Научная статья на тему 'Перспективы поиска новых лабораторных маркеров саркоидоза'

Перспективы поиска новых лабораторных маркеров саркоидоза Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
61
13
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
саркоидоз / биомаркеры / лабораторная диагностика / sarcoidosis / biomarkers / laboratory diagnostics

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Кодиров Хожиакбар Носир Угли, Французевич Лайне Яновна, Бобков Александр Петрович, Кравченко Наталья Юрьевна, Краснова Татьяна Николаевна

Саркоидоз – мультисистемное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием гранулем в пораженных органах. Заболевание преимущественно поражает легкие, но может системно поражать и другие органы (кожа, суставы, глаза и т.д.). Традиционные лабораторные маркеры саркоидоза, такие как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и лизоцим, обладают низкой чувствительностью и/или специфичностью в диагностике саркоидоза. В настоящее время доступны альтернативные способы скрининга и определения обострения заболевания. Новые молекулярные и клеточные биомаркеры могут использоваться не только для диагностики болезни и наблюдения за ее прогрессированием, но и потенциально для обнаружения более активных или тяжелых форм течения саркоидоза, прогнозирования эффектов терапии. Хитотриозидаза и растворимый рецептор к интерлейкину-2 имеют более высокие чувствительность и специфичность, чем АПФ и лизоцим, в диагностике саркоидоза. В дифференциальной диагностике возможно использовать метод проточной цитометрии (например, для образцов периферической крови) с целью оценки содержания подтипов 1, 17 и 17.1 CD4+ Т-хелперных клеток и расчета соотношения CD4/CD8. Перечисленные маркеры у пациентов с установленным саркоидозом помогают также мониторировать течение заболевания. Предполагается, что внедрение во врачебную практику более валидизированных лабораторных маркеров саркоидоза позволит в значительной степени оптимизировать процесс диагностики и сделать более качественными оценку течения заболевания и прогноз его исходов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Кодиров Хожиакбар Носир Угли, Французевич Лайне Яновна, Бобков Александр Петрович, Кравченко Наталья Юрьевна, Краснова Татьяна Николаевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Searching for New Laboratory Markers of Sarcoidosis

Sarcoidosis is a multisystem inflammatory disease of unknown etiology characterized by the formation of granulomas in affected organs. The disease predominantly affects the lungs, but can also affect other organs (skin, joints, eyes, etc.). Traditional laboratory markers of sarcoidosis, such as angiotensin-converting enzyme (ACE) and lysozyme, have low sensitivity and/or specificity in the diagnosis of sarcoidosis. Alternative ways of screening and definition of exacerbation of the disease are currently available. New molecular and cellular biomarkers can be used not only to diagnose the disease and monitor its progression, but also to detect more active or severe forms of sarcoidosis and predict the effects of therapy. Chitotriosidase and soluble interleukin-2 receptor have higher sensitivity and specificity than ACE and lysozyme in the diagnosis of sarcoidosis. It is possible to use flow cytometry (for example, for peripheral blood samples) to assess the content of subtypes 1, 17 and 17.1 of CD4+ T-helper cells and calculate CD4/CD8 ratio. The listed markers in patients with established sarcoidosis also help to monitor disease course. It is assumed that the introduction of more validated laboratory markers of sarcoidosis into medical practice will significantly optimize the diagnostic process and improve the assessment of disease course and prognosis

Текст научной работы на тему «Перспективы поиска новых лабораторных маркеров саркоидоза»

DOI: 10.24412/2409-6636-2021-12692

Перспективы поиска новых лабораторных маркеров саркоидоза

Х.Н. Кодиров, Л.Я. Французевич, А.П. Бобков, Н.Ю. Кравченко, Т.Н. Краснова, А.С. Белевский

