CC BY
10
УДК: 616.379-008.64+616.12-008.331.1-06]-018.74
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ КАК ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
М.Л.КЕНЖАЕВ, С.И.АБДИЖАЛИЛОВА, У.Ш.ГАНИЕВ, Г.А.ХОЛОВ
Insular diabetes and arterial hypertension as the main risk factors of endothelial disfunction
M.L.KENJAEV, S.I.ABDIJALILOVA, U.SH.GANIEV, G.A.HOLOV
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи
Представлен обзор литературы о модифицированных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), основными из которых являются сахарный диабет и гипертоническая болезнь. Сегодня эти два фактора наиболее распространены и наименее хорошо контролируются, несмотря на огромный объем лекарственных средств, которые могут если не полностью устранить, то хотя бы свести к минимуму их влияние на развитие ССЗ.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь.
A literary review about modified risk factors of cardiovascular diseases the main reasons of which are insular diabetes and arterial hypertension has been presented. Nowadays these two factors are more extensive and less controlled in spite of a huge volume of drugs which cannot totally eliminate but to minimize their influence for development of CVD.
Keywords: еndothelial dysfunction, diabetes mellitus, coronary heart disease, hypertension disease.
Сахарный диабет (СД) как причина смерти людей в мире занимает третье место после сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной инвалидизации и летальности при СД являются микро- и макрососудистые осложнения, приводящие к развитию сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных заболеваний. Диабет ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта и с их менее благоприятным исходом [1-4]. Церебральная микроангиопатия - часть генерализованных сосудистых осложнений, наблюдаемых при диабете. Более частый неблагоприятный исход у этих больных может быть обусловлен системным характером сосудистого поражения и негативным влиянием гипергликемии на течение ишемиче-ского процесса [2, 4].
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) и артериальная гипертензия.
Было проведено несколько исследований, которые установили взаимосвязь между артериальной гипер-тензией и эндотелиальной дисфункцией. В одном из таких исследований принимали участие 111 пациентов с ИБС, разделенные на три группы: 13 — с гипертонией с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), 30 — с гипертонией без ГЛЖ и 68 — нормотензивных пациента. Было обнаружено, что ответная реакция сосудов на введение ацетилхолина и аденозина у пациентов с ГЛЖ нарушается более значительно [15].
Мы проанализировали ряд других перспективных исследований, которые оценивали различные аспекты дисфункции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией. В этих исследованиях эндотелиальная дисфункция также характеризовалась дефектным эндотелий-зависимым расширением кровеносных сосудов. Уменьшение уровня L-аргинина может нести ответственность за этот патологический ответ сосудов [13]
ЭД и сахарный диабет
Предполагают, что при СД ранее всего происходит повреждение внутреннего слоя сосудистой стенки -
эндотелия [5]. Именно эндотелию принадлежит главная роль в поддержании тонуса сосудов (вазодилатация и вазоконстрикция) и гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); в развитии ремоделирова-ния (синтез и ингибирование факторов пролиферации) и местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [5, 6]. В норме эндотелий обеспечивает трофическую и защитную функцию по отношению к другим слоям сосудистой стенки.
Само расположение эндотелия на границе с потоком крови делает его уязвимым к воздействию различных факторов риска развития сосудистых осложнений, в том числе гипергликемии [2-4]. Дисфункция эндотелия сопровождается нарушением коагуляции, снижением фибринолиза, повышением содержания фибриногена, снижением экспрессии активатора тканевого плазминогена (t-PA), увеличением ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), фактора Виллебран-да, фактора VII и снижением активности антикоагулянтов (протеин С, антитромбин III). В ряде исследований была установлена их ассоциация с развитием тромбо-тических сосудистых осложнений при СД [7].
Наиболее ранними событиями, происходящими в эндотелии сосудистой стенки, являются взаимодействия полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов и макрофагов с поврежденным эндотелиальным слоем, что приводит к его активации. Этот процесс сопровождается значительным увеличением синтеза эндотели-альными клетками фактора, активирующего тромбоциты (PAF), и инициирует образование адгезивных белков. Моноциты и макрофаги, участвующие в процессах адгезии, в последующем способны синтезировать и секретировать хемокины, цитокины и митоге-ны, в частности фактор роста тромбоцитов (PDGF). Они в свою очередь приводят к активизации миграции и росту гладкомышечных клеток и фибробластов, поддержанию хронического воспаления в мышечной стенке сосуда и прогрессированию атеросклеротиче-
М.Л.Кенжаев, С.И.Абдижалилова, У.Ш.Ганиев, Г.А.Холов
ского поражения [8].
