CC BY
53
СОКОЛОВА Л.К.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины», г. Киев
САХАРОСНИЖАЮЩАЯ ПЕРОРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА
Никому не изменить свое вчера, но мы можем изменить свое завтра.
Колин Пауэлл
Сахарный диабет (СД) 2-го типа — одно из самых распространенных заболеваний. Медико-социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. По-прежнему сохраняется высокая летальность от кардио-васкулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены конечностей, ХПН. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2-го типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза, от цереброваскуляр-ных — в два-три раза превышает аналогичные показатели в общей популяции. Сахарный диабет 2-го типа повышает риск ампутации нижних конечностей более чем в 10 раз. Для предупреждения или замедления прогрессирования поздних сосудистых осложнений необходимо достижение стабильной компенсации углеводного обмена. И несмотря на то что СД 2-го типа является мировой проблемой, о которой много говорят, остается большое количество некомпенсированных пациентов с высоким уровнем НЬА1с — 9—11 %. В мире от 20 до 55 % пациентов имеют НЬА1с более 7 %, в Украине эта цифра достигает 90 % (Тронько Н.Д., 2010).
Сахарный диабет 2-го типа по своей сути является гетерогенным заболеванием, в основе развития которого лежат нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность. В связи с этим достижение компенсации углеводного обмена возможно лишь при максимально рациональном воздействии на все известные звенья его патогенеза.
Крупные исследования (UKPDS, Steno-2, DCCT/EDIC) доказывают, что нормализация уровня гликемии при сахарном диабете снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений [1, 2]. В связи с этим национальные и международные организации установили целевые уровни гликемии, к достижению которых должны стремиться и пациенты, и врачи.
Согласно рекомендациям ADA/EASD (2009), а также отечественным Протоколам оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом (2009), для снижения риска микро- и макрососудистых осложнений целевой уровень НЬА1с не должен превышать 7 % [3, 4].
Однако для ряда пациентов (впервые выявленный сахарный диабет, молодой возраст, отсутствие макрососудистых осложнений) индивидуальный уровень НЬА1с может быть установлен ниже рекомендуемых значений. Ранний глике-
мический контроль имеет особое значение для этих пациентов, так как является профилактикой осложнений сахарного диабета через несколько лет [3].
Напротив, для пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, длительной декомпенсацией, выраженными сердечно-сосудистыми осложнениями с целью снижения риска гипогликемий может применяться менее строгий гликемический контроль и НЬА1с может находиться на уровне 8 %.
Подбор оптимальной терапии является предметом особого интереса исследователей и клиницистов. В настоящее время имеется несколько классов сахароснижающих препаратов. Выбор препарата (либо их комбинации) основывается на способности снижать уровень гликемии и поддерживать стабильные показатели НЬА1с, т.е. на эффективности препарата, а также его безопасности, переносимости, возможности вызывать побочные и нежелательные эффекты.
Согласно современному алгоритму лечения больных СД 2-го типа, в основе терапии лежат немедикаментозные методы лечения: диетотерапия, увеличение физических нагрузок, модификация образа жизни [5]. Избыточное питание и сидячий образ жизни с последующим увеличением массы тела и ожирением — основные факторы, которые повышают риск развития СД 2-го типа. Неудивительно, что любая попытка изменить эти факторы в лучшую сторону приводит к положительному эффекту в отношении контроля гликемии при диабете. Снижение массы тела также способствует уменьшению риска развития таких осложнений со стороны сердечнососудистой системы, как артериальная гипертензия и атеро-генный липидный профиль, а также предупреждает другие отрицательные последствия ожирения.
Если при помощи диеты и расширения физической активности у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа и относительно удовлетворительным контролем гликемии (НЬА1с менее 7,5 %) достичь нормогликемии не удается, следующим этапом является медикаментозное лечение сахарного диабета 2-го типа. Однако у большинства больных медикаментозная терапия начинается уже при постановке диагноза СД одновременно с модификацией образа жизни.
В настоящее время арсенал пероральных сахароснижаю-щих препаратов достаточно велик и представлен несколькими группами:
— производные сульфонилмочевины (гликлазид МК, глимепирид, глибенкламид, глипизид);
— глиниды — препараты, воздействующие на постпран-диальную гликемию (репаглинид, натеглинид);
— бигуаниды (метформин);
— средства, улучшающие чувствительность тканей к инсулину (пио-, розиглитазон*);
— ингибиторы альфа-глюкозидазы;
— инкретины — миметик глюкагоноподобного пеп-тида-1 (ГПП-1)(экзенатид), ингибиторы фермента дипепти-дилпептидазы-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин);
— инсулин и его аналоги.