Саркоидоз - мультисистемное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием гранулем в пораженных органах. Заболевание преимущественно поражает легкие, но может системно поражать и другие органы (кожа, суставы, глаза и т.д.). Традиционные лабораторные маркеры саркоидоза, такие как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и лизоцим, обладают низкой чувствительностью и/или специфичностью в диагностике саркоидоза. В настоящее время доступны альтернативные способы скрининга и определения обострения заболевания. Новые молекулярные и клеточные биомаркеры могут использоваться не только для диагностики болезни и наблюдения за ее прогрессированием, но и потенциально для обнаружения более активных или тяжелых форм течения саркоидоза, прогнозирования эффектов терапии. Хитотриозидаза и растворимый рецептор к интерлейкину-2 имеют более высокие чувствительность и специфичность, чем АПФ и лизоцим, в диагностике саркоидоза. В дифференциальной диагностике возможно использовать метод проточной цитометрии (например, для образцов периферической крови) с целью оценки содержания подтипов 1, 17 и 17.1 CD4+ Т-хелперных клеток и расчета соотношения CD4/CD8. Перечисленные маркеры у пациентов с установленным саркоидозом помогают также мониторировать течение заболевания. Предполагается, что внедрение во врачебную практику более валидизированных лабораторных маркеров саркоидоза позволит в значительной степени оптимизировать процесс диагностики и сделать более качественными оценку течения заболевания и прогноз его исходов.

Ключевые слова: саркоидоз, биомаркеры, лабораторная диагностика.

Введение

Саркоидоз - мультисистемное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием гранулем в пораженных органах. Клиническая картина многообразна, в первую очередь поражаются легкие и лимфоузлы, но нередко вовлекаются и другие органы, такие как кожа, суставы, глаза, сердце, почки, печень и т.д. В развитии и прогрессирова-

нии саркоидоза играют роль как генетическая предрасположенность, так и перенесенные инфекции и факторы внешней среды [1].

Диагностика саркоидоза представляет определенные трудности в связи с неспецифичностью клинических проявлений. Традиционно используемые лабораторные маркеры, такие как ангио-тензинпревращающий фермент (АПФ) и лизо-цим - ферменты, продуцируемые макрофагами

Хожиакбар Носир угли Кодиров - студент факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова".

Лайне Яновна Французевич - врач-пульмонолог, стажер-исследователь отдела внутренних болезней МНОЦ, ассистент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", ассистент кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.

Александр Петрович Бобков - стажер-исследователь отдела лабораторной диагностики МНОЦ, аспирант кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова".

Наталья Юрьевна Кравченко - зав. организационно-методическим отделом по аллергологии-иммунологии и пульмонологии ГБУ "НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента" Департамента здравоохранения города Москвы, рук. Научно-методического центра и мониторинга и контроля болезней органов дыхания ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.

Татьяна Николаевна Краснова - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отдела внутренних болезней МНОЦ, зав. кафедрой внутренних болезней факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).

Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: Французевич Лайне Яновна, frantsuzevitch@mail.ru

Предполагаемый саркоидный антиген

Сывороточный " амилоид А

Хитотриозидаза

. „ Перфорин и гранзим

Образование гранулемы

У» *V

ш

ИЛ-2,.' CD8+

Т-лимфоцит

Эпителиоидный Многоядерная гигантская ----ñ..........*

гистиоцит клетка

\ /

Th1 г

Макрофаг М1

Макрофаг

B-регуляторная клетка

Макрофаг М2 :CCL18

Фибробласт f

Y

А _ Л

Th2

^"'в'к.

Т ¡ Y

-клетка

Tfh

Th17.1

STAT3 STAT3

Антитела

Плазматическая клетка

Чн

TGF-b *.........

