Сахарный диабет 2 типа у детей и подростков Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Вопросы лечения

Сахарный диабет 2 типа у детей и подростков

И.И. Дедов, О.В. Ремизов, В.А. Петеркова

Эндокринологический научный центр (дир. — акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН. Москва

I

Зо недавнего времени практически во всех случаях СД у детей и подростков характеризовался как инсулиндефицитный. Полагали, что на других (редких) форм диабета приходится менее 1-2%. В настоящее время сообщается, что у 8-45% больных (в зависимости от популяции) имеют место неаутоиммунные формы СД. Среди неаутоиммунных форм заболевания наиболее часто встречаются СД 2 типа, МСЮУ и атипичный СД молодых (АСД). В развитых странах мира отмечается драматичное нарастание заболеваемости СД 2 типа среди детей и подростков [1].

Эпидемиология СД 2 типа

Рост заболеваемости СД 2 типа среди детей и подростков был впервые отмечен в США в местах компактного проживания американцев испанского происхождения, афроамериканцев. По данным педиатрического центра в Цинциннати, из всех случаев впервые выявленного диабета с 1982 по 1992 г. 8% пациентов имели СД 2 типа. В 1994 г. уже у 16% детей и подростков диагностирован СД 2 типа.

Таким образом, заболеваемость СД 2 типа в возрасте 10-19 лет составила 7,2 на 100 тыс. в год [2]. В детской больнице Фоникса (Канада) СД 2 типа выявлялся менее чем у 8% больных в 1995 г., у 10% - в 1996 г. и у 14% — в 1997 г. [3]. Среди японских школьников заболеваемость СД 2 типа составляла 0,2 на 100 тыс. в 1976 г. и 7,5 на 100 тыс. в 1995 г.

В начальной школе заболеваемость СД 2 типа сопоставима с заболеваемостью СД 1 типа, а среди подростков заболеваемость СД 2 типа в 7 раз выше, чем СД 1 типа [4]. По данным детской клиники ЭНЦ РАМН, в 70-80-х годах крайне редко наблюдались случаи СД 2 типа, а с конца 90-х годов количество пациентов, обратившихся по поводу СД 2 типа, увеличилось. В настоящее время в детской клинике находится под наблюдением более 15 больных. По данным некоторых исследований, у девочек СД 2 типа развивается чаще, чем у мальчиков. Сообщается, что соотношение больных мальчиков к девочкам может достигать 1:4/5 и даже 1:6 (табл.1) [3,5,6].

По нашим данным, влияние пола на развитие СД 2 типа в детском и подростковом возрасте не существенно.

Генетическая предрасположенность, особенности патогенеза СД 2 типа

В патогенезе СД 2 типа установлено, что заболевание имеет генетический и внешнесредовой компонент; сочетание нарушений нескольких генов или их полиморфизм необходимы для развития диабета. Ключевыми компонентами в патогенезе СД 2 типа являются дисфункция р-клеток и снижение чувствительности к инсулину. Немаловажное значение в развитии СД имеют особенности пищевого поведения, находящиеся под генетическим контролем и/или формирующиеся в силу семейных традиций, а также малоподвижный или «корн-ТВ» образ жизни. Психоэмоциональные стрессы приводят к срыву компенсаторных механизмов и усугубляют течение заболевания.

Таблица 1

Эпидемиология СД 2 типа у детей и подростков

Страна Этническая группа Возраст, годы Заболеваемость Распространенность Пол (м:ж)

Аризона, США Индейцы Пима 15-24 - 9/1000 1:5

Манитоба, Канада Коренное население 5-14 - 0,8/1000 1:4

Онтарио, Канада Коренное население <16 - 2,5/1000 1:6

Цинциннати, США Афроамериканцы (70%) 10-19 7,2/105 . 1:1,75

Вентура, США Американцы мексиканского происхождения <17 _ 1:1,3

Ливия Арабы 0-34 19,6/105 (м.) 35,3/105 (ж.) - 1:1,5

Япония Японцы <15 2,0/1 О5 (н. школа) 13,9/105 (подростки) - 1:1,2 1:1,2

Г О

Констатируя определяющий вклад генов в развитие СД, следует выделять «диабетогенные» гены и неспецифические, или гены-пособники (гены, регулирующие аппетит, энергозатраты, накопление вну-триабдоминального жира и др.),’которые могут быть вовлечены в механизмы развития СД 2 типа.