В настоящее время в клинических рекомендациях Международной диабетической федерации (IDF), Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации изучения диабета (EASD) метформин является первой ступенью в фармакотерапии СД 2-го типа, особенно у пациентов с избыточным весом [3, 5, 6]. Сегодня существует множество препаратов метформина, но следует помнить, что наиболее значимое для современной диабетологии исследование UKPDS доказало высокую эффективность именно оригинального препарата метформина — Глюкофаж® [7].
Механизм сахароснижающего действия метформина связан прежде всего с подавлением глюконеогенеза в печени. Применение метформина способствует значительному снижению гликемии натощак в связи с повышением чувствительности печеночных клеток к инсулину, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также увеличением синтеза гликогена. В результате проведенных исследований доказано, что метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью в среднем на 30 %, что приводит к снижению уровня глюкозы крови натощак [8].
Учитывая этот механизм действия метформина, назначать препарат целесообразно перед сном начиная с 500 мг В случае недостаточного снижения гликемии натощак следует постепенно увеличивать дозу препарата до 850—1000 мг У больных с преобладающей инсулинорезистентностью и ожирением мет-формин рассматривается как препарат первого выбора и для нормализации гликемии в дневное время. Помимо перечисленных выше эффектов, метформин задерживает абсорбцию глюкозы в кишечнике, способствуя предотвращению пост-прандиального подъема гликемии. Клинические наблюдения показывают, что на фоне терапии метформином сахар крови после приема пищи снижается в среднем на 20—45 %.
Обычно дневная доза метформина составляет 2000 мг. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе, равной 2500—3000 мг. В связи с этим назначение более высоких доз считается нецелесообразным, так как это не способствует дальнейшему усилению антигипергли-кемического эффекта. Невозможность достичь желаемого уровня гликемии через два часа после приема пищи на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении секреции инсулина р-клетками, его относи-
*С сентября 2010 года, согласно решению FDA и Государственного фармакологического центра МЗ Украины, розиглитазон запрещен к использованию.
тельном дефиците и необходимости добавления препаратов сульфонилмочевины в целях стимуляции эндогенной секреции гормона.
В среднем монотерапия метформином позволяет снизить уровень НЬА1с на 1,5 % по сравнению с исходным уровнем. А выполнение пациентами рекомендаций по изменению образа жизни при приеме эффективных доз метформина позволяет достичь дополнительного снижения уровня НЬА1с до 2 %.
Противопоказаний к применению метформина немного. Ими являются: кетоацидоз, почечная недостаточность, цирроз печени, увеличение печеночных ферментов в 3 раза, алкоголизм. Как и препараты сульфонилмочевины, бигуаниды подлежат отмене при беременности и лактации. Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактат-ацидоза составляет менее 1 случая на 100 тыс. больных.
Основной проблемой переносимости метформина являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдаются у 20—30 % пациентов. Несмотря на то что эти побочные эффекты обычно проходят при продолжении лечения или снижении дозы метформина, у некоторых больных они могут быть барьером для успешной терапии. Вторым моментом, несколько ограничивающим применение метформина, является необходимость его использования несколько раз в день, так как суточной дозировки можно достичь при приеме его 2—3 раза в день. Лекарственная форма метфор-мина, которую было бы возможно принимать однократно в сутки, была бы более удобной и для врачей, и для пациентов, особенно на фоне того, что препараты, которые принимаются раз в день, становятся общепринятой нормой.
Таким образом, есть потребность в лекарственной форме метформина с лучшей переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта и возможностью однократного приема. Глюкофаж® XR был разработан специально для решения этих задач.
Для препарата Глюкофаж® XR характерно более длительное и плавное высвобождение метформина из таблетки — это предотвращает начальное быстрое повышение его концентрации в плазме крови, что свойственно препаратам метформина немедленного высвобождения (ввиду чего у некоторых пациентов, как полагают, развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта). Возможно, это является причиной улучшения переносимости препарата.
Кроме того, такие хорошо известные свойства препарата Глюкофаж®, как отсутствие набора веса и благоприятное влияние на липидный обмен, в равной степени присущи и препарату Глюкофаж® Х^ Таким образом, по общему соотношению между риском и выгодами Глюкофаж® XR превосходит традиционные формы метформина, т.к. обладает такой же антиги-пергликемической активностью, как метформин немедленного высвобождения, однако имеет форму выпуска, которая делает терапию препаратом Глюкофаж® XR более удобной как для пациентов, так и для врачей.
62
Международный эндокринологический журнал
№1(33) • 2011
Как указывалось выше, одним из важных звеньев патогенеза СД 2-го типа является секреторный дефект р-клетки, следовательно, целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению.
В настоящее время при лечении СД 2-го типа в основном используются препараты сульфонилмочевины, применяемые однократно в сутки (гликлазид МК, глимепирид). Особенности химической структуры этих препаратов обусловливают их большее сродство с рецептором сульфонилмочевины на мембране р-клеток. В связи с этим они оказывают более выраженный сахароснижающий эффект и употребляются в значительно меньших дозах.