Th17

Нейтрофил

Иммунный комплекс с предполагаемым саркоидным антигеном

TReg

CD4+

Т-лимфоцит

Схема формирования саркоидной гранулемы (адаптировано из [3]). CD4+ Т-лимфоциты дифференцируются в такие подтипы T-хелперных клеток (Th), как Th1, Th2, T-фолликулярные хелперы (Tfh), Th17, Th17.1 и Т-регуляторные клетки (TReg). Лимфоциты Th1, Th17 и Th17.1 продуцируют маркеры воспаления: интерферон-g (ИФН-g), интерлейкин-17А (ИЛ-17А) и ИФН-g и ИЛ-17А соответственно. Посредством продукции ИЛ-2 Th1-лимфоцит помогает CD8+ Т-клеткам дифференцироваться в цитотоксиче-ские лимфоциты, которые продуцируют биомаркеры воспаления (например, перфорин и гранзим), в то время как та17-лимфоциты привлекают нейтрофилы через секрецию ИЛ-17А и лиганда 8 мотива CXC (CXCL8), способствуя выработке воспалительных маркеров. Th2- и ^^-лимфоциты могут секретировать ИЛ-4/ИЛ-13 и трансформирующий фактор роста Р1 (TGF-P1) соответственно, которые являются биомаркерами фиброза. Передача сигналов JAK/STAT (Янус-киназа/сигнальный преобразователь и активатор транскрипции) тесно связана с патогенезом саркоидоза, STAT3 и STAT1/STAT4 играют важную роль в дифференцировке Th17- и та1-лимфоцитов соответственно. Измененная мишень передачи сигналов рапа-мицина (mTOR) у млекопитающих негативно влияет на дифференцировку ^17-лимфоцитов и продукцию ^^-ассоциированных воспалительных биомаркеров. Благодаря экспрессии лиганда кластера дифферен-цировки 40 (CD40L) и индуцируемого костимулятора (ICOS) подтип Tfh помогает В-лимфоцитам дифференцироваться в плазматические клетки, которые секретируют антитела к саркоидным антигенам. Сар-коидные антигены и их специфические антитела образуют иммунные комплексы, которые потенциально могут быть использованы в качестве специфических биомаркеров саркоидоза. Подтип TReg ингибирует выработку маркеров воспаления подтипами Th. Натуральные Т-клеточные киллеры (не показаны) также модулируют CD4+ Т-клеточный иммунный ответ. Макрофаги также важны для формирования гранулем и продуцируют различные биомаркеры в зависимости от состояния их поляризации. Классически активированные макрофаги M1 выделяют воспалительные биомаркеры (например, сывороточный амилоид A, хито-триозидазу, ИЛ-12, CXCL9, CXCL10 и CXCL11), в то время как альтернативно активированные макрофаги M2 продуцируют биомаркеры фиброза (например, лиганд 18 мотива CC (CCL18) и TGF-P1).

гранулем, обладают низкой чувствительностью и/или специфичностью [2].

В настоящее время доступны альтернативные способы скрининга и определения обострения саркоидоза путем изучения сигнальных аномалий и дисбаланса в популяции Т-лимфоцитов, вовлеченных в патогенез заболевания. Новые молекулярные и клеточные биомаркеры могут использоваться не только для диагностики болезни и наблюдения за ее прогрессированием, но и потенциально для обнаружения более активных или тяжелых форм течения саркоидоза, прогнозирования эффектов терапии. На рисунке представлена подробная схема формирования сарко-идной гранулемы с указанием возможных новых лабораторных биомаркеров заболевания [3].

Биомаркеры Т-клеточного ответа

Принято считать, что развитие патогенетического саркоидозного процесса начинается со взаимодействия между макрофагами, CD4+ T-хелперными клетками 1-го типа (Th1) и антигенами неизвестного происхождения, которое приводит к выработке воспалительных цитоки-нов, таких как фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкин-12 (ИЛ-12), ИЛ-2 и интерферон-g (ИФН-g) - основные молекулы-медиаторы в саркоидной гранулеме. Морфологически гранулемы представляют собой плотно упакованные кластеры клеток, состоящие из центрального ядра (макрофаги, эпителиоидные гистиоциты и многоядерные гигантские клетки), окруженного лимфоцитарным "воротником". Периферия гранулемы состоит в основном из CD4+ T-клеток, где также в минорном количестве представлены CD8+ T-клетки, B-клетки, плаз-моциты и фибробласты [4]. CD4+ Т-лимфоциты, как полагают, играют критическую роль в развитии саркоидоза, формируя гранулемы, рекрутируя в них лейкоциты и стимулируя В-клетки к выработке антител [5].