К настоящему времени проведенные генетические исследования выявили несколько локусов, ассоциированных с СД 2 типа (табл. 2). Локус на 2-й хромосоме наиболее тесно связан с СД [7]. Сниженные резервные возможности [3-клеток, инсулиноре-зистентность и активизация генов «накопления» могут быть запрограммированы в период внутриутробного развития. Нарушение толерантности к глюкозе или СД 2 типа ассоциированы с внутриутробной гипотрофией [8]. В таких случаях нарушаются закладка и развитие р-клеток, активизируются гены «накопления» — формируется «голодный фенотип». Позже у части таких лиц развивается ожирение и СД 2 типа.

Таблица 2

Локусы, ассоциированные с СД 2 типа

Локус Расположение

Амилин 12р12.3-р.12.1

Рецептор сульфанилмочевины 11 р15.1

Глюкокиназа 7р15-р13

Инсулин 11р15.5

Конвертаза2 20р11.2

Аполипопротеин А1, СЗ, А4 1 lq23

Аполипопротеин В 2р24

Р3-адренергический рецептор 5q32-q34

Рецептор инсулина 19q 13.3

СТГ 17q22q24

Субстрат-1 рецептора инсулина 2q36-q37

Синтаза гликогена мышц 20ql3.31

Карбоксикиназа фосфоенолпирувата 20ql 3.3 1

Ras, ассоциированный с СД 1 óq

Рецептор В типа холецистокинина 1 Ipl5.5-pl5.4

Хромосома 1 1 .DI SI 91

Хромосома 2 2.D2S125

Хромосома 11 11D11S935

Хромосома 20 20q.D20S197

больных вероятно в качестве компенсаторного механизма развивается гиперинсулинемия натощак. Возможные варианты взаимосвязи генетических и внешнесредовых факторов в патогенезе СД 2 типа представлены на рис. 1 [12].

я

S

а

со

во

Щ дисфункция р-клеток #1 | дисфункция р-клеток #2 Н абдоминальный жир Г*} аппетит Щ энергозатраты | токсины

0 диета

1 ) глюкозотоксичность

Щ низкая физическая активность

N

НТГ

СД

Обсуждается значение инсулинорезистентности в патогенезе СД, которая может быть первичной по отношению к дисфункции р-клеток и/или вторичной- вследствие глюкозотоксичности или гиперин-сулинемии. Следует принимать во внимание, что в ряде исследований у больных СД 2 типа (как правило, в Северной Европе) снижения чувствительности к инсулину не выявлено [9,10,11]. Результаты таких исследований позволяют рассматривать инсулино-резистентность в качестве важного, но не постоянного компонента в патогенезе СД 2 типа.

Нарушение секреции инсулина всегда играет ключевую роль в патогенезе СД 2 типа; у части

Рис. 1. Взаимосвязь генетических и внешнесредовых факторов в патогенезе СД 2 типа.

Клинические проявления СД 2 типа

Несмотря на то, что абсолютный дефицит инсулина не характерен для больных СД 2 типа, тем не менее, у части пациентов с впервые выявленным диабетом наблюдаются кетоацидоз и феномен тяжелого дефицита инсулина. По нашим наблюдениям, приблизительно у 20% таких больных гипергликемия сопровождается кетоацидозом [13]. Длительная гипергликемия усугубляет нарушения секреции инсулина, ведет к мобилизации жирных кислот из депо. Создается конкурентное «преимущество» жирным кислотам для утилизации их тканями в качестве основного энергетического субстрата и “вытеснение” глюкозы из обменных процессов. Порочный круг замыкается и приводит к выраженному дефициту инсулина. Отмеченные процессы также объясняют факт потери массы тела у части больных с впервые выявленным СД 2 типа. По данным Арканзасской клиники, у 40% больных СД 2 типа отмечается потеря массы тела|14]. Такие симптомы как абдоминальная и головная боль, ноктурия, полиурия, полифагия, полидипсия, диплопия и др. также могут наблюдаться у пациентов с СД 2 типа.

Однако у больных СД 2 типа чаще наблюдается бессимптомная гипергликемия. Приблизительно у 20% больных глюкозурия может на протяжении от 1 года до 3 лет предшествовать гипергликемии натощак и являться единственным маркером развивающегося диабета. У таких пациентов при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста определяется выпадение 1 фазы секреции инсулина.

СД 2 типа у детей и подростков может являться составляющим компонентом метаболического синдрома. По нашим данным, ожирение (ИМТ> 97%) среди таких пациентов встречается в 25% случаев, артериальная гипертензия в 10%, гиперхолестери-немия- в 30%, акантоз- в единичных случаях. Поликистоз яичников и гирсутизм выявлены у 20% девочек; внутричерепная гипер-тезия и энурез - в 48 и 14% соответственно [13].

