CC BY
68ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ И НАУКИ
УДК 61(091)+616-441+7.01+03+05
ББК 5г+55.4
РЫЦАРИ ЩИТА: ИСТОРИЯ ИДЕЙ В ТИРОИДОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ V. XX ВЕК1
Л. П. Чурилов, Ю. И. Строев
Кафедра патологии
Санкт-Петербургский государственный университет
Адрес переписки: Университетская наб,. 7/9, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199034
E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Историко-биографическая статья об ученых и врачах, внесших решающий вклад в развитие тироидологии в XX веке. Рассматриваются обстоятельства и значение основных открытий в физиологии и патологии щитовидной железы и биомедицинской роли йода. Особое внимание уделено достижениям в хирургии, иммунологии и биохимии [7 рис., библ.: 61 ист.]
THE KNIGHTS OF A SHIELD: HISTORY OF IDEAS IN THYROIDOLOGY. PROCEEDING
V: THE TWENTIETH CENTURY
L. P. Churilov, Yu. I. Stroev
ABSTRACT
Historical and biographical article about scientists and physicians who have made a decisive contribution to the development Thyroidology in the XXth century. A paper considers the circumstances and significance of basic discoveries in Physiology and Pathology of the thyroid gland and the biomedical role of iodine. Particular attention is paid to advances in thyroid surgery, immunology and biochemistry [7 figs, bibl. 61 refs].
Ключевые слова: щитовидная железа, зоб, гипертироз, гипотироз, кретинизм, струмэктомия,
йод, история медицины, Хасимото Х., экзофтальм, микседема, тироидит, болезнь фон
Базедова - Грейвса, токсическая аденома.
В 2014-2016 гг. вышли наши историко-био-графические исследования о развитии тироидологии в древности и Средневековье, в эпоху Ренессанса [19] и в Новое Время, в частности, - в XVI-XIX столетиях [20-22]. Данная статья продолжает эти исследования и касается хирургических, терапевтических и медико-биологических аспектов изучения щитовидной железы и ее патологии в минувшем веке. На пороге XX века мировая медицина подарила человечеству целый ряд выдающихся хирургов, оставивших заметный след в тироидологии. Так, в 1896 г. в немецкой Йене хирург Бернгард Ридель (Bernhard Moriz Carl-Ludwig Riedel, 1846-1916, см. рис. 1) описал металлической плотности увеличенную щитовидную железу, которая на операции отнюдь не оказалась злокачественной опухолью, как первоначально предполагалось [52]. Это редкое заболевание щитовидной железы в дальнейшем стали называть зобом Риделя. В настоящее время, много лет спустя стало известно, что его развитие связано с продукцией в организме избытка аутоантител подкласса IgG4, зависимым от них системным фиброзом ряда органов орофациальной и иной локализации, в том числе - экзокринных желез и щитовидной железы и особенностями реакции этих железы на цитокин: трансформирующий фактор
роста-ß. Зоб Риделя - проявление системной ^С4-зависимой фиброзирующей аутоиммуно-патии [30]. В 1902 г. ассистентом главного героя нашей предыдущей статьи [22], Э.Т. Кохера, швейцарским хирургом Фрицем де Кервеном (Fritz de Quervain, 1868-1940, см. рис. 1) был описан болезненный подострый не бактериальный тироидит, не требовавший хирургического лечения, названный впоследствии подострым тироидитом де Кервена [29]. В наше время он считается псевдогранулёматозным вирусным заболеванием, описаны его случаи, связанные с гриппом, цитомегаловирусной и энтеровирус-ной инфекциями, вирусами группы герпеса, в частности - вирусом Эпштейна-Барр, аденовирусной инфекцией и применением вакцин [53]. Существенный вклад в развитие хирургической тироидологии внес выдающийся польско-австрийский хирург, уроженец г. Черновцы, что на Буковине, Ян (Йохан) Микулич фон Радецкий (Johann Mikulicz von Radecki,1850-1905, см. рис. 1), работавший в университетских клиниках Кракова, Кенигсберга и Бреславля. Еще в древности нарушение голосообразования при повреждении возвратного гортанного нерва считали частым и опасным осложнением операций на щитовидной железе [12, 19]. В целях профилактики возможной потери голоса, а также по-
1 — продолжение цикла статей по истории тироидологии. Предыдущие сообщения в журналах: Трансляционная медицина 2014, №1; 2015, №2; 2015,№4; Клиническая патофизиология 2016, №2.
вреждения околощитовидных желез с последующими судорогами Микулич предложил сохранение при операции на щитовидной железе пластинок её ткани в трахеопищеводных бороздах.
Нельзя не упомянуть имя лондонского хирурга Джеймса Берри (James Berry, 1860-1946, рис. 1), описавшего особую связку, подвешивающую щитовидную железу к перстневидному хрящу (связка Джеймса Берри), которой в наше время придается большое значение при экстирпации щитовидной железы, ибо именно в этом месте происходит наиболее частое повреждение голосового нерва. При раке щитовидной железы Берри пропагандировал не энуклеацию, а экстирпацию органа с непременным оставлением дренажной трубки. Для лечения паренхиматозного и кистозного зобов он предложил инъекции в щитовидную железу склерозирующих растворов, что широко используется и в наше время [12].
