Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: ' состояние проблемы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Материалы Второго Всероссийского диабетологического конгресса

Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: состояние проблемы

И.И. Дедов, М.В. Шестакова

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) стоит в первом ряду среди проблем медицинской науки и здравоохранения. Это заболевание, распространяясь со скоростью «эпидемии», подрывает здоровье населения практически всех наций и всех возрастов. Эпидемиологи Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) прогнозируют, что немногим более чем через 20 лет ( к 2025 г.) численность больных СД 2 удвоится и превысит 300 млн. человек [17].

Сахарный диабет представляет собой классическую модель поражения микро- и макрососудистого русла, что проявляется в развитии типичных осложнений этого заболевания: диабетической ретинопатии у 80-90% больных, диабетической нефропатии у 35-40%. атеросклероза магистральных сосудов (сердца, мозга, нижних конечностей) у 70е? больных. Столь масштабного поражения всего сосудистого русла не происходит ни при одном другом заболевании (иммунной или иной природы). Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД 2 является поражение сердечно-сосудистой системы — инфаркт, сердечная недостаточность, инсульт. По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом в Российской федерации |2] смертность больных СД 2 от инфаркта миокарда и сердечной недостаточности составляет около 60%. что совпадает с данными мировой статистики [8|; смертность от инсульта в 1.5 раза превышает таковую в мире (17% и 12% соответственно) [2. 8]. При СД 2 частота развития сердечнососудистой патологии в 3-4 раза выше по сравнению с лицами без СД. Проспективное исследование, проведенное на большой популяции больных СД 2 в Финляндии, показаю. что риск сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2 типа, не имеющих ишемической болезни сердца (ИБС). идентичен таковому у лиц без СД, перенесших инфаркт миокарда [7|. В чем причина столь высокой предрасположенности больных СД к патологии сердечно-сосудистой системы? Дтя ответа на этот вопрос необходимо проанализировать возможные факторы риска развития атеросклероза у больных СД. Эти факторы условно можно разделить на неспецифические, которые могут встречаться у любого человека, имеющего или не имеющего СД 2. и специфические, которые выявляются только у больных СД (табл. 1).

Перечисленные неспецифические факторы при СД 2 приобретают бшыиую атерогенность по сравне-

ГУ Эндокринологический научный центр 1 (дир. — акад. РАМН ИИ. Дедов) РАМИ, Москва I

Таблица I

Неспеиифические факторы риска развитие сердечно-сосудистой патологии

Модифицируемые Немодифицируемые

• Артериальная гипертония • Дислипидемия • Ожирение • Курение • Гиподинамия • Пожилой возраст • Мужской пол • Менопауза • Наследственная отягощенность по ИБС

нию с лицами, имеющими нормальную толерантность к глюкозе. По данным исследования МЯР1Т [11]. при равной степени повышения систолического АД смертность от сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 в 2-3 раза превышает таковую у лиц без СД. В этом же исследовании продемонстрировано, что при равной выраженности гиперхолестеринемии сердечно-сосудистая смертность в 2-4 раза превышает таковую у лиц без СД. Наконец, при сочетании трех факторов риска (гипертонии, гиперхолестеринемии и курения) опять же смертность у больных СД 2 в 2-3 раза выше, чем у лиц без СД (рис. 1).

На основании полученных данных можно сделать вывод о том. что неспецифические факторы риска атерогенеза сами по себе не могут объяснить столь высокой смертности при СД. По-видимому, сахарный диабет несет в себе дополнительные (специфические) факторы риска, которые ш5о имеют самостоятельное негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему, либо повышают атерогенность неспецифических факторов риска. К специ-

фическим факторам риска атерогенеза при СД 2 относятся: гипергликемия: гиперинсулинемия; инсу-линорезистентность.

Гипергликемия как фактор риска атерогенеза при СД 2 типа

В исследовании иКРОБ [12] прослежена четкая прямая зависимость между качеством компенсации углеводного обмена (НЬА1с) и частотой развития микро- и макрососудистых осложнений СД 2 (рис. 2). Чем хуже метаболический контроль, тем выше частота сосудистых осложнений.