Несмотря на гиперинсулинемию, являющуюся результатом инсулинорезистентности, у больных СД 2-го типа всегда наблюдается более или менее выраженный относительный дефицит инсулина, а также нарушение его секреции. В связи с этим положительный эффект применения этой группы сахароснижающих препаратов обусловлен их способностью стимулировать секрецию собственного эндогенного инсулина, тем самым уменьшая его дефицит.
Независимо от особенностей фармакокинетики и фарма-кодинамики все препараты данной группы стимулируют секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Следовательно, их максимальный терапевтический эффект проявляется в виде снижения постпрандиальной гипергликемии. Иными словами, они уменьшают относительный дефицит инсулина, то есть воздействуют на одно из важных звеньев патогенеза СД 2-го типа. На повышенную продукцию глюкозы печенью и инсу-линорезистентность препараты сульфонилмочевины клинически значимого терапевтического эффекта не оказывают, с чем и связана необходимость комбинации их с бигуанидами.
Подобно препаратам сульфонилмочевины, глиниды стимулируют секрецию инсулина, хотя они связываются с другими участками рецепторов. У глинидов более короткий период полувыведения, чем у препаратов сульфонилмочевины, поэтому они должны приниматься чаще. Снижение уровня НЬА1с при терапии глинидами составляет приблизительно 1,5 %.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы снижают уровень всасывания полисахаридов в проксимальном отделе тонкого кишечника. В первую очередь снижается постпрандиальный уровень глюкозы без развития гипогликемии. Ингибиторы альфа-глю-козидазы менее эффективны в снижении уровня гликемии, чем метформин или препараты сульфонилмочевины, они уменьшают уровень НЬА1с на 0,5—0,8 %. Побочными эффектами ингибиторов альфа-глюкозидазы являются повышенное газообразование в кишечнике и гастроинтестинальные симптомы.
Тиазолидиндионы снижают уровень глюкозы в крови за счет повышения чувствительности мышечной, жировой и печеночной тканей к эндогенному и экзогенному инсулину. При использовании препарата в качестве монотерапии уровень НЬА1с снижается на 0,5—1,4 %. Наиболее распространенные побочные эффекты тиазолидиндионов — увеличение массы тела и задержка жидкости в организме с возникновением периферических отеков, что в два раза увеличивает
риск застойной сердечной недостаточности. Отрицательный профиль кардиоваскулярной безопасности стал основой для решения FDA и Государственного фармакологического центра МЗ Украины о запрещении розиглитазона к использованию в Европе и Украине соответственно.
Достижением последних лет в разработке новых саха-роснижающих лекарственных препаратов стало появление нового класса средств, эффект которых основан на действии биологически активных веществ, — инкретинов, основным из которых является глюкагоноподобный пептид-1. Предложены препараты, являющиеся либо агонистами (миметиками) ГПП-1 -рецепторов (экзенатид), либо ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-4, что позволяет предотвратить инактивацию ГПП-1 и усилить его биологическое действие. В настоящее время для клинической практики предложены 3 сахароснижающих препарата, механизм действия которых заключается в блокировании активности дипептидилпептида-зы-4, — ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4, так же как и ГПП-1-агонисты, оказывают глюкозозависимое воздействие в виде усиления продукции инсулина и подавления выработки глюкагона, причем при снижении гликемии до нормальных значений воздействие этих препаратов резко снижается, что обусловливает низкий риск развития гипогликемических состояний на фоне их применения. В настоящее время препараты, механизм действия которых основан на инкретиновом эффекте, рекомендуется назначать дополнительно к приему метформи-на, производных сульфонилмочевины или их комбинации для достижения компенсации сахарного диабета 2-го типа [9].
Инсулинотерапию следует начинать в случаях, когда при применении пероральных сахароснижающих средств и мер по изменению образа жизни не удается поддерживать контроль глюкозы в крови на целевом уровне [5].
Список литературы
1. UK Prospective Diabetes study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in T2 DM (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - 352. - 837-53.
2. Gaede P.P., Lund-Andersen H, Parving H.H., Pedersen O. Effect ofa multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes// N. Engl. J. Med. - 2008. - 358. - 580-591.
3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from ADA and EASD // Diabetes Care. — 2008. — 31. — 1-11.
4. Протоколы оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом. — 2009.
5. Nathan D. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy//Diabetes Care. — 2008. — 31. — 1-11.
6. http://www.IDF.org
7. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) //Lancet. - 1998. - 352. - 854-65.
8. Cusi K, De Fronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effect//Diabetes Rev. — 1998. — 6. — 89-131.
9. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // JAMA. - 2007. - Vol. 298. - P. 194-206.
Получено 28.12.10 □