Среди хирургов того времени почетные места стали занимать и отечественные врачи. Хотя в России первая операция по удалению зоба была сделана в Е.О. Мухиным еще в начале XIX века, а первую операцию под эфирным наркозом - резекцию щитовидной железы у молодой девушки - осуществил Н.И. Пирогов (1847), в столице, в Госпитальной хирургической клинике Императорской Военно-медицинской академии с 1841 по 1898 гг. на щитовидной железе было сделано всего 17 операций [2]. Любопытно, что на VII Съезде русских врачей в память Н.И. Пирогова - высшем органе земского вра-
чебного движения (1899) - П.И. Тихов [17] сообщил о том, что и в России активно развивается хирургия щитовидной железы. Так, он привел данные о том, что к 1899 г. в России было сделано более 300 операций при зобе, в частности, хирургом А.Ф. Цандером в Перми - 58 операций, Н.В. Склифосовским - 29, А.А. Бобровым - 19, М.С. Субботиным - более 20, В.И. Разумовским
- 17, пионером эндокринной хирургии в России Н.Я Вельяминовым - 13. Другим основоположником эндокринной хирургии в нашей стране по праву считают потомственного врача из русских немцев, выдающегося хирурга Владимира Андреевича Оппеля (1872-1932, рис. 1). Разработанная им система лечебно-эвакуационного обеспечения войск позволяет утверждать, что именно В.А. Оппель вместе с его американским современником, одним из организаторов Клиники Мэйо, врачом и изобретателем Генри Стэнли Пламмером (см. ниже), должен считаться мировым основоположником медицинской логистики [14]. Именно Оппель организовал Ленинградское отделение Российского эндокринологического общества (1926). Но не только это позволяет считать его одним из первых отечественных эндокринологов. Показательна в этом отношении его работа 1926 г. «Заболевания желез с внутренней секрецией: pancreas, надпочечники и придаток мозга», вышедшая на заре отечественной и мировой эндокринологии в одной из её тогдашних мировых столиц
- Харькове [9], имеется у Оппеля и специальный труд о лечении болезни фон Базедова [10].
Рис. 1. Хирурги в тироидологии: слева направо: вверху - Ф. де Кервен, Б.М.К.Л. Ридель, Я. Мику-лич-Радецкий; внизу: Дж. Берри, В.А. Оппель, В.И. Разумовский.
Вчитываясь в эндокринологические гипотезы и сопоставления, сформулированные В.А. Оппелем, можно только удивляться глубине и системности его мышления, способности выдающегося врача делать далеко идущие теоретические выводы, подкрепленные всем последующим развитием эндокринологии, на основе простых практических клинических наблюдений, демонстративных опытов т угт Замечательно, что В.А. Оппель не говорит исключительно о болезнях отдельных конкретных желез, как многие другие пионеры эндокринологии. Он ищет «эндокринную формулу», лежащую в основе симптоматики соматических и хирургических болезней, видя в них проявления нарушений эндокринной регуляции. В.А. Оппель подметил, что и болезнь фон Базедова, и патология надпочечников часто протекают с лимфоцитозом, тем самым вплотную подойдя к современным представлениям об их общей аутоиммунной природе в эпоху, когда еще никто не видел в лимфоцитах — иммуноциты. И здесь В.А. Оппель во многом опередил свое время. В.А. Оппель в своей хирургической клинике ВМА и в больнице Петра Великого уделял большое внимание лечению больных болезнью фон Базедова, отметив, что она встречается в 6 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Он показал, что у солдат, вернувшихся с Первой Мировой войны, наблюдался «сердечный невроз», имевший тиротоксическое происхождение. В.А. Опель описал влияние избытка тироидных гормонов на костную ткань, а на лекциях он обращал внимание студентов на то, что у больных токсическим зобом еще до операции имеются явления спазмофилии, которые в послеоперационном периоде могут только усилиться. Гипокальцие-мия и по современным данным служит одним из симптомов аутоиммунной патологии щитовидной железы, особенно - полиорганной (при наличии паратироидита), а также ввиду часто имеющегося у таких пациентов дефицита витамина Б [9, 14]. И категорически возражал именитый хирург против операций, которые заключались только в перевязке артерий щитовидной железы, так как в ней исключительно хорошо развита сеть анастомозов, к тому же лигирова-ние артерий порождало выраженный спаечный процесс. Он считал, что оперировать больных с болезнью фон Базедова необходимо на ранней стадии, когда еще нет сердечно-сосудистой недостаточности [10]. Таким образом, В.А. Оппель детально разработал подготовку, методы хирургического лечения и профилактику послеоперационных осложнений в хирургической ти-роидологии [12]. Несомненно, продлись жизнь врача, умершего в расцвете лет, дольше, вероят-
но, и история отечественной эндокринологии, включая тироидологию, сложилась бы иначе, и не возможно — в русле более быстрого прогресса, чем это произошло в действительности [14].