Со стороны психомоторного развития у больных СД 2 типа может отмечаться снижение интеллекта (12% при СД 2 типа по сравнению с 0% при СД 1 типа, р=0,03) 114]. Обычно такие больные характеризуются плохим эффектом лечения.

ш

Течение СД 2 типа у детей волнообразное, периоды ухудшения сменяются периодами стабилизации и улучшения. На течение заболевания оказывают влияние смена сезонов года, психоэмоциональное напряжение^ изменение массы тела и др.

На рис. 2 представлена больная СД 2 типа в возрасте 15 лет, находящаяся более 3 лет под наблюдением в ЭНЦ РАМН, на рис. 3 - динамика уровней НЬА1с и гликемии натощак у этой больной на протяжении 1 года (отчетливо просматривается связь компенсации заболевания с массой тела и периодами года).

Рис. 3. Динамика массы тела, показателей углеводного обмена больной с СД 2 типа.

диабета с феноменом выраженного дефицита инсулина, а результаты исследований на антитела могут дать ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Алгоритм диагностики СД 2 типа представлен на рис. 4

Позитивны

Острая * 1

- Антитела -

Манифестация

Негативны

I

|- АД тип наследования ^ НЕТ |— ДА -

I

|----Ожирение--------1

НЕТ ДА

I ■

Стертая 1

|---Ожирение-------1

НЕТ------1 ДА

|~Антитела-| Позитивны Негативны

I

I л; ннс! идлг.н^1

1 1

ДА НЕТ

1 I

СД 1 типа

СД 2 типа

АСД

МОРУ

СД 1 тала

МОРУ

СД2типа

Рис. 2. Больная, 15 лет (СД 2 типа с 12 лет).

Дифференциальная диагностика

Постановка диагноза СД 2 типа у детей и подростков не всегда является простой задачей. В таком «классическом» варианте как медленно прогрессирующая гипергликемия без кетоацидоза на фоне ожирения или избыточной массы тела, наличие в родословной пациента других случаев СД 2 типа (особенно по материнской линии), отсутствие аутоантител, относительно высокий уровень С-пептида и ИРИ натощак и после нагрузки, снижение чувствительности к инсулину легко поставить диагноз. Однако это заболевание может протекать и по другим вариантам. Как уже отмечалось, у части пациентов с СД 2 типа возможна острая манифестация

Рис. 4. Алгоритм диагностики типа СД у детей и подростков.

Дифференциальную диагностику необходимо проводить со следующими формами СД: СД 1 типа и особенно с латентным аутоиммунным СД, «атипичным» СД молодых (АСД), включаемого в идио-патический СД, МООУ и моногенными формами, ассоциированными с мутациями митохондриальной ДНК. Сведения от особенностей семейного анамнеза до проведенных молекулярно-генетических исследований не всегда позволяют прояснить ситуацию; решающим является динамичное наблюдение.

В табл. 3 суммированы клинико-метаболические, генетические особенности СД 1 типа, СД 2 типа, АСД и МООУ. Более подробные сведения о СД типа МОБУ изложены в статье И.И. Дедова и соавт. [15].

Определенные трудности могут возникнуть в дифференциальной диагностике СД 2 типа и АСД, который имеет черты СД 1 и 2 типа. К настоящему

Таблица 3

Клинико-метаболические, генетические особенности СД 1 типа, СД 2 типа, АСД и MODY

Характеристика СД 1 типа СД 2 типа АСД МОРУ

Возраст постановки диагноза В любом возрасте Обычно в период полового созревания Обычно в период полового созревания Обычно в период полового созревания

Клиническое течение Тяжелое с'острой манифестацией и кетоацидозом Волнообразное, нередко малосимптомное (возможна острая манифестация) Интермиттирующее с острой манифестацией Обычно волнообразное и нередко малосимптомное (возможна острая манифестация)

Секреция инсулина Выпадение 1 фазы секреции инсулина Часто снижение 1 фазы секреции инсулина с гиперинсулинемией натощак Нарушения варьируют Нарушения варьируют

Чувствительность к инсулину Обычно нормальная (исключение: «микст» случаи, некоторые физиологические периоды) У большей части больных снижение чувствительности У части больных возможно снижение чувствительности У части больных возможно снижение чувствительности

Потребность в экзогенном инсулине Постоянная у 100% больных (исключение: период «медового месяца») Приблизительно у 20% больных в период манифестации, в периоды стресса Практически у всех больных в период манифестации и через несколько лет после начала заболевания У части больных в период манифестации и у 1/3 больных спустя несколько лет от начала заболевания

