-37. https://doi. org/ 10.1111/j.1365-2249.2008.03609.x.
31. Ramstein J., Broos C.E., Simpson L.J., Ansel K.M., Sun S.A., Ho M.E. Interferon-gamma-producing Th17.1 cells are increased in sarcoidosis and more prevalent than Th1 cells. Am. J. Respir Crit Care Med. 2015; 193: 1281-91. https://doi.org/ 10.1164/ rccm.201507-14990C.
32. Ramesh R., Kozhaya L., McKevitt K., Djuretic I.M., Carlson T.J., Quintero M.A. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids. J. Exp. Med. 2014; 211: 89-104. https://doi.org/ 10.1084/ jem.20130301.
33. Arger N.K., Machiraju S., Allen I.E., Woodruff P.G., Koth L.L. T-bet expression in peripheral Th17.0 cells is associated with pulmonary function changes in sarcoidosis. Frontiers
in Immunology 2020; 11. D0I=10.3389/ fimmu.2020.01129.
34. Tuleta I., Biener L., Pizarro C., Nickenig G., Skowasch D. Proangiogenic and profibrot-ic markers in pulmonary sarcoidosis. Adv Exp Med Biol. 2018; 1114: 57-66. https://doi. org/ 10.1007/5584_2018_199.
35. Ziora D., Jastrz^bski D., Adamek M., Czuba Z., Kozielski J.J., Grzanka A., Kasperska-Za-jac A. Circulating concentration of markers of angiogenic activity in patients with sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis. BMC Pulm Med. 2015; 15: 113. https://doi. org/ 10.1186/s12890-015-0110-3.
36. Koyama S., Sato E., Haniuda M., Numana-mi H., Nagai S., Izumi T. Decreased level of vascular endothelial growth factor in bronchoalveolar lavage fluid of normal smokers and patients with pulmonary fibrosis. Am. J. Resp Crit Care Med. 2002; 166: 382-5.
37. Tolnay E., Kuhnen C., Voss B., Wiethege T., Muller K.M. Expression and localization of vascular endothelial growth factor and its receptor flt in pulmonary sarcoidosis. Virchows Arch. 1998; 432: 61-5.
38. Moro-Garcia M.A., Mayo J.C., Sainz R.M., Alonso-Arias R. Influence of inflammation in the process of t lymphocyte differentiation: proliferative, metabolic, and oxidative changes. Front Immunol. 2018; 9: 339. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00339.
39. Bonham C.A., Strek M.E., Patterson K.C. From granuloma to fibrosis: sarcoidosis associated pulmonary fibrosis. Curr 0pin Pulm Med. 2016; 22 (5): 484-91. https://doi. org/10.1097/MCP.0000000000000301.
40. Dinarello C.A. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. 2018; 281 (1): 8-27. https://doi.org/10.1111/imr.12621.
41. Sun Y., Lu Y., Saredy J. ROS systems are a new integrated network for sensing homeostasis and alarming stresses in organelle metabolic processes. Redox Biol. 2020; 37: 101696. https://doi.org/10.10Wj. redox.2020.101696.
42. Ziegenhagen M.W., Benner U.K., Zissel G., Zabel P., Schlaak M., Muller-Quernheim
J. Sarcoidosis: TNF-a release from alveolar macrophages and serum level of sIL-2R are prognostic markers. Am. J. Respir Crit Care Med. 1997; 156: 1586-92.
43. Baha A., Yildirim F., Stark M., Kalkanci A., Fireman E., Kokturk N. Is induced sputum a useful noninvasive tool in the diagnosis of pulmonary sarcoidosis? Turk Thorac J. 2019; 20 (4): 248-52. https://doi.org/10.5152/Turk-ThoracJ.2018.180147.
44. Jeny F., Bernaudin J.F., Valeyre D. Hypoxia promotes a mixed inflammatory-fibrotic macrophages phenotype in active sarcoidosis. Front Immunol. 2021; 12: 719009. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.719009.
45. Zhou E.R., Arce S. Key players and biomark-ers of the adaptive immune system in the pathogenesis of sarcoidosis. Int J. Mol. Sci. 2020; 21 (19): 7398. https://doi.org/10.3390/ ijms21197398.
46. Steen E.H., Wang X., Balaji S., Butte M.J., Bollyky P.L., Keswani S.G. The role of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 in tissue fibrosis. Adv Wound Care (New Rochelle). 2020; 9 (4): 184-98. https://doi. org/10.1089/wound.2019.1032.
47. Locke L.W., Crouser E.D., White P. IL-13-regulated macrophage polarization during granuloma formation in an in vitro human sarcoidosis model. Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 2019; 60 (1): 84-95. https:// doi.org/10.1165/rcmb.2018-00530C.
48. Wan J., Wu W. Hyperthermia induced HIF-1 a expression of lung cancer through AKT and ERK signaling pathways. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2016; 35 (1): 119. https://doi. org/10.1186/s13046-016-0399-7.