В 1903 г. вышла в свет монография видного казанского хирурга, впоследствии - первого ректора Саратовского и Бакинского университетов: Василия Ивановича Разумовского (1857-1-1935, рис. 1), значительный раздел которой был посвящен раку щитовидной железы. В.И. Разумовский обратил внимание на то, что метастазами этого рака чаще поражаются лимфоузлы по ходу сосудисто-нервных пучков шеи, затем подчелюстные, надключичные и средо-стеннные. Отдаленные метастазы наблюдались в костях, легких и печени. Он предложил «стараться удалять опухоль одним куском, вместе с частями тех шейных органов, которые она проросла», считая, что удаление метастазов увеличивает выживаемость больных [11]. Но основной заслугой В.И. Разумовского в тироидологии является то, что им впервые в 1903 г. было использовано дооперационное цитологическое и гистологическое исследование опухолей щитовидной железы в целях ранней диагностики ее рака. Он дал описание медуллярного и ана-пластического рака щитовидной железы. Его подходы к лечению рака щитовидной железы, патоморфологической диагностике, во многом, опережали принятые в то время в мире методики [12]. Значительный след и в отечественной хирургии, и в тироидологии оставил известный хирург, участник Первой мировой войны, заслуженный деятель науки, профессор Алексей Васильевич Мартынов (1868-1934, рис. 2). Большую часть своих работ А.В. Мартынов посвятил вопросам патогенеза и лечения базедовой болезни, разработал он и оригинальные операции на щитовидной железе. Мартынов избирался председателем Общества российских хирургов, основал «Ежегодник русской медицинской печати» и «Русское хирургическое обозрение» - и был их редактором. А.В. Мартынов возглавлял «Клинику госпитальной хирургии на Девичьем Поле», был деканом медицинского факультета Московского университета (в 1919-1922). К именитому хирургу в качестве пациента обращался сам Лев Николаевич Толстой. В 1927 г. у великого физиолога Ивана Петровича Павлова возник приступ жёлчной колики. У его постели собрались ех сошШо светила медицины Ленинграда и Москвы. Консилиум предложил пригласить для операции хирурга из Германии. Однако сам пациент со свойственной ему решительностью сказал: «Я вовсе не считаю немецких хирургов лучше наших и ни в коем случае не допущу, чтобы меня оперировал немец, когда здесь присут-
ствует цвет нашей хирургии». И продолжил: «Я понимаю, что приятелям трудно будет меня оперировать. Да и знакомым тоже нелегко. С Вами, профессор Мартынов, мы видимся первый раз в жизни. Поэтому я прошу Вас освободить меня от засевшего во мне врага». А.В. Мартыновым был извлечен «враг» — камень размером с вишню. Первый российский лауреат Нобелевской премии выздоровел [3-4]. Известный хирург профессор И.И.Греков в дальнейшем писал писал А.В. Мартынову: «Нужно отметить поразительные регенеративные способности тканей и прямо-таки девственность всех органов Ивана Петровича. Великая честь выпала вам на долю — оперировать такого человека...». Выписываясь из больницы, И.П. Павлов встал и низко поклонился: «Вот и я низко кланяюсь всему больничному персоналу, вернувшему мне здоровье. Без их помощи давно бы я лежал на кладбище...» Сотрудник Ивана Петровича — Л.А.Андреев — писал Мартынову: «Состояние его здоровья прекрасное, настроение отличное — вообще он возродился и стал прежним Павловым: полон кипучей энергии, оригинальных мыслей, планов и необычайно неугасимой любви к жизни». Через 5 лет И.П. Павлов посвятил А.В.Мартынову свою новую книгу «Проба физиологического понимания симптоматологии истерии». Воистину, А.В. Мартынов совершил гражданский и врачебный подвиг, сохранив для человечества еще на несколько лет великого физиолога [3]. Заметный вклад в лечение болезней щитовидной железы внес и Всеволод Иванович Корхов
(1894-1968), блестящие лекции которого по курсу общей хирургии слушал один из авторов этой статьи (Ю.И.С). Начав свою хирургическую карьеру еще при жизни знаменитого хирурга С.П. Федорова, в клинике которого 15 марта 1920 г. впервые была предпринята попытка аллотранспланта-ции ткани щитовидной железы; в дальнейшем ученик С.П. Федорова, В.И. Корхов все знания и опыт, приобретенные в клинике учителя, перенес в хирургические киники Ленинградского педиатрического медицинского института (на базе старейшей в России клинической больницы им. В.В. Куйбышева — ныне вновь, как и в момент своего основания в 1803 г., — Мариин-ской больницы для бедных), где Корхов с 1952 по 1968 г. возглавлял кафедру общей хирургии. В 1961 г. на Международном конгрессе хирургов в Дублине (Ирландия) он был председателем одной из секций и успешно выступил с докладом «Гиперпаратироидизм и его хирургическое лечение». Об этом, как и об Ирландии, он с удовольствием и большим юмором рассказывал нам, студентам-педиатрам, которые пригласили его на вечер в свое общежитие (тогда это было в порядке вещей). Во второй половине XX века успехи отечественной хирургической тироидологии связаны с деятельностью в той же Куйбышевской (Мариинской) больнице и в ЛПМИ замечательного хирурга Льва Николаевича Камардина (1929-1991) [12], лекции которого на эту тему довелось слушать (а однажды - ассистировать ему на операции) другому автору этой статьи (Л.П.Ч).
Рис. 2. Слева направо: вверху — А.В. Мартынов; памятник братьям Уильяму и Чарльзу Мэйо в их клинике в Рочестере, США; Г.С. Пламмер. Внизу: Й. Такамине, Э.К. Кендалл, Х. Хасимо-то, рисунок из первой и единственной публикации Х. Хасимото об аутоиммунном тироидите.
Но не хирургия определила в минувшем веке судьбы тироидологии, и не она совершила в этой области самые масштабные прорывы. В истекшем веке естественнонаучные методы привнесли в тироидологию новые возможности. Соответствующие новые горизонты учения о физиологии и патологии щитовидной железы были связаны, в первую очередь, с иммунологией и биохимией. И арены рыцарских турниров впервые переместились в Новый Свет, до этого являвшийся в научном и медицинском отношении «провинцией» на фоне Европы, но экономически сильно выигравший от мировых войн и принявший несколько волн эмиграции ученых и врачей из разоренного войнами и социальными катаклизмами Старого Света. Так, существенный вклад в хирургию щитовидной железы Нового Света внес друг и ученик Э.Т. Кохера знаменитый американский хирург Уильям Стюарт Холстед (МБ. НаЫе^ 18521922), который организовал в университете Джонса Хопкинса (США) хирургическую клинику и внедрил самые передовые по тогдашнему времени операции на щитовидной железе.