Смещение соотношения подтипов Т-лимфоцитов

При иммуногистохимическом анализе био-птатов легких и средостенных лимфатических узлов пациентов с саркоидозом выявляется асимметричное соотношение CD4+- и CD8+ Т-кле-ток, равное 4 : 1 [6]. Подобное соотношение наблюдается в туберкулоидных гранулемах.

Однако по результатам метаанализа было установлено, что повышенному соотношению CD4/CD8 не хватает специфичности (0,83) и чувствительности (0,70) для диагностики саркоидоза [7]. И всё же соотношение CD4/CD8 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) в

комплексе с другими маркерами заболевания может оказаться полезным в дифференциальной диагностике саркоидоза [7].

При исследовании периферической крови и CD4+ Т-клеток из саркоидной гранулемы были выявлены изменения продукции цитокинов и множественные нарушения клеточной сигнализации [3]. В жидкости БАЛ у пациентов с саркои-дозом были повышены уровни ФНО-a, ИФН-g, макрофагального воспалительного белка-la и ИЛ-12, что указывает на формирование провос-палительного профиля цитокинов при заболевании; а в клетках БАЛ был обнаружен сдвиг диф-ференцировки CD4+ T-клеток в сторону Thl, классически активированных макрофагов Ml, активирующих Thl-лимфоциты [8].

Представители семейства монокинов, индуцируемых ИФН-g (CXCL9, CXCL10 и CXCL11)

Линия моноцитарно-макрофагальных клеток является источником экспрессии множества ци-токинов и хемокинов, играющих важную роль в особенностях воспаления при саркоидозе, включая привлечение Т-клеток и стимулирование дифференцировки Th1/Th17. Было обнаружено повышение уровней некоторых хемокинов в жидкости БАЛ и в сыворотке у пациентов с сар-коидозом. К ним относятся хемокины, являющиеся частью подсемейства хемокинов CXC (ли-ганд 9 мотива CXC (CXCL9), CXCL10 и CXCL11). Эти хемокины связываются с рецептором CXCR3 и тем самым рекрутируют CD4+ Т-лимфоциты, моноциты и другие клетки в очаг воспаления [9]. CXCL9 и CXCL11 могут индуцироваться исключительно ИФН-g, в то время как CXCL10 - дополнительно ФНО-a, ИФН-a и липополисахаридом, поэтому не исключена различная клиническая значимость этих хемокинов [9, 10].

Несмотря на формирование провоспалитель-ного профиля цитокинов при саркоидозе, в сар-коидном легком можно найти как альтернативно активированные макрофаги M2, так и Th2, которые секретируют ИЛ-10, противовоспалительный цитокин, подавляющий ответы Thl-лимфо-цитов [11].

Сывороточный амилоид А и хитотриозидаза

Сывороточный амилоид А (CAA) является острофазовым белком и вырабатывается в печени. В острую фазу воспаления макрофаги продуцируют высокие уровни CAA, его повышенные уровни обнаруживаются при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Также высокие уровни CAA на-

блюдаются при саркоидозе и коррелируют со снижением функции легких у пациентов [12].