49. Pagoulatos D., Pharmakakis N., Lakou-mentas J., Assimakopoulou M. Hypoxia-inducible factor-1 a, von Hippel-Lindau protein, and heat shock protein expression in ophthalmic pterygium and normal conjunctiva. Mol Vis. 2014; 20: 441-57.
50. Calender A., Weichhart T., Valeyre D., Pacheco Y. Current insights in genetics of sarcoidosis: functional and clinical impacts. J. Clin. Med. 2020; 9 (8): 2633. https://doi. org/10.3390/jcm9082633.
51. Pueringer R.J., Schwartz D.A., Dayton C.S., Gilbert S.R., Hunninghake G.W. The relationship between alveolar macrophage TNF, IL-1, and PGE2 release, alveolitis, and disease severity in sarcoidosis. Chest. 1993; 3: 832-8.
52. Coward W.R., K. Watts, C.A. Feghali-Bost-wick, A. Knox, L. Pang. Defective histone acetylation is responsible for the di- min-ished expression of cyclooxygenase 2 in idiopathic pulmonary fibrosis. Molecular and Cellular Biology. 2009; 15: 4325-39.
53. Bauman K.A., Wettlaufer S.H., Okunishi K., Vannella K.M., Stoolman J.S., Huang S.K., Courey A.J., White E.S., Hogaboam C.M., Simon R.H. et al. The antifibrotic effects of plasminogen activation occur via prosta-glandin E2 synthesis in humans and mice. J. of Clinical Investigation. 2010; 6: 1950-60.
54. Jandl K., Kwapiszewska G. Stiffness of the Extracellular Matrix: A Regulator of Prostaglandins in Pulmonary Fibrosis?.» American J. of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2020; 63 (6): 721-2 https://doi. org/10.1165/rcmb.2020-0398ED.
55. Lappi-Blanco E.R., Kaarteenaho-Wiik P.K., Maasilta S., Anttila P., Psskko and H.J. Wolff. COX-2 is widely expressed in meta- plastic epithelium in pulmonary fibrous disorders. American J. of Clinical Pathology. 2006; 126: 717-24.
56. Petkova D.K., Clelland C.A., Ronan J.E., Lewis S., Knox A.J. Reduced expression of cyclooxygenase (COX) in idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis. Histopa-thology. 2003; 4: 381-6.
57. Kiszatkiewicz J., Piotrowski W.J., Pastuszak-Lewandoska D. et al. Altered Cyclooxyge-nase-2 Expression in Pulmonary Sarcoidosis is not Related to Clinical Classifications. Inflammation. 2016; 39: 1302-9. https://doi. org/10.1007/s10753-016-0362-y.
58. Broos C.E., Hendriks R.W., Kool M. T-cell immunology in sarcoidosis: disruption of a delicate balance between helper and regulatory T-cells. Curr Opin Pulm Med. 2016; 22: 476-83. https://doi.org/ 10.1097/ MCP.000000000000030392.
59. Ramstein J., Broos C.E., Simpson L.J., Ansel K.M., Sun S.A., Ho M.E. et al. IFN-y-Producing T-Helper 17.1 cells are increased in sarcoidosis and are more prevalent than T-helper type 1 cells. Am. J. Respir Crit Care Med. 2016; 193: 1281-91. https://doi.org/ 10.1164/rccm.201507-14990C.
60. Zhou T., Casanova N., Pouladi N., Wang T., Lussier Y., Knox K.S. et al. Identification of Jak-STAT signaling involvement in sarcoido-sis severity via a novel microRNA-regulated peripheral blood mononuclear cell gene signature. Sci Rep. 2017; 7: 4237. https:// doi.org/ 10.1038/s41598-017-04109-6.
61. Li H., Zhao X., Wang J., Zong M., Yang H. Bioinformatics analysis of gene expression profile data to screen key genes involved in pulmonary sarcoidosis. Gene. 2017; 596: 98-104. https://doi.org/ 10.1016/j. gene.2016.09.037 (95-98).
62. Raanani P., Ben-Bassat I. Immune-mediated complications during interferon therapy in hematological patients. Acta Haematol. 2002; 107 (3): 133-44.
63. Niewold T.B., Hua J., Lehman T.J., Harley J.B., Crow M.K. Highserum. IFN-a activity is a heritable risk factor for systemic lupus erythematosus. Genes Immun. 2007; 8 (6): 492-502.
64. Rong L., Perelson A.S. Treatment of hepatitis C virus infection with interferon and small molecule direct antivirals: viral kinetics and modeling. Crit Rev Immunol. 2010; 30 (2): 131-48. https://doi.org/10.1615/critrevim-munol.v30.i2.30.