В 1910 г. создатель функциональной диагностики в тироидологии, немецкий патофизиолог Адольф Магнус-Леви, который ввел понятие «основной обмен» - см. нашу предыдущую публикацию [22] - посетил США с лекциями [43]. Как результат в самом начале XX столетия в тогда еще очень молодой, а впоследствии - всемирно прославленной клинике братьев Мэйо (рис. 2) в Роче-стере был впервые введен в практику диагноз «гипертироз» (1910). Клиника Мэйо не только была в новинку для Америки, никогда не знавшей никакой иной медицины, кроме частной индивидуальной врачебной практики. Она стала фактически первым в западном мире центром трансляционной медицины, где последние достижения науки и менеджмента внедрялись в практику здравоохранения, а фундаментальные науки обогащались на основе клинико-научных исследований. Сооснователь этой клиники военный врач Чарльз Гораций Мэйо (1865—1939) [рис. 2] не понаслышке был знаком с тироидной проблематикой: в американскую армию приходили новобранцы из района Великих озер и штатов Огайо и Миннесота, страдавшие зобом, и еще в 1888 г. ему довелось оперировать зоб первым в США. Он пришел к заключению, что с введением метода калориметрии в клинической тироидологии созрела основа для функционального, а не только издавна бытовавшего структурного подхода к классификации зоба. Для оценки состояния здоровья пациентов с первичным экзофтальмическим зобом и узловым токсическим зобом впервые в мире вра-
чи клиники стали применять его термин «ги-пертироидизм», который более точно отражал патофизиологическую сущность заболевания и соответствовал принципам общепринятой для других эндокринных заболеваний терминологии [5], несмотря на то, что тироксин в тот период еще не был выделен. Ключевой сотрудник этой клиники, выдающийся новатор и организатор медицины, врач и инженер, вышеупомянутый Генри Стэнли Пламмер (1874-1936) [рис. 2] в мае 1916 г. в докладе Американской врачебной ассоциации высказал уже очевидную для А. Магнуса-Леви, но еще не усвоенную врачебным сообществом важную мысль о том, что функция щитовидной железы играет ключевую роль в скорости метаболизма, и что высокий показатель основного обмена служит доминирующим клиническим симптомом гипертироза. Он также предположил, что уровень метаболизма зависит от щитовидных гормонов, и что эта функция не специфична для какой-либо ткани, а является общей для всех клеток организма [51]. Это в последующем полностью подтвердилось. Г.С. Пламмер еще в 1909 г. указывал, что гиперпродукция тироидных гормонов может возникнуть в опухолевом узле, без общей диффузной паренхиматозной гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы [50]. Именно он в 1913 г. в Торофайре, штат Нью-Джерси, описал и новую болезнь щитовидной железы - многоузловой токсический зоб или, по современной терминологии, токсическую аденому щитовидной железы (болезнь Пламмера), которая приводит к наиболее выраженному тиротоксикозу, но, тем не менее, лишена некоторых классических признаков болезни фон Базедова-Грейвса (диффузного токсического зоба) и, очевидно, отличается от него по своей природе [13, 50].
В 1900 г. японский инженер-химик и американский предприниматель, Йокичи Такамине (1854-1922, рис. 2), начинавший с производства в Иллинойсе саке из местного сырья, выделил вместе с помощником Кейдзо Уенакой из надпочечных желез скота простое кристаллическое вещество, производное аминокислоты, полностью воспроизводившее в эксперименте все симптомы возбуждения симпатической нервной системы и, запатентовав (5.11.1900), стал его коммерчески производить как «адреналин» [1]. Это возымело огромное влияние на умы медиков и всех читающих людей: шутка ли, явления, наблюдаемые при гневе, ярости и страхе, как показалось, не сумма высоких гуманитарно-психических флюидов или же взаимодействий таинственных и красивых нейроанатомических структур, а результат действия конкретной простой и «безмозглой» аптечной субстанции!
Адреналин поначалу стоил 200 франков за грамм. Были предприняты новые значительные усилия, чтобы выделить аналогичное действующее начало из щитовидной железы. И это удалось сделать методом щелочного гидролиза с перекристаллизацией работавшему на ту же, что и Й. Такамине компанию Parke, Davis & Co молодому американскому биохимику Эдварду Кельвину Кендаллу (1886-1972, рис. 2), которому понадобился титанический труд, сродни тогдашним усилиям супругов Кюри по добыче радия: ведь 33 г чистого вещества были им кристаллизованы из 3 тонн щитовидных желез! Интересно, что в этот период Кендалл был связан и с братьями Мэйо: он публикуется в их журнале и работает заведующим кафедрой биохимии в Медицинской школе фонда Мэйо [44]. Всего он отдал клинике Мэйо более 36 лет (до 1951 г.). Поначалу Кендалл ошибочно считал новый гормон трип-тофановым производным, лишь затем его ти-розиновая структура была твердо установлена. Нобелевский комитет по заслугам оценил этого «рыцаря щита» в 1950 г., но... за иные его достижения (в области химии кортикостероидов — ведь в 1934 г. он выделил первый из них). Среди открытий Кендалла — еще и глутатион. Через 12 лет (1927), установив формулу тироксина, химики Чарльз Хэррингтон (1878-1965) и Джордж Барджер (1878-1939) его синтезировали [36].
Тем временем по другую сторону Тихого океана, на родине Й. Такамине тоже происходили большие научные события. В ходе революции Мэйдзи страна устремилась к западной культуре, технологиям и образованию. Был основан Императорский университет Кюсю в Фукуоке, а его первым выпускником-медиком стал потомственный врач в третьем поколении Хакару Ха-симото (1881-1934) [рис. 2], которому суждено было открыть самую распространенную аутоиммунную эндокринную болезнь наших дней,— жертвенная личность, один из безвременно павших рыцарей щита. Хакару Хасимото родился 5 мая 1881 года в деревне Мидаи Нишицуге (префектура Миё, близ города Уэно). Эти места -родина великого поэта Мацуо Басё и вотчина известного в истории клана ниндзя Ига. Хакару был третьим из пяти детей в семье потомственного врача и старшим сыном. Уже в то время в Японии медицинская профессия ценилась очень высоко. Поэтому, когда он еще учился в 1-й средней школе городка Цу (1894-1903), он, подумывавший было о карьере политика, в итоге решил посвятить себя медицине. В выборе профессии на него значительно повлиял дед -Гэндзи Хасимото - известный в Японии врач, который изучал европейскую (голландскую) медицину и получил от феодального правителя
право носить меч за врачебное искусство. Хака-ру поступил в медицинскую школу только что основанного, третьего в Японии Императорского университета Кюсю (1903). Окончив в 1907 году университет, Хасимото в 1908-1912 гг. совершенствовал свое медицинское образование на 1-й кафедре хирургии под руководством ее основателя, первого японского нейрохирурга Хаяри Миякэ (1867-1945), ученика виднейшего представителя хирургической тироидологии, вышеупомянутого Яна Микулича-Радецкого (рис. 1) и Юлиуса Карла Скриба1 (1848-1905). Учитель Хасимото Х. Миякэ был европейски образованным ученым, личным другом Альберта Эйнштейна. Великий физик переписывался с ним, бывал у него в гостях и впоследствии создал трогательную эпитафию на могиле погибших в 1945 г. от американской бомбардировки города Окаяма Х. Миякэ и его супруги Михо.