Статистическая обработка материала, полученного в исследовании иКР05, показала, что изменение НЬА1с на 1 пункт (от 8 до 1%) сопровождается достоверным изменением частоты развития микроанги-опатий (ретинопатии, нефропатии), но недостоверным изменением частоты развития инфаркта миокарда (табл. 2).

Таблица 2

Влияние качества компенсации углеводного обмена на частоту развития микро- и макроангиопатий при СД типа 2 (по данным иКРРб)

Осложнения Снижение уровня НЬАЛсна1% | Повышение уровня НЬАЛсна.1% |

Микроангиопатии На 25% На 37%

Инфаркт миокарда На 16% (НД) На 1 4%

НД - недостоверно (р> 0.05).

Создается парадоксальная ситуация: повышение уровня НЬА1с приводит к достоверному увеличению частоты инфаркта миокарда, но снижение содержания НЬА1с не сопровождается значимым уменьшением сердечно-сосудистой патологии. Причина этого не вполне ясна. Можно предположить несколько объяснений.

1. Достижение уровня НЬА1с = 7% не является показателем достаточно хорошей компенсации угле-

Рис. 2. Гипергликемия и риск сосудистых осложнений СД.

водного обмена ДЛЯ ТОГО, чтобы снизить скорость прогрессирования атеросклероза.

2. Снижение уровня HbAlc до 7% не означает нормализации других показателей углеводного обмена — гликемии натошак и/или гликемии после еды, которые могут оказывать самостоятельное независимое воздействие на прогрессирование атеросклероза.

3. Нормализации только углеводного обмена при сохраняющейся дислипидемии и артериальной гипертонии явно недостаточно для снижения риска атерогенеза.

Первая гипотеза подтверждается данными о том. что макрососудистые осложнения начинают развиваться при значениях HbAlc гораздо меньших, чем 1%. Так. у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) при значениях HbAlc <6.5% частота развития ИБС в 2 раза выше, а смертность от сердечнососудистых заболеваний в 1.5 раза выше, чем у лиц с нормальным углеводным обменом [10]. Стартовавшее в мае 2001 г. международное исследование ADVANCE [18] поставило целью определить, можно ли при более жесткой компенсации углеводного обмена (при достижении уровня HbAlc <6.5%) снизить риск развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа. Ответ будет получен через 4.5 года лечения.

Вторая гипотеза основывается на даини\ об атеро генном воздействии постпрандиальной гипергликемии, определяемой через 2 ч после еды. Большую часть суток человек проводит в состоянии после еды. Если в норме повышение гликемии после еды не превышает 8 ммоль/л, то у больных диабетом постпрандиальныс пики гликемии могут достигать 15-20 ммоль/л и выше. Погашение этих пиков при СД типа 2 происходит крайне медленно, поскольку отсутствует быстрая фаза секреции инсулина [17]. В результате клетки всех тканей, в первую очередь эндотелиальные клетки сосудов. подвергаются многократным ежедневным перепадам гликемии (от нормальных значений перед едой до выраженной гипергликемии после еды). В ряде работ показано, что перепады гликемии от 5 до 20 ммоль/л оказывают более губительное действие на клетки эндотелия человека, чем стабильная гликемия на уровне 20 ммоль/л. Развивающаяся при этом дисфункция эндотелия стремительно ведет к развитию сосудистых осложнений СД. Клиническое исследование DECODE продемонстрировало, что повышение гликемии через 2 ч после пищевой нагрузки более 89 ммоль/л сопровождается двукратным риском, а выше 14 ммоль/л - трехкратным риском сердечно-сосудистой смертности [1]. Дтя выявления флюктуаций гликемии в течение с\ток не всегда следует ориентироваться на интегральный показатель компенсации углеводного обмена (HbAlc). который может не превышать целевого значения 7% даже при ежедневных перепадах гликемии от 5 до 15 ммоль/л. Так. в ходе исследований установлено, что при значениях

HbAlc в пределах 7% около 11% больных имеют пост-прандиачьную гликемию более 10 ммоль/л, несущую в себе высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Исходя из данных экс пери ментальных и клинических исследований [1]. можно предположить, что для предупреждения сердечно-сосудистой патологии при СД 2 необходимо контролировать не только гликемию натощак и уровень HbAlc, но и устранять постпрандиатьные пики гликемии.