Нарушение функции эндотелия сосудистого русла сопровождается изменениями в содержании эндоте-линов, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена и оксида азота (N0). Наряду со снижением содержания вазодилататоров, достоверно увеличивается уровень вазоконстрикторов и прокоагу-лянтов [9], что ведет к ухудшению микроциркуляции, ишемизации окружающих тканей и их прогрессирующему повреждению в условиях длительной ишемии-гипоксии. Эндотелиальный N0 участвует в агрегации тромбоцитов [10] и адгезии лейкоцитов [11] и играет важную роль в ауторегуляции мозгового кровотока.
При СД функция эндотелия нарушается выработка местного N0 снижается. Постоянное воздействие факторов риска способствует развитию эндотелиальной дисфункции, изменениям структуры сосудистой стенки, что имеет большое значение в развитии церебральной ангиопатии у пациентов с СД.
Инсулин в периферической крови играет ключевую роль в поддержании сосудистого тонуса и функции эндотелия посредством влияния на фоновый (базальный) уровень эндотелиального N0 [12]. Инсулин оказывает защитный эффект на сосуды за счет активации фосфатидилинозитол-3-киназы в эндотели-альных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной N0-синтазы и высвобождению N0 эндотелиальными клетками и расширению сосудов. Однако известно, что дефицит инсулина и гипергликемия являются факторами, усиливающими выработку N0 макрофагами мышей со стрептозотоци-новым диабетом [17]. Возможно, повышение синтеза N0 моноцитами является компенсаторным физиологическим эффектом, так как макрофаги входят в клеточную кооперацию для его синтеза, и, по-видимому, вклад моноцитов в суммарную продукцию N0 важен для регуляции сосудистого тонуса.
Инсулинорезистентность приводит к снижению инсулин-стимулированной выработки N0 эндотелиальными и гладкомышечными клетками [14]. Известно, что избыток инсулина также может обладать повреждающим эффектом на сосудистую стенку посредством стимуляции различных факторов роста митоге-нактивированной протеинкиназой, что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, продукции ими активатора плазминогена-1 и усилению процессов сосудистого ремоделирования и атеросклероза [15]. В настоящее время установлен факт тесной ассоциации инсулинорезистентности и эндоте-лиальной дисфункции, в том числе синтеза N0, в то же время полностью раскрыть причинно-следственные связи между этими процессами пока не удается.
Стойкая артериальная гипертензия (АГ) самостоятельно вызывает повреждение эндотелия через повышение уровня адгезивных молекул [15] и снижение доступности N0 [14]. Существуют различные точки зрения на вопрос о первичности эндотелиальной дисфункции при АГ. По некоторым данным, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД. Другие исследователи считают, что изменение ЭЗВД при АГ
является первичным феноменом, так как ее нарушения могут отмечаться у детей и внуков пациентов с эссенциальной гипертонией, кроме этого не выявляется четкой корреляции ЭЗВД с величиной АД, и ЭЗВД не нормализуется при снижении АД [16].
Скорее всего, АГ и эндотелиальная дисфункция образуют «замкнутый круг», потенцируя развитие и взаимное прогрессирование. Установлено, что эндо-телиальная дисфункция может наблюдаться у детей и в молодом возрасте даже при небольшой длительности СД1 [17] и являться патофизиологическим предшественником раннего атеросклероза [18].
Имеются также данные о том, что изменение ЭЗВД предшествует увеличению толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий, которое наблюдается при более продолжительном течении СД [14]. У больных с СД1 уже в течение первого десятилетия заболевания наблюдается снижение пика ЭЗВД и увеличение толщины КИМ по сравнению с лицами без диабета [9]. М. Peppa-Patrikiou и соавт. [15] показали, что атеросклеротические изменения в сонных артериях у подростков и лиц молодого возраста с СД1 могут выявляться уже через три года после установления диагноза. J.M.Jarvisalo и соавт. [7] отмечали аналогичные изменения в более младшей возрастной группе.
Важным фактором, влияющим на сосудистую реактивность, является индекс массы тела. Несмотря на то, что причины и механизмы этого явления до конца не ясны, известно, что у лиц с избыточной массой и ожирением сосудистая реактивность снижена [18]. Одно из возможных механизмов влияния жировой ткани на эндотелиальную дисфункцию — повышение концентрации лептина, приводящее к снижению синтеза эндотелиального NO [15]. По данным некоторых исследователей, имеется прямая зависимость между дис-циркуляторными церебральными расстройствами и окружностью талии (ОТ) у пациентов с ожирением [13]. По мере накопления висцерального жира и увеличения показателей ОТ возрастает выраженность неврологических симптомов. Это свидетельствует о более высоком риске развития неврологических осложнений у пациентов с СД и ожирением.