Зоб был на удивление широко распространен на острове Кюсю, славящемся залежами йодных минералов и традиционной приверженностью его жителей к йодистой морской пище. Молодой хирург Х. Хасимото в 1907-1910 гг. принимал участие в гистологических исследованиях препаратов частично резецированной щитовидной железы. Именно тогда у четырех женщин среднего возраста, двое из которых страдали гипо-тирозом, Хасимото изучил срезы щитовидной железы, приготовленные вместе с коллегой-гистологом К. Сакураи, открыв в ней неизвестные дотоле патоморфологические признаки [24]. Он обратил внимание на то, что в отличие от обычных проявлений коллоидного зоба, в образцах тканей щитовидной железы выявлялись локальные скопления лимфоидных клеток, причем формирование лимфоидных фолликулов начиналось с зародышевого центра. Вокруг лимфоидных фолликулов обнаруживались заметные изменения в тироцитах с выраженным диффузным развитием соединительной ткани. Хасимото тщательно зарисовал характерные для данной патологии гигантские эозинофильные клетки Хюртле и образовавшиеся в железе лимфатические сосуды [рис. 2]. Такая патоморфоло-гическая картина не укладывалась в диагнозы базедовой болезни, хронического тироидита Ри-деля, болезни Микулича, либо инфекционных поражений щитовидной железы. Прежде о таких находках никто не сообщал. Поэтому Хака-ру Хасимото был уверен, что открыл новое забо-
1 Немецкий профессор, приглашенный в Японию императором Мэйдзи, основатель европейской хирургической школы в Японии, именно он оказывал помощь раненому цесаревичу Николаю Александровичу (будущему царю Николаю II) после нападения на него в городе Оцу полицейского Цуда Сандзо, вооруженного саблей, в 1891 г.
левание и назвал его «лимфоцитарным зобом» (struma lymphomatosa). В статье он детально и со знанием предмета обсуждает имевшуюся на тот период тироидологическую литературу, прозорливо указывает на возможное родство новой формы патологии с болезнями фон Базедова и Микулича, при которых отмечают сходную «круглоклеточную инфильтрацию» различных желез. Это тем более ценно, что много лет спустя все эти формы патологии были признаны аутоиммунными, а ряд из них наблюдается соче-танно [30]. Хасимото даже заключил, что должен существовать некий внешний фактор, провоцирующий накопление лимфоцитов в щитовидной железе. Не удивительно, что результаты своих исследований в 1912 году Хакару Хасимото опубликовал в виде статьи в солидном немецком журнале «Архив клинической хирургии» [37].
В то время ему исполнился 31 год. Практически немедленно вслед за публикацией для продолжения своих исследований Хасимото отправился в Германию, где совершенствовал свое образование в Университете Георга-Августа в Гёттингене. Там он учился под руководством крупного немецкого патолога, профессора и директора Геттингенского института патологии Эдуарда Кауфмана (1860-1931), который написал широко известный и переведенный на несколько языков учебник — «Частная патологическая анатомия». Первая и единственная научная работа Хакару Хасимото, состоявшая из 30 страниц и 5 авторских рисунков, и обессмертила его имя. Разразилась I Мировая война, в которой Япония и Германия были противниками. Хакару переехал в союзную Великобританию, где в 1914-1916 гг. завершил свое последипломное медицинское образование.
К тому времени в Японии умер его отец, и тяжело заболела мать. Семья была материально стеснена и очень нуждалась в финансовой поддержке. Старшим мужчиной в роду при многочисленных племянниках и племянницах остался 35-летний Хакару Хасимото [рис. 3]. Успеть вернуться на родину до дня кончины матери ему было не суждено. Повинуясь долгу, сын и внук сельского врача по возвращении проводит в университете всего несколько недель, оставляет академическую карьеру, которая в самом начале принесла ему блестящее открытие, и в апреле 1916 г. принимает на себя отцовскую практику в родных местах. Уже через год он перестроил отцовскую больницу в городке Игамити и открыл в родной деревне хирургическое отделение, став практиковать вместе с помощником — терапевтом и несколькими медсестрами как семейный врач [рис. 3]. Пациентов и работы было много. Нередко Хакару Хасимото выезжал на рикше на
далекие расстояния, чтобы помочь больному, и однажды был сбит проезжавшим авто, но все обошлось. Как врач, учившийся за границей, он пользовался особым уважением, и называл медицину «доброжелательным искусством». По свидетельству современников, ему были свойственны спокойствие, чувство юмора, любовь к традиционному японскому образу жизни и большая ответственность [38]. В возрасте 39 лет Хасимото женился на учительнице японской литературы Йошико и имел трех сыновей и одну дочь. Сын Хакару профессор гигиены Университета Канадзава Кадзуо Хасимото свидетельствует, что за все годы его отец всего дважды слегка повысил голос — один раз, распекая опоздавших к постельным больным сиделок, и второй — беседуя с виновником упомянутого выше дорожно-транспортного происшествия, которое едва не стоило ему и его рикше жизни [24, 38, 56]. Но рок всё же подстерег врача... В возрасте 52-х лет с Хакару случилось непоправимое. Доктор Хасимото курировал пациента, страдавшего брюшным тифом, заразился от него и скончался дома 9 января 1934 года, так и не получив при жизни научного признания. В третий раз со зловещим параллелизмом трагически повторилось то, что ранее унесло жизни блестящих тироидологов: умершего от пореза при вскрытии тифозного больного первооткрывателя диффузного токсического зоба К.А. фон Базедова [21] и заразившегося дифтерией от ребенка, которого он лечил, исследователя тироглобулина Н.А. Бубнова [22]. Память о Х. Хасимото в Фу-куоке свято сохраняется: в честь него названа улица, ему установлен памятник-стела (рис. 3).