Недавно появились препараты (секретагоги). способные быстро (в течение нескольких минут или секунд) стимулировать первую фазу секреции инсулина в ответ на прием пиши. К этим препаратам относятся репаглинид (Новонорм) — производное бензоевой кислоты, и натеглинид (Старликс) - производное D-фенилаланина. Преимуществом этих препаратов является их быстрое и обратимое связывание с рецепторами на поверхности (3-клеток поджелудочной железы. что обеспечивает кратковременную стимуляцию секреции инсулина, действующую только в момент приема пищи. Быстрый период полувыведения препаратов позволяет избежать опасности гипогликеми-ческих состояний.

Проверить гипотезу об атерогенном воздействии постпранди-альной гипергликемии можно только в проспективных рандомизированных исследованиях. В ноябре 2001 г. стартовало крупное международное исследование «NAVIGATOR», целью которого являляется оценка превентивной роли натеглинида в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Длительность исследования составит 6 лет.

Гиперинсулинемия как фактор риска атерогенеза при СД 2 типа

Гиперинсулинемия неизбежно сопутствует развитию СД 2 как компенсаторная реакция для преодоления инсулинорезистентности (ИР) периферических тканей. Существует немачо клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ИБС у лиц, не имеющих СД 2 типа: исследования Paris prospective (около 7000 обследованных), Busselton (более 1000 об-

3.0

2,0-

!= |,о

£■ - 0.5 2

0.0

2,53.

следованных) и Helsinki Policemen (982 обследованных) (мета-анализ B.Balkau) [13]. Так. в Парижском исследовании [4] выявлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией инсулина плазмы натощак и риском коронарной смерти (рис. 3).

В последние годы анатогичная зависимость выявлена и для больных, уже имеющих СД 2 [3]. Этим данным есть экспериментачьное обоснование. Работы R.Stout в 80-х годах и K.Naruse в последние годы свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липидов в гладкомышечны.х клетках, пролиферацию фибробластов, активацию свертывающей системы крови, снижение активности фибри-нолиза. Таким образом, гиперинсулинемия играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза как у лиц. предрасположенных к развитию СД. так и у больных СД 2.

Инсулинорезистентность (ИР) как фактор риска атерогенеза при СД 2

В 1988 г. G.Reaven первым предположил роль ИР в патогенезе целой группы метаболических нарушений, включающих нарушенную толерантность к глюкозе, дислипидемию, ожирение, артериальную гипертонию, и объединил их термином «метаболический синдром» [14]. В последующие годы понятие метаболический синдром расширилось и дополнилось нарушениями системы коагуляции и фибрино-лиза, гиперурикемией, дисфункцией эндотелия, микроальбуминурией и другими системными изменениями [5]. Все без исключения компоненты, входящие в понятие «метаболический синдром», в основе которого лежит ИР. представляют собой факторы риска развития атеросклероза (см. схему).

Метаболический синдром (Reaven G.) '

НАРУШЕННАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ К УГЛЕВОДАМ

ФИБРИНОГЕН

МОЧЕВАЯ

КИСЛОТА

ХС ЛПВП

37-57 57-79 80-108 И>109

Инсулин плазмы натошак. ммоль/л

Инсулино-

резистентность

V

Гиперинсулинемия

ТРИГЛИЦЕРИДЫ

ОЖИРЕНИЕ

ГИПЕРТОНИЯ

ХСЛПНП

Рис. 3. Связь коронарной смертности и уроьня инсулина плазмы.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Как правило, в клинических исследованиях ИР определяют косвенным методом по уровню инсулина плазмы крови, считая гиперинсулинемию эквиватен-том ИР. Между тем. наиболее точными методами выявления ИР являются расчеты тканевой чувствительности к инсулину в ходе эугликемического гиперин-сулинемического клэмпа или при проведении внутривенного теста толерантности к глюкозе (в/в ТТГ). Однако работ, в которых изучатась взаимосвязь между ИР (измеренной точными методами) и риском сердечно-сосудистой патологии, крайне мало.