Литература
1. Al Suwaidi J., Higano S.T., Holmes D.R. et al. Obesity is an independent predictor of coronary endothelial dysfunction in patients with normal or mildly diseased coronary arteries. J Amer Coll Cardiol 2001; 37: 1523.
2. Bergholm R., Tiikkainen M., Vehkavaara S. et al. Lowering of LDL cholesterol rather than moderate weight loss improves endothelium-dependent vasodilatation in obese women with previous gestational diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1667-1672.
3. Fichtlscherer S., Rosenberger G., Walter D.H. et al. Elevated C-reactive protein level and impaired endo-thelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease. Circulation 2000; 102: 1000-1006.
4. Fuentes F., Lopez-Miranda J., Sanchez E. et al. Mediterranean and low-fat diets improve endothelial function in hypercholesterolemic men. Ann Intern Med 2001; 134: 1115-1119.
5. Guthikonda S., Sinkey C, Barenz T, et al. Xanthine oxidase inhibition reverses endothelial dysfunction in
102
Вестник экстренной медицины, 2013, № 1
Сахарный диабет и артериальная гипертензия как основные факторы риска эндотелиальной дисфункции
heavy smokers. Circulation 2003;107:416-421.
6. He P., Wang J., Zeng M. Leukocyte adhesion and mi-crovessel permeability. Amer J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278(5): H1686-694.
7. Hoffman W.H., Litaker M.S., Pluta R.M., Camens M.L. Cerebral vasoreactivity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Endocr Res 2004; 30(3): 315-325.
8. Mullen M.J., Clarkson R., Donald A.E. et al. Effect of enalapril on endothelial function in young insulin-dependent diabetic patients: a randomized, double blind study. J Amer Coll Cardiol 1998; 31: 1330-1335.
9. Njolstad I, Arnesen E., Lund-Larsen P.G. Smoking, serum lipids, blood pressure, and sex differences in myocardial infarction: a 12-year follow-up of the Finnmark study. Circulation 1996; 93: 450-456
10.0'Driscoll G., Green D., Rankin J. et al. Improvement in endothelial function by angiotensin converting enzyme inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1997; 100: 678-684.
11.0'Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95: 1126-1131.
12.Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104: 191-196.
13.Prasad A., Zhu J., Halcox J.P. et al. Predisposition to atherosclerosis by infections. Role of endothelial dysfunction. Circulation 2002; 106: 184-190.
14.Rask-Madsen N., Ihlemann T., Krarup E. et al. Insulin therapy improves insulin-stimulated endothelial function type 2 diabetes. Circulation 2001; 50: 2611-2618.
15.Sesso H.D., Gaziano J.M., Buring J.E. et al. Coffee and tea intake and the risk of myocardial infarction. Amer J Epidemiol 1999; 149: 162-167.
16.Singh T.P., Groehn H., Kazmers A. Vascular function
and carotid intimal-medial thic ness in children with insulin-dependent diabetes mellitus. J Amer Coll Cardiol 2003; 41(4): 661-665.
17.Walker H.A., Dean T.S., Sanders T.A. et al. The phytoestrogen genistein produces acute nitric oxide-dependent dilation of human forearm vasculature with similar potency to 170-estradiol. Circulation 2001; 103: 258-262.
18.Ziccardi P., Nappo F., Giugliano G. et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year. Circulation 2002; 105: 804-809.
КАНДЛИ ДИАБЕТ ВА АРТЕРИАЛ ГИПЕРТЕНЗИЯ ЭНДОТЕЛИАЛ ДИСФУНКЦИЯНИНГ АСОСИЙ ХАВФ ОМИЛЛАРИ СИФАТИДА
М.Л.Кенжаев, С.И.Абдижалилова, У.Ш.Ганиев, Г.А.Холов Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
Юрак-к,он томир касалликларининг салмок,ли хавф омиллари т^рисидаги ушбу адабиёт шархида кандли диабет ва гипертоник касаллик асосий омиллар эканлиги кайд килинган. Х,озирги кунда бу икки омиллар энг куп таркалган булишига ва уларни даволаш учун мулжалланган х,амда бу хасталикларни тулик, бартараф килмаган такдирда хам юрак-кон томир касалликлари ривожланишига салбий таъсирини минимумлаштира оладиган дори воситалари турларининг хилма-хиллилига карамай уларни назорат к,илиш мушкуллигича колмокда.
Контакт: Кенжаев Мажид Латипович, РНЦЭМП, отделение неотложной кардиологии. 100117, Ташкент, ул. Фархадская, 2. Тел.: +99890-9356452; E-mail: [email protected]