Этнические особенности Низкая заболеваемость у монголоидов Повышенная заболеваемость у монголоидов, афроамериканцев, американцев испанского происхождения Обычно среди европеоидов, афроамериканцев Обычно среди европеоидов

Доля среди всех форм СД в европеоидной популяции До 80-90% До 5-10% До 5-10% 2-5%

Ассоциация с • Ожирением Не характерна У 25-85% В небольшом % случаев В небольшом % случаев

• Акантозом и поликистозом яичников Не характерна Возможна Не характерна Не характерна

• ICA, GAD и другими аутоантителами Характерна Не характерна Не характерна Не характерна

Наследственность / тип наследования Приблизительно у 10 % отягощена Отягощена у 50-75% больных Вероятно аутосомно-доминантный тип Аутосомно-доминантный тип

времени патогенез АСД (тип 1,5) плохо изучен. Отсутствие ассоциаций с НЬА-системой и аутоантителами исключает роль аутоиммунных процессов. Обычно у больных АСД выявляется выпадение 1-й фазы секреции инсулина, снижение коэффициента уровня С-пептид-гликемия. У части больных имеет место инсулинорезистентность. Большинство больных АСД имеет острую манифестацию болезни с потребностью в экзогенном инсулине. При этой форме СД длительность инсулинотерапии составляет 2-7 мес., крайне редко — до 2-4 лет. В последующие 2-8 лет и более пациенты остаются инсулинне-зависимыми. Однако со временем из-за прогрессирующего ухудшения показателей углеводного обмена больным АСД приходится снова назначать инсулин [16].

Известно несколько вариантов СД, вызванного мутациями митохондриальной ДНК (табл.4). На долю «митохондриального» диабета, который передается через материнские гаметы или развивается в результате мутации de novo, приходится не более 0,1-2% больных СД. СД может протекать как по ин-сулиннезависимому варианту, так и с потребностью в экзогенном инсулине. Обычно у больных таким диабетом отмечаются и другие «митохондриальные» нарушения, клинически проявляющиеся нейросен-сорным снижением слуха (НСС), гипертрофической кардиомиопатией (ГКМ), миотонической миопати-ей (ММ). «Митохондриальный» диабет нередко является составляющим синдромов Лебера, MELAS, MERRF. •

Таблица 4

Мутации митохондриальной ДНК, ассоциированные с СД

Класс Генный Мутации Дополнительные Сопровождает«;

мутации продукт клинические признаки А32436 мутацией

тРНК 12SrRNA C946A гкм +

Al 041G гкм +

tRNAMUUR| A3243G MELAS, HCC

A3252G ММ —

C3256T ММ, с-м Лебера -

A3260G ММ, КМ -

T3271C с-м MELAS -

tRNA1” A8344G ММ -

tRNAGI" T14709G с-м MERRF -

НАДФ-ДГ ND1 G3316A _

T3394C ГКМ, с-м Лебера +

ND2 G4491A ГКМ +

ND4 G11963A ГКМ +

Лечение и диспансерное наблюдение

При острой манифестации диабета с целью выведения больных из кетоацидотического состояния, ликвидации феномена глюкозотоксичности, а также при неясности диагноза целесообразно назначение инсулина. Длительность применения экзогенного инсулина при СД 2 типа редко превышает 6 мес. У части больных СД 2 типа снижение потребности в инсулине может отмечаться даже в более поздние сроки, чем наступление «медового месяца» у больных СД 1 типа.

После первичной компенсации поддержание оптимального гликемического контроля возможно при соблюдении диеты и при назначении таблетирован-ных сахароснижающих препаратов (СПП). По нашему опыту, метформин высоко эффективен у большей части пациентов с ожирением.

Преимуществами лечения метформином являются: низкий риск гипогликемий, стабилизация или уменьшение массы тела, снижение уровней липо-протеидов низкой плотности и триглицеридов. Лечение метформином может нормализовать репродуктивную функцию у девушек с синдромом поли-кистоза яичников. В острых случаях, протекающих с дегидратацией и гипоксией, лечение метформином временно прекращается. При низкой эффективности метформина (обычно у пациентов с нормальной массой тела) целесообразно добавление производных сульфанилмочевины (ПСМ).