Недавно завершилось исследование IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), целью которого было оценить взаимосвязь между ИР (определяемой при в/в ТТГ) и сердечно-сосудистыми факторами риска в популяции лиц без СД и больных СД 2 [6|. В качестве маркера атеросклеротического поражения сосудов измерялась толщина стенки сонной артерии. В результате исследования была выявлена четкая зависимость между степенью ИР и выраженностью абдоминального ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, активацией системы коагуляции, а также толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД. так и у больных СД 2 типа. Расчетными методами было показано, что на каждую 1 единицу ИР толшина стенки сонной артерии увеличивается на 30 мкм [9).

Учитывая несомненную роль ИР в развитии сердечно-сосудистой патологии, можно предположить, что устранение ИР окажет превентивное воздействие в отношении развития атеросклеротических осложнений при СД 2.

До недавнего времени единственным препаратом, направленным на снижение ИР (преимущественно печеночной ткани), был метформин из группы бигу-анидов. Однако в конце 90-х годов появилась новая группа препаратов, способных снижать ИР мышечной и жировой тканей — тиазолидиндионы (глитазо-ны). Эти препараты воздействуют на рецепторы ядер клеток (PPARy-реиепторы). в результате чего в ктет-ках-мишенях повышается экспрессия генов, ответственных за метаболизм глюкозы и липидов. В частности, повышается активность переносчиков глюкозы в ткани (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4). глюкокиназы, липопро-теинлипазы и других ферментов. В настоящее время зарегистрированы и активно используются хтя лечения больных СД 2 два препарата из этой группы: пи-оглитазон (Актос) и розиглитазон (Авандиа). Вопрос — смогут ли эти препараты оказать профилактическое воздействие на развитие сердечно-сосудистой патологии при СД 2 — пока открыт. Для ответа потребуется проведение клинических испытаний по всем правилам доказательной медицины.

В 2002 г. стартовало новое международное контролируемое исследование DREAM, в котором поставлена цель оценить превентивный эффект розиглитазона у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе в отношении риска развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты планируется оценить через 5 лет лечения.

Особенности патологии сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете

Сахарный диабет накладывает отпечаток и на клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний, затрудняя их диагностику и лечение. Клиническими особенностями коронарной патологии при СД 2 являются:

• одинаковая частота развития ИБС у лиц обоего пола: при СД женщины теряют свою природную защищенность от развития атеросклероза коронарных артерий:

• высокая частота безболевых (немых) форм хронической и острой коронарной недостаточности, влекущих за собой высокий риск внезапной смерти. Причиной безболевых форм инфаркта миокарда считают нарушение иннервации сердечной мышцы вследствие развития диабетической нейропатии;

• высокая частота постинфарктных осложнений: кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма;

• высокая постинфарктная смертность:

• низкая эффективность нитропрепаратов в лечении ИБС.

Трудность диагностики ИБС при СД диктует необходимость проведения активного скрининга патологии сердца у больных СД типа 2 в группах высокого риска даже при отсутствии клинической симптоматики. Диагностика ИБС должна базироваться на следующих методах обследования.

Обязательные методы: ЭКГ в покое и после физической нагрузки: рентгеноскопия грудной клетки (для определения размеров сердца).

Дополнительные методы (в условиях кардиологического или оснащенного необходимым оборудованием стационара): холтеровское мониторирование ЭКГ: велоэргометрия; эхокардиография; стресс-эхокар-диография; коронарная ангиография; вентрикулография; сцинтиграфия миокарда.