Хитотриозидаза (ХТО) представляет собой фермент семейства хитиназ. Она разлагает хитин - полимер, содержащийся в клеточных стенках грибов и экзоскелетах насекомых и ракообразных. Легочные нейтрофилы и макрофаги могут секретировать ХТО при стимуляции То11-подобных рецепторов ИФН-у, ФНО-а и гра-нулоцитарно-макрофагальным колониестиму-лирующим фактором. Уровни ХТО в сыворотке напрямую коррелируют с уровнями сывороточного АПФ [13]. У пациентов с прогрессирующим саркоидозом обнаружены самые высокие уровни сывороточной ХТО, которые снижались при лечении преднизолоном или другими иммуноде-прессантами [13, 14]. Кроме того, концентрация ХТО в сыворотке повышена и при других заболеваниях, таких как болезнь Гоше, малярия, рассеянный склероз, атеросклероз, болезнь Альц-геймера и туберкулез. Чувствительность и специфичность ХТО при саркоидозе выше, чем у других сывороточных биомаркеров, что делает ее потенциально полезной в диагностике заболевания. Известно, что уровни сывороточной ХТО имеют прогностическое значение и могут использоваться для мониторинга активности при саркоидозе [13, 14].

Биомаркеры подтипа ^17

Жидкость БАЛ и биоптаты средостенных лимфатических узлов у пациентов с саркоидозом содержали большую долю подтипа ТИ17.1, в то же время в периферической крови у этих пациентов не имелось заметной популяции ТИ17.1, но была повышена частота встречаемости ТИ17. Было высказано предположение, что ТИ17 также подвержены дифференцировке в зависимости от местного микроокружения. Так, исследователи полагают, что в саркоидных гранулемах пул циркулирующих ТИ17 подвержен дифференциации в ТМ7.1 [15].

Гомеостатический дисбаланс и дисфункция натуральных Т-клеточных киллеров

Имеются различные, хотя и несколько противоречивые сообщения об аномалиях при саркои-дозе, связанных с натуральными Т-клеточными киллерами ^КТ). В одном исследовании описано более частое снижение доли NKT-клеток в жидкости БАЛ у пациентов с саркоидозом по сравнению со здоровыми респондентами [16]. Снижение доли NKT в жидкости БАЛ коррелировало с повышенной долей лимфоцитов - в основном CD4+ Т-клеток [16]. В другом исследовании

не выявлена разница в количестве NKT в жидкости БАЛ, но обнаружено увеличение количества NKT в периферической крови при саркоидозе по сравнению с контрольной группой [17].

Фолликулярные Т-хелперные клетки

Фолликулярные Т-хелперные клетки (Tfh) -основные участники гуморального адаптивного иммунного ответа, играющие важную роль в процессах активации и дифференцировки плаз-моцитов и В-клеток памяти. Фолликулярные Т-хелперные клетки экспрессируют высокие уровни хемокинового рецептора CXCR5, необходимого для миграции Tfh к В-клеточным фолликулам, богатым CXCL13, хемоаттрактантом В-клеток. Специфическая стимуляция Tfh индуцирует секрецию ИЛ-21, тем самым способствуя росту, дифференцировке и переключению классов В-клеток. В недавних исследованиях было установлено, что изменения в субпопуляциях циркулирующих Tfh оказывают значительное влияние на прогрессирование различных аутоиммунных заболеваний [18].

Выявлена субпопуляция регуляторных Т-кле-ток, известная как фолликулярные регуляторные Т-клетки (Tfr), которые могут ингибировать Tfh и/или B-регуляторные клетки различными способами, специфически влияя на клеточную коммуникацию в зародышевых центрах лимфоидных фолликулов. Дисфункция Tfr может приводить к иммунным нарушениям и различным аутоиммунным заболеваниям. Так, у больных саркоидо-зом отмечен более высокий процент Tfr в периферической крови, чем в контрольной группе. Кроме того, у больных саркоидозом процент Tfr и Tfh17 был выше, а процент Tfhl и Tfh2 ниже в жидкости БАЛ, чем в периферической крови. Процент Tfr в альвеолярной ткани также положительно коррелировал с рентгенологическими стадиями саркоидоза легких по Скаддингу, что позволяет предположить участие этих клеток в прогрессировании заболевания [19].