В Швейцарии, которая много лет была в авангарде йодотерапии и изучения зоба, в начале XX века вернулись к старым идеям Ж.-Б. Буссиньо-ля и Г.-А. Шатена [21]. Молодой врач Хайнрих Унцикер-Шильд (1879-1982, рис. 4) еще не знал, что судьба отпустит ему более столетия жизни. Проработав 10 лет в горных деревушках различных кантонов своей альпийской родины, он обобщил свой опыт и литературные данные в брошюре, в которой отверг инфекционную теорию зоба и предложил правительству программу профилактики эндемического зоба йодированной солью [42]. Программу разрешили начать, и другой сельский врач Оскар Байярд (рис. 4) [25] проверил метод Унцикера в трехлетнем контролируемом когортном исследовании в родной деревне Церматт (1915-1918), поскольку в не воевавшей, к счастью, Швейцарии научным исследованиям, в отличие от практически всей остальной Европы, в этот период ничто не мешало. В итоге эффективность предложений Унцикер-Шильда подтвердилась, доза в 3 мг/
Рис. 3. Жизнь и труды Х.Хасимото. Вверху слева: Х. Хасимото (стоит в шляпе) с семьей; справа: больница Х.Хасимото в Игамити и его персонал (сам врач выглядывает из окна); внизу слева: авторы данной статьи в Фукуоке, в университете Кюсю на улице Хасимото, у стелы, посвященной его
памяти; справа — Х.Хасимото в молодости.
Рис. 4. Слева направо: вверху — Х. Унцикер-Шильд, О. Байярд, Д. Мэрин; внизу — П.А. Флоренский
в тюрьме, О.В. Николаев, М.Г. Коломийцева.
кг соли была умеренно, а доза 6 мг/кг — выра-женно эффективна, и кантон Аппенцель стал первой территорией в мире, где правительство ввело декретированную йодную профилактику зоба законом от 1922 г. [27]. Х. Хунцикер-Шильд никогда не ставил никаких приоритетно-коммерческих задач (если не считать того, что он был совладельцем трикотажной фабрики) и не вел академической деятельности. Он много лет работал практическим врачом в местечке Валь-хвиль, на досуге писал стихи и художественную прозу, затем ушел на пенсию и не гнался за мировым признанием. Лишь к его столетию в 1979 г. Бернский университет присудил выпускнику Базельского университета степень почетного доктора медицины. Между тем именно этот скромный доктор — истинный отец современной системы массовой йодной профилактики эндемического зоба. Однако, в медицинской и учебной литературе, а особенно — в американизированных mass media XX века, несравненно больше лавров (включая медаль Кобера в 1960 г. и даже титул «Нестора тироидологии» в 1978 г.), досталось не ему, а представителю Нового Света американскому патологу из Огайо Дэвиду Мэрину (1888-1976, рис. 4). Он, вместе с ассистентом П.О. Кимбэлом, в 1917-1920 гг. перепроверил и широко распространил европейский опыт йодирования соли на родной «целинной» почве, проведя большое когортное исследование роли йода в профилактике зоба у школьниц своего штата. Он добился должного внимания американского общества к этой проблеме, внедряя полученные результаты в здравоохранение [46], за что честь ему и хвала.
В СССР первые работы и патент по получению йода из морских водорослей для медицинских целей принадлежат выдающемуся отечественному мыслителю и естествоиспытателю, представителю русского космизма Павлу Александровичу Флоренскому (1882-1937). Они были выполнены им в заключении на Соловецком лагерном заводе йодной промышленности (рис. 4) в 1934-1936 гг., причем авторское свидетельство, полученное незадолго до расстрела Флоренского, стало его последним вкладом в науку [18]. Между 20-ми и 80-ми годами прошлого века во всем мире, в том числе — в нашей стране, были достигнуты большие успехи в борьбе с йоддефицитными заболеваниями. Так, в СССР в 30-е годы были организованы комплексные экспедиции в эндемические районы, проведено обследование населения, разработана и успешно реализована государственная программа адресной дифференцированной йодопрофилактики. Огромный вклад в этот процесс внесли один из основоположников со-
ветской эндокринологии Олег Владимирович Николаев (1903-1980, рис. 4), руководивший пилотной программой искоренения эндемического зоба в Кабардино-Балкарии [7-8], и известный детский гигиенист Марта Григорьевна Коломийцева (1918-1970, рис. 4), предложившая специальные методы количественной оценки пораженности населения зобом (индекс Коло-мийцевой) [6]. Наследие, оставленное в этой области советской медициной, не должно быть утрачено. Страны бывшего СССР нуждаются в продуманной дифференцированной и геохимически избирательной районированной йодной профилактике йододефицитного зоба, а не в призывах через законодателей декретировать огульное йодирование всей соли в стране.
В этот период в мире развивались клинико-эпидемиологические и экспериментальные исследования тироидита Хасимото, который получил имя первооткрывателя в 1938 г. по решению Всемирного конгресса тироидологов [56]. Предложил назвать болезнь в честь павшего рыцаря щита хирург из Огайо Аллен Грэхем, который в 1930-32 гг. перепроверил данные Ха-симото и подтвердил отличия лимфоматозного зоба от других его форм [34]. Тем временем в тироидологию пришла ядерная медицина. С 1942 г. по инициатива бостонских тироидоло-гов С. Херца и А. Робертса в США, а затем — в Англии и позже — повсеместно при лечении и дифференциальной диагностике больных с диффузным токсическим зобом стали применять радиойодтерапию [39]. Более 35 лет считалось, что изолированный Кендаллом тироксин — единственный тироидный гормон. Но в 1952 г., британским ученым (рис. 5) Джеку Гроссу (1921-1994) и Розалин-Венеции Лэйн Фокс Питт-Риверс (1907-1990) удалось выделить дефинитивный гормон тироцитов: трийодтиро-нин, обладающий почти на 2 порядка большей активностью, чем тироксин, который служит его предшественником. Эти исследования открыли путь к оценке соотношения тироксина и трийодтирпонина при разных заболеваниях и состояниях, что позволило оценить роль тканевых дейодиназ в превращении гормонов щитовидной железы [35]. Оказалось, что ткани (особенно - надпочечники, гипофиз, печень, плацента, липоциты и почки) могут превращать тироксин в различные по расположению атомов йода активную и реверсивную формы трийод-тиронина, причем при переохлаждении усиливается продукция активного, а при голодании и экстремальных состояниях, когда организм «не торопится жить» и вынужден экономить энергию — напротив, реверсивного гормона.