Принципы лечения сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2

Принципы лечения ИБС при СД 2 основаны на коррекции специфических и неспецифических факторов риска: гипергликемии и инсулинорезистентности, артериальной гипертонии, дислипидемии. нарушений системы коагуляции. Обязательным компонентом в лечении ИБС и профилактике тромбообразо-вания является применение аспирина в небольших дозах. При неэффективности лекарственной терапии рекомендуется хирургическое лечение ИБС — установка стентов, аортокоронарное шунтирование.

Эффективное лечение сердечно-сосудистой патологии при СД возможно только при комплексном контроле всех факторов риска. Согласно «Национальным стандартам оказания помощи больным сахарным диабетом» [17]. основанным на международных рекомендациях, основными целями в лечении больных СД типа 2 являются: стабилизация углеводного обмена и поддержание показателей HbAlc <7%. гликемии натощак <5.5-6.5 ммоль/л. гликемии через 2 ч после еды — 7.5-9.0 ммоль/л: стабилизация уровня АД <130/80 мм рт.ст.; коррекция дислипидемии и поддержание уровня общего

Л ите|

1. King H., Aubert RE., Herman WH. // Diabetes Care.-1998.-Vol.21 .P. 1414-1431.

2. Шестакова M.B., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. // Сах. диабет - 2001 -№3 стр. 2-4

3. Pickup }., Williams G., eds. // Handbook of Diabetes, 2nd edition.-1 999, Blackwell Science.

4. Mukamal KJ. etal. // Diabetes Care.-2001 .-V.24.-P.1 422-1 427.

5. Stalmer J., Vaccaro O., Neaton JD., Wentworth D. // Diabetes Care.-1993.-Vol.16,- P. 141 4-1431.

6. Stratton I., Adler A., Neil H. et al. // BMJ.-2000.-Vol.321 .-P.405-41 2.

7. Balkau B., Shipley М., Jarrett RJ., et al. // Diabetes Care.-l 998.-Vol.21 .-P.360-367.

8. ADVANCE Management Committee. // Diabetologia.- 2001.-Vol.44,-P.l 1 18-1 120.

9. Weyer C., Bogardus C., Mott DM, Pratley RE. // J.Clin.Invest.-1 999,-V. 104.-P.787-794.

холестерина <4.8 ммоль/л. ХС ЛПНП <3 ммоль/л. триглицеридов <1.7 ммоль/л.

Анализ качества медицинской помощи в крупных городах США показал, что только 3.2°е больных СД 2 достигают совокупности указанных целей [18]. Соответственно немало усилий еше придется приложить национальным системам здравоохранения. чтобы обеспечить возможность предоставления необходимой помощи больным СД и добиться выполнения соответствующих рекомендаций как со стороны врача, так и со стороны пациента.

атура

10. The DECODE Study Group. // Arch.lntern.Med.-2001 .-Vol.l 61 .-P.397-405.

1 1. Balkau B., Eschwege E. // Diabetes, Obesity & Metab.-l 999.»

V. 1 (suppl. 1 J.-P.S23-S31.

12. ChaHes MA.; Fontbonne A., Thibult N. et al. // Diabetes.-l 991 .-V.40.-P.796-799.

1 3. Lehto S., Ronnemaa Т., Pyorala K., Laakso M. // Diabetologia.-2000.-V.43.-P. 1 48-1 55.

14. Reaven GM. Banting lecture 1988. // Diabetes.-l 988.-V.37.P. 1595-1607. 1 5. Siani A. // Nutr. Metab. Cardiovasc.Dis.-2001 .-V.l 1 .-P.21 7-220.

1 6. Haffner SM., DAgostino RJ., Mykkanen L. et al. // Diabetes Care.-1 999.-V.22.-P,562-568.

1 7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом (Методические рекомендации). - М. Медиа Сфера.-2002.-88 с.

1 8. McFarlane SI., Jacober SJ., Winer N., et al. // Diabetes Care.-2002.-V.25.-P.71 8-723.