Высокая эффективность ПСМ объясняется тем, что эта группа препаратов способна восстанавливать 1-ю фазу секреции инсулина (табл.5). В лечении СД 2 типа не исключается использование и других сахароснижающих и антигипергликемичес-ких средств. Однако тиазолидинедионы, а также ингибиторы глюкозидазы практически не применяются в лечении СД 2 типа у детей и подростков. Пероральные СПП не должны использоваться на протяжении всей беременности. Алгоритм лечения СД 2 типа в детском и подростковом возрасте представлен на рис.5.

НЬА1с>7%,

Гликемия натощак>6,6 ммоліул

t

ПСМ

Рис. 5. Алгоритм лечения детей и подростков с СД 2 типа.

m

Таблица 5

Механизм действия сахароснижающих и антигипергликемических средств при СД 2 типа

Препарат Механизм действия Гликемия Риск гипогликемии Масса тела Атерогенные липиды

Бигуаниды -1 Гликогенолиз Т чувствительность печени к инсулину а -/+ 0/i

ПСМ Т Секреция инсулина и чувствительность к инсулину .J, Ü + Î 0

Меглитинид Кратковременная Т секреция инсулина XvL'l- + Î 0

Ингибиторы глюкозидазы 1 Гидролиз и абсорбция углеводов 4 - 0 1

Тиазолидине ДИОНЫ Т Чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину U - Î 4

Инсулин ¿Гликогенолиз, преодоление инсулинорезистентности ш + TÎ Î

Продолжительность жизни больных СД 2 типа с детства на 16-17 лет меньше средней продолжительности жизни в общей популяции. Учитывая это, педиатры-эндокринологи, врачи МСЭК и призывных комиссий должны ясно осознавать всю тяжесть СД 2 типа у детей и подростков. Все льготы больных СД с детства должны распространяться на этих пациентов. Дети, больные СД 2 типа, должны быть обеспечены средствами само-

контроля. Осуществление задач компенсации заболевания затруднено без гарантированного государством ежемесячного пособия (пенсии). В связи с тем что многие пациенты не в полной мере осознают тяжесть заболевания, во избежание ранней инвалидизации обычно приходится прилагать много усилий, чтобы убедить пациентов и их родителей четко руководствоваться предписанными назначениями.

Литература

1. Pohl J.H., Greer J.A., Hasan K.S.//Endocrine Practice.- 1998.-Vol.4, № 4,- P.413-416

2. Pinhas-Hamiel O., Dolan L.M., Daniels S.R. et al.// J. Pediatr.- 1 996,-Vol.l 28, № 5.- P.608-615

3. Dean H.// Clin. Pediatr.-1 998,- Vol.39, № 1.- P.89-96

4. Kitagawa T., Owada M., Urakami T., Yamauchi K.// Clin. Pediatr.-1998,-Vol.37, № 2,-P.l 11-115

5. Savage P.J., Bennett P.H., Senter R.G., Miller M.// Diabetes.- 1979.-Vol.28, № 10,- P.937-942

6. Harris S.B., Perkins B.A., Whalen-Brough E.// Can.Fam.Physician.-

1996.- Vol.42, №7,- P.869-876

7. Hanis C.L., Boerwinkle E., Chakraborty R. et al. // Nat. Genet.-1 996. Vol. 13, № 2,- P. 161 -166

8. Phipss K., Barker DJ.P., Hales C.N. et al.// Diabetologia.- 1993.-Vol.36, № 9,- P.225-228

9. Arner P., Pollare T., Lithell H.// Diabetologia.- 1991, № 7,- Vol.34,-P.483-487

1 0. Taniguchi A., Nakai Y., Dor K. et al.// Metabolism.- 1 995.- Vol.44, № 12,-P.l 397-1400

1 1. O'Rahilly S., Rudenski A., Burnett М., Nugent T., Hosker J., Darling P.// Lancet.- 1986,- Vol.2, № 8503,- P.360-364

12. Gerich J.E.// Endocrine Reviews.- 1 998.-Vol. 19, №4,- P.491 -503

1 3. Remizov O.V., Scherbatcheva L.N., Peterkova V.A.// Diabetologia.-2000.-Vol.43 (Suppl.l ).- A218

14. Scott C.R., Smith J.M., Cradock M.M., Pihoker C. // Pediatrics.-

1997,-Vol. 100, 1,- P.84-91

15. Дедов И.И., Ремизов О.В., Петеркова В.А.//Клиническая эндо-кринология.-l 999.-№11 .-С. 1-12

16. Tan К.С.В., Mackay I.R., Zimmet P.Z., Hawkins B.R., Lam K.S.L.// ' Diabetes Care.- 2000.-Vol.22, № 1 2.-P.335-338