Рис. 5. Бурные 50-е в тироидологии: слева направо, вверху: Дж. Гросс, Р.В.Л.Ф. Питт-Риверс, Э.Витебский с аспирантом Н. Роузом; внизу: супруги Дониак, Дебора и Израэль.
Настоящий прорыв в понимании сущности тироидита Хасимото произошел в середине 50-х годов XX века. Видный американский иммунолог и патолог Эрнст Витебский (1901-1969) к тому времени уже формулировал «критерии Витебского», позволяющие считать аутоиммунными те болезни, при которых регулярно отмечаются в высоких титрах аутоантитела против антигенов органов-мишеней, если симптомы этих заболеваний можно передать от донора реципиенту сывороткой крови или ее глобули-новой фракцией, или если существует адекватная модель недуга, основанная на иммунизации животных. Его молодой аспирант, впоследствии — прославленный исследователь аутоиммунной патологии Ноэль Роуз стал иммунизировать кроликов тироглобулином и воспроизвел картину болезни, очень сходную с тироидитом Ха-симото [рис. 5]. Фактически, первую в истории модель клеточно-опосредованного аутоиммунного заболевания человека (и именно хронического тироидита) на животных получили в 1956 г. как раз Эрнст Витебский и его ученик [55]. Впоследствии именно Н. Роуз показал на мышах, что потребление избытка йода способствует тироидиту Хасимото, что было подтверждено и эпидемиологически [32]. Чуть позже в исследования болезни Хасимото включилась франко-британский эндокринолог и иммунолог, дочь полтавской балерины Фии Геллер — Дебора До-ниак-Абилях (1912-2004, рис. 5). Под руководством видного британского иммунолога Айвена Мориса Ройтта (род. 1927 г.) группе Дониак удалось показать идентичность экспериментального и клинического аутоиммунного тироидита, а также аутоантител у больных в клинике и подопытных животных при моделировании болезни [54]. В дальнейшем, вместе со своим супругом патологоанатомом Израэлем Дониаком (1911-
2001, рис. 5) Дебора предприняла исследования истинной распространенности тироидита Ха-симото в британской женской популяции. Так как по обращаемости или по статистике причин смерти корректно это сделать невозможно (болезнь длительно течет латентно, умирают нелеченые пациенты не от самого тироидита, а от его осложнений, которые имеют совсем иные названия и относятся формально к другим классам болезней - например, от ускоренно развивающегося при гипотирозе атеросклероза и его последствий), то было проведено исследование щитовидной железы без специальной выборки у всех умерших от различных случайных причин женщин в одном из графств Великобритании. В результате патоморфологические признаки болезни обнаружились более, чем в 15% наблюдений! [60] Стало ясно, что болезнь Хасимото не может считаться ни редкой, ни эндемической, а распространена глобально. Среди женщин мы сегодня считаем ее самой распространенной эндокринопатией и самым распространенным аутоиммунным недугом человечества вообще.
С первых описаний болезни фон Базедова врачи и патологи придерживались казавшейся непререкаемой теории ее нейрогенного происхождения, обоснованной такими корифеями медицины как П. Мари и С.П. Боткин [21-22]. В эпоху нервизма, в XIX и первой половине XX столетия заболевание, при котором существует столько очевидно психоневрологических симптомов (например, слезливость, мышечная дрожь, сердцебиения, фобии) не могло считаться никаким иным, кроме как возникающим на нервной почве. И развитие нейроэндокрино-логии в начале XX века этому, казалось бы, не противоречило. Открывали все новые аспекты обмена веществ, контролируемые нижним мозговым придатком (гипофизом), установили его
регуляторные воздействия на надпочечники и гонады, на рост и анаболизм, на углеводный обмен. Почему бы и диффузный токсический зоб не объяснить патологическим усилением ги-пофизарных стимулирующих влияний на щитовидную железу? Ведь в 1926 г. американский биохимик Эдвард Уленгут обнаружил в экстрактах гипофиза саламандр начало, стимулирующее тироидную функцию этих земноводных [58]. Русский врач, протокибернетик и футуролог Александр Александрович Богданов (18731928, рис. 6) еще в 1913 г. в первом томе своего капитального труда «Тектология» ввел понятие «би-регулятор» — то есть обратная связь в живых системах, основанная на влиянии управляемого параметра на управляющий сигнал. Тогда же идеи о «параллельно-перекрестном», то есть, в понимании современной кибернетики — триггерном взаимодействии эндокринных желез на модели семенника и простаты, а также на примере взаимоотношений желтого тела и яичника развил отечественный физиолог, сотрудник А.В. Репрева и В.М. Бехтерева — Н.А. Белов (1878-не позднее 1924). Советский биолог, автор термина «биотехнология» М.М. За-вадовский (1891-1957, рис. 6) сформулировал в середине 30-х годов концепцию «плюс-минус взаимодействий» применительно к эндокринным железами и к их регуляции. Американский физиолог Уильям Бредфорд Кеннон (1871-1945) и его мексиканский ученик Артуро Розенблют (1900 - 1970) стали основоположниками биомедицинской кибернетики [16]. Еще один ученик Кеннона - американский военный врач и физиолог Рой Грэм Хоскинз (1880-1964, рис. 6) обратился с биокибернетическим подходом к изучению регуляции функций щитовидной железы. Надо сказать, что именно этот ученый (притом, к его чести — на фоне господствовавшей в то время модной истерии вокруг психоанализа, далекой от естественнонаучного подхода) первым истолковал закономерности психосоматики в естественнонаучном ключе, постулировав, что поведение человека зависит от гормонально-метаболических влияний, а гормоны детерминируют личностные качества (1936) [40]. Разумеется, источником этой концепции были и его наблюдения за поведенческими особенностями пациентов с измененным состоянием щитовидной железы, позже он посвятил психосоматическим аспектам тиротоксикоза специальную работу [41]. Хоскинз предложил теорию тиростата, то есть системы, в которой уровни тироидных гормонов и стимулятора их продукции, гипотетического тогда тиротропного гормона гипофиза, связаны отрицательной обратной связью [28]. Ему удалось к 1942-44 гг. дока-