Преобладание субпопуляции Tfh17 над Tfhl типично для различных системных аутоиммунных заболеваний, в том числе для саркоидоза. Эти наблюдения подтверждают связь между измененным балансом субпопуляций Tfh и патогенезом саркоидоза. Выбор Tfh в качестве клеток-мишеней при формировании стратегии лечения саркоидоза и других аутоиммунных заболеваний может быть успешным, что показано in vivo на примере 2 экспериментальных моделей на мышах (ревматоидный артрит и рассеянный склероз), в которых применяли анти-СХ^13-анти-тело, блокирующее основной лиганд рецепторов CXCR5 [20].

Моноциты

Макрофаги являются ключевыми участниками в формировании гранулемы. Однако их трудно изучать или использовать в качестве диагностических/прогностических биомаркеров, поскольку они преимущественно обнаруживаются в тканях и гранулемах. Моноциты являются предшественниками макрофагов и обнаруживаются в кровотоке, что делает их доступными и интересными в качестве биомаркеров при сар-коидозе. Существует 3 подтипа моноцитов: классические (CD14++/CD16-), промежуточные ^14++^16+) и неклассические ^14"^16+). Промежуточные и неклассические моноциты относятся к моноцитам воспалительного типа, и повышение их уровня было обнаружено при саркоидозе. Известно, что лечение преднизоло-ном и инфликсимабом оказывает ингибирующее действие на промежуточные и неклассические моноциты. Предполагается их роль в оценке активности заболевания и, возможно, наличие прогностической ценности изучения различных популяций моноцитов как маркеров ответа на лечение саркоидоза преднизолоном и инфликсима-бом [21, 22].

Нейтрофилы

Нейтрофилы являются важными участниками врожденного иммунитета, но их роль при сар-коидозе мало изучена. Они привлекают хемоки-ны, такие как ИЛ-8, которые высвобождаются моноцитами и макрофагами. Сообщалось, что у пациентов со II, III рентгенологическими стадиями или с неблагоприятным развитием сар-коидоза имел место повышенный процент нейт-рофилов в жидкости БАЛ по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. Кроме того, количество нейтрофилов в жидкости БАЛ было значительно выше у пациентов с прогрессирующим заболеванием по сравнению с пациентами со стабильным течением болезни, что позволяет говорить о прогностической роли нейтрофилов в оценке тяжести болезни [23].

Выводы

Проведенный анализ данных литературы свидетельствует о важном значении обсуждаемых биомаркеров (соотношение CD4+/CD8+ Т-лимфо-цитов, монокины СХ^9, СХ^10, СХСК11, САА, ХТО, ТМ7, NKT, ТШ, Та2, Т^17, моноциты и нейтрофилы) для диагностики саркоидоза, определения стадии и распространенности процесса, а также прогнозирования тяжести течения заболевания. Очевидно, что на первых этапах диагностики саркоидоза целесообразно исследовать такие параметры, как ХТО и растворимый рецептор

к ИЛ-2 в сыворотке крови, имеющие более высокие чувствительность и специфичность, чем концентрации АПФ и лизоцима [24].

В сложных случаях диагностики важным является определение содержания Th1 и Th17 CD4+ Т-клеток, экспрессирующих PD-1 (белок запрограммированной клеточной смерти), и Th17.1. Кроме того, значительное повышение соотношения CD4+/CD8+ T-лимфоцитов указывает на большую вероятность диагноза саркоидоза, чем других интерстициальных заболеваний легких [6]. При установленном саркоидозе эти параметры могут служить предикторами тяжести течения и распространенности процесса.

Список литературы

1. Grunewald J, Grutters JC, Arkema EV, Saketkoo LA, Moller DR, Müller-Quernheim J. Sarcoidosis. Nature Reviews. Disease Primers 2019 Jul;5(1):45.

2. Bergantini L, Bianchi F, Cameli P, Mazzei MA, Fui A, Sestini P, Rottoli P, Bargagli E. Prognostic biomarkers of sarcoidosis: a comparative study of serum chitotriosidase, ACE, lysozyme, and KL-6. Disease Markers 2019 Mar;2019:8565423.