65. Doyle M.K., Berggren R., Magnus J.H. Interferon-induced sarcoidosis. J. Clin. Rheumatol. 2006; 12 (5): 241-8.
66. Akahoshi M. et al. Association between IFNA genotype and the risk of sarcoidosis. Hum Genet. 2004; 114 (5): 503-9.
67. Sweiss N.J. et al. Linkage of type I interferon activity and TNF-alpha levels in serum with sarcoidosis manifestations and ancestry. PLoS One. 2011; 6 (12): e29126.
68. Massara A., Cavazzini L., La Corte R., Trotta F. Sarcoidosis appearing during anti-tumor necrosis factor a therapy: a new «class effect» paradoxical phenomenon. Two case reports and literature review. Semin Arthritis Rheum. 2010; 39 (4): 313-9.
69. Gupta D.L., Nagar P.K., Kamal V.K. et al. Clinical relevance of single nucleotide polymorphisms within the 13 cytokine genes in North Indian trauma hemorrhagic shock patients. Scand J. Trauma Resusc Emerg Med. 2015; 23: 96. https://doi.org/10.1186/ s13049-015-0174-3.
70. Culver D.A., Judson M.A. New advances in the management of pulmonary sarcoidosis. BMJ. 2019; 367: l5553. https://doi.org/ 10.1136/bmj.l5553.
71. Moller D.R., Rybicki B.A., Hamzeh N.Y. et al. Genetic, Immunologic, and Environmental Basis of Sarcoidosis. Ann Am Thorac Soc. 2017; 14 (Suppl. 6): 429-36. https://doi. org/10.1513/AnnalsATS.201707-5650T.
72. Besnard V., Jeny F. Models Contribution to the Understanding of Sarcoidosis Pathogenesis: «Are There Good Models of Sarcoidosis?» J. Clin. Med. 2020; 9 (8): 2445. https://doi.org/10.3390/jcm9082445.
73. Croce C.M. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat. Rev. Genet. 2009; 10: 704.
74. Ворожейкин П.С., Титов И.И. Влияние структуры микрорнк животных на их биогенез. Генетика. 2020; 56 (1): 21-34. [Vorozhejkin P.S., Titov I.I. Influence of animal microRNA structure on their biogenesis. Genetika. 2020; 56 (1): 21-34 (in Russian)].
75. Witwer K.W., Halushka M.K. Toward the promise of microRNAs - Enhancing reproducibility and rigor in microRNA research. RNA Biol. 2016; 13 (11): 1103-16. https://doi. org/10.1080/15476286.2016.1236172.
76. Kishore A., Navratilova Z., Kolek V. et al. Expression analysis of extracellular microRNA in bronchoalveolar lavage fluid from patients with pulmonary sarcoidosis. Respirology. 2018; 23 (12): 1166-72. https:// doi.org/10.1111/resp.13364.
77. Kim C., Jadhav R.R., Gustafson C.E. et al. Defects in Antiviral T Cell Responses Inflicted by Aging-Associated miR-181a Deficiency. Cell Rep. 2019; 29 (8): 2202-16.e5. https://doi.org/10.10Wj. celrep.2019.10.044.
78. Kosaka A., Ohkuri T., Ikeura M., Kohanbash G., 0kada H. Transgene-derived overexpression of miR-17-92 in CD8+ T-cells confers enhanced cytotoxic activity. Biochem Bio-phys Res Commun. 2015; 458 (3): 549-54. https://doi.org/10.10Wj.bbrc.2015.02.003
79. Pasca S., Jurj A., Petrushev B., Tomuleasa C., Matei D. MicroRNA-155 Implication in M1 Polarization and the Impact in Inflammatory Diseases. Front Immunol. 2020; 11: 625. Published 2020, Apr 15. https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.00625.
80. Alipoor S.D., Adcock I.M., Garssen J. et al. The roles of miRNAs as potential biomarkers in lung diseases. Eur J. Pharmacol. 2016; 791: 395-404. https://doi.org/10.10Wj. ejphar.2016.09.015.
81. Weidner J., Bartel S., Kili9 A. et al. Spotlight on microRNAs in allergy and asthma. Allergy. 2021; 76 (6): 1661-78. https://doi. org/10.1111/all.14646.
Для цитирования: Яблонский П.К., Дробинцева А.О., Зубарева Т.С., Крылова Ю.С., Леонтьева Д.О., Кветной И.М., Пальцев М.А. Саркоидоз: молекулярные маркеры и мишени таргетной диагностики и терапии. Молекулярная медицина. 2022; 20 (3): 3-10. https://doi.org/10.29296/24999490-2022-03-01
Поступила 12 марта 2022 г.
For citation: Yablonsky P.K., Drobintseva A.O., Zubareva T.S., Krylova Yu.S., Leonteva D.O., Kvetnoy I.M., Paltsev M.A. Sarcoidosis: molecular markers and targets for targeted diagnosis and therapy. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (3): 3-10 (in Russian). https://doi. org/10.29296/24999490-2022-03-01