3. Zhou ER, Arce S. Key players and biomarkers of the adaptive immune system in the pathogenesis of sarcoidosis. International Journal of Molecular Science 2020 Oct;21(19):7398.

4. Shamaei M, Mortaz E, Pourabdollah M, Garssen J, Tabarsi P, Velayati A, Adcock IM. Evidence for M2 macrophages in granulomas from pulmonary sarcoidosis: a new aspect of macrophage heterogeneity. Human Immunology 2018 Jan;79(1):63-9.

5. Tarasidis A, Arce S. Immune response biomarkers as indicators of sarcoidosis presence, prognosis, and possible treatment: an immunopathogenic perspective. Autoimmunity Reviews 2020 Mar;19(3):102462.

6. Welker L, Jörres RA, Costabel U, Magnussen H. Predictive value of BAL cell differentials in the diagnosis of interstitial lung diseases. The European Respiratory Journal 2004 Dec;24(6):1000-6.

7. Shen Y, Pang C, Wu Y, Li D, Wan C, Liao Z, Yang T, Chen L, Wen F. Diagnostic performance of bronchoalveolar lavage fluid CD4/CD8 ratio for sarcoidosis: a meta-analysis. EBioMedi-cine 2016 Jun;8:302-8.

8. Moller DR, Forman JD, Liu MC, Noble PW, Greenlee BM, Vyas P, Holden DA, Forrester JM, Lazarus A, Wysocka M, Trinchieri G, Karp C. Enhanced expression of IL-12 associated with Th1 cytokine profiles in active pulmonary sarcoido-sis. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 1996 Jun;156(12):4952-60.

9. Arger NK, Ho ME, Allen IE, Benn BS, Woodruff PG, Koth LL. CXCL9 and CXCL10 are differentially associated with systemic organ involvement and pulmonary disease severity in sar-coidosis. Respiratory Medicine 2020 Jan;161:105822.

10. Arger NK, Ho M, Woodruff PG, Koth LL. Serum CXCL11 correlates with pulmonary outcomes and disease burden in sar-coidosis. Respiratory Medicine 2019 Jun;152:89-96.

11. Oltmanns U, Schmidt B, Hoernig S, Witt C, John M. Increased spontaneous interleukin-10 release from alveolar macrophages in active pulmonary sarcoidosis. Experimental Lung Research 2003 Jul;29(5):315-28.

12. Bargagli E, Magi B, Olivieri C, Bianchi N, Landi C, Rottoli P. Analysis of serum amyloid A in sarcoidosis patients. Respiratory Medicine 2011 May;105(5):775-80.

13. Popevic S, Sumarac Z, Jovanovic D, Babic D, Stjepanovic M, Jo-vicic S, Sobic-Saranovic D, Filipovic S, Gvozdenovic B, Omcik-us M, Milovanovic A, Videnovic-Ivanov J, Radovic A, Zugic V, Mihailovic-Vucinic V. Verifying sarcoidosis activity: chitotri-

osidase versus ACE in sarcoidosis - a case-control study. Journal of Medical Biochemistry 2016 Nov;35(4):390-400.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

14. Bargagli E, Bennett D, Maggiorelli C, Di Sipio P, Margollic-ci M, Bianchi N, Rottoli P. Human chitotriosidase: a sensitive biomarker of sarcoidosis. Journal of Clinical Immunology 2013 Jan;33(1):264-70.

15. Broos CE, Koth LL, van Nimwegen M, In 't Veen JCCM, Paulissen SMJ, van Hamburg JP, Annema JT, Heller-Baan R, Kleinjan A, Hoogsteden HC, Wijsenbeek MS, Hendriks RW, van den Blink B, Kool M. Increased T-helper 17.1 cells in sar-coidosis mediastinal lymph nodes. The European Respiratory Journal 2018 Mar;51(3):1701124.

16. Korosec P, Rijavec M, Silar M, Kern I, Kosnik M, Osolnik K. Deficiency of pulmonary Valpha24 Vbeta11 natural killer T cells in corticosteroid-naive sarcoidosis patients. Respiratory Medicine 2010 Apr;104(4):571-7.

17. Katchar K, Söderström K, Wahlstrom J, Eklund A, Grunewald J. Characterisation of natural killer cells and CD56+ T-cells in sarcoidosis patients. The European Respiratory Journal 2005 Jul;26(1):77-85.

18. Gensous N, Charrier M, Duluc D, Contin-Bordes C, Truche-tet ME, Lazaro E, Duffau P, Blanco P, Richez C. T follicular helper cells in autoimmune disorders. Frontiers in Immunology 2018 Jul;9:1637.

19. Gong Y, Tong J, Wang S. Are follicular regulatory T cells involved in autoimmune diseases? Frontiers in Immunology 2017 Dec;8:1790.

20. Klimatcheva E, Pandina T, Reilly C, Torno S, Bussler H, Scriv-ens M, Jonason A, Mallow C, Doherty M, Paris M, Smith ES, Zauderer M. CXCL13 antibody for the treatment of autoimmune disorders. BMC Immunology 2015 Feb;16(1):6.

21. Hijdra D, Vorselaars AD, Crommelin HA, van Moorsel CH, Meek B, Claessen AM, Rijkers GT, Grutters JC. Can intermediate monocytes predict response to infliximab therapy in sarcoidosis? The European Respiratory Journal 2016 Oct;48(4):1242-5.

22. Fingerle-Rowson G, Angstwurm M, Andreesen R, Ziegler-Heit-brock HW. Selective depletion of CD14+ CD16+ monocytes by glucocorticoid therapy. Clinical & Experimental Immunology 1998 Jun;112(3):501-6.

23. Tutor-Ureta P, Citores MJ, Castejon R, Mellor-Pita S, Yebra-Bango M, Romero Y, Vargas JA. Prognostic value of neutrophils and NK cells in bronchoalveolar lavage of sarcoidosis. Cytometry Part B: Clinical Cytometry 2006 Nov;70(6):416-22.

24. Nguyen CTH, Kambe N, Kishimoto I, Ueda-Hayakawa I, Oka-moto H. Serum soluble interleukin-2 receptor level is more sensitive than angiotensin-converting enzyme or lysozyme for diagnosis of sarcoidosis and may be a marker of multiple organ involvement. The Journal of Dermatology 2017 Jul;44(7):789-97.

Searching for New Laboratory Markers of Sarcoidosis

Kh.N. Kodirov, L.Ya. Frantsuzevich, A.P. Bobkov, N.Yu. Kravchenko, T.N. Krasnova, and A.S. Belevskiy

Sarcoidosis is a multisystem inflammatory disease of unknown etiology characterized by the formation of granulomas in affected organs. The disease predominantly affects the lungs, but can also affect other organs (skin, joints, eyes, etc.). Traditional laboratory markers of sarcoidosis, such as angiotensin-converting enzyme (ACE) and lysozyme, have low sensitivity and/or specificity in the diagnosis of sarcoidosis. Alternative ways of screening and definition of exacerbation of the disease are currently available. New molecular and cellular biomarkers can be used not only to diagnose the disease and monitor its progression, but also to detect more active or severe forms of sarcoidosis and predict the effects of therapy. Chitotriosidase and soluble interleukin-2 receptor have higher sensitivity and specificity than ACE and lysozyme in the diagnosis of sarcoidosis. It is possible to use flow cytometry (for example, for peripheral blood samples) to assess the content of subtypes 1, 17 and 17.1 of CD4+ T-helper cells and calculate CD4/CD8 ratio. The listed markers in patients with established sarcoidosis also help to monitor disease course. It is assumed that the introduction of more validated laboratory markers of sarcoidosis into medical practice will significantly optimize the diagnostic process and improve the assessment of disease course and prognosis.

Key words: sarcoidosis, biomarkers, laboratory diagnostics.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.