зать, что динамика концентраций этих начал в крови описывается принципом тиростата очень хорошо. В чистом виде выделили тиротропин гипофиза и расшифровали его структуру лишь после смерти Хоскинза, в начале 70-х годов прошлого века [45], а в 1966 г. был обнаружен и позже идентифицирован биохимически его рецептор [49]. Предвидения Хоскинза многократно подтвердились, хотя сам он после 40-х годов ушел из экспериментальной физиологии. Более того, механизмы обратной связи были зафиксированы не только на уровне гипофизар-ной регуляции функций щитовидной железы, но и на уровне гипоталамуса. Уроженец Вильно, польско-канадский (с 1957 г. — американский) биохимик Анджей Виктор Шалы (Эндрю Шал-ли) (род. 1926 г., рис. 6) доказал с соавторами в конце 60-х - начале 70-х годов XX столетия существование гипоталамического пептида ти-ролиберина, идентифицировал его структуру и подтвердил, что существует «длинная петля» обратной связи, вовлекающая концентрации ти-роидных гормонов и продукцию этого пептида подбугорной областью мозга [47]. Эти и аналогичные исследования других гормонов гипоталамуса были увенчаны Нобелевской премией, которую Шалы получил в 1977 г. Кстати, оказалось, что тиролиберина обладает также выраженной активностью пролактолиберина, поэтому гипотироз, по принципу Хоскинза, чреват гиперпролактинемией [15-16]. Пролактин - ингибитор продукции кисспептина в гипоталамусе, на чем основано подавление им полового поведения. Вместе с тем, тиролиберин может служить у приматов ингибитором овуляции. В совокупности все это делает болезни щитовидной железы, сопровождаемые гипотирозом, важной причиной мужского и женского бесплодия [15].
Как будто бы, все это не противоречило идее о центральном, если не нервном, то, по крайней мере, нейроэндокринном происхождении болезни фон Базедова. Но оказалось, что и здесь иммунопатологические механизмы, как и при болезни Хасимото, играют ключевую роль.
В знаковом для тироидологии 1956 г. в университете Отаго, в далекой от научных столиц века Новой Зеландии, разрабатывая метод оценки тиротропной активности по тесту с радиоактивным йодом, молодой ученый ветеринарного факультета Данкен Д. Эдамс (род. 1930) и его старший коллега, химик и математик Херберт Дадли Пьюрвз (1908-1993) (рис. 7) неожиданно обнаружили, что фактор, вызывающий гиперфункцию щитовидной железы при болезни фон Базедова - Грейвса является не гормоном и не нервным сигналом: это был глобулин сыворотки крови, причем он воспроизводил эф-
% ™
Рис. 6. Биокибернетика в тироидологии: слева направо — А. А. Богданов, М. М. Завадовский,
Р. Г. Хоскинз, А. В. Шалли (Шалы).
Рис. 7. Иммунологи XX века изменили представления о базедовой болезни. Слева направо, вверху: Д. Эдамс, рыцарский герб Х.Д. Пьюрвза в его экслибрисе, Д.Х. Соломон, Дж.Н. Билл; внизу: Л.С.
Харрисон, Н.Р. Фарид, С.А. Берсон, Р.С. Ялоу.
фекты стимуляции тироцитов при переносе глобулиновой фракции сыворотки крови донорам, чему поначалу не придали должного значения, скорее, оценивая это как аномальный результат стандартного тестирования [23]. В дальнейшем загадочная субстанция получила авторское название «LATS: Long acting thyroid stimulator» или длительно действующий стимулятор щитовидной железы, она была активна и у животных, лишенных гипофиза. А в 1966 г. Дэвид Х. Соломон (род. 1923 г.) и Джилдон Н. Билл (род. 1929 г.) (рис. 7) доказали, что LATS
- это иммуноглобулин класса G, который способен связываться с тиротропиновым рецептором и стимулирует его, независимо от гипотала-мо-гипофизарных регуляторов: тиротропина и тиролиберина [26]. Болезнь фон Базедова тоже оказалась аутоиммунной тиропатией, тем более, что у фракций LATS обнаружились и ростости-мулирующие потенции. Позже (1982) все та же Дебора Дониак (рис. 5) предположила наличие в ряде случаев аутоантител, изолированно стимулирующих рост тироцитов без влияния на гормонопродукцию [31]. Такие иммуноглобулины, по ее мнению, могли бы обусловить иммунопатологический зоб без выраженного гипертироза. Впоследствии как ростостиму-лирующие аутоантитела, так и аутоантитела
— блокаторы функций и роста тироцитов, причины некоторых форм гипотироза и атрофии щитовидной железы — были найдены в крови различных пациентов [32, 57, 59]. Стало ясно, что иммунопатологические нарушения за счет продукции аутоантител разной аффинности к различным эпитопам белковой и ганглиозид-ной частей рецептора тиротропина способны обусловить появление мозаичных сочетаний аутоаллергических по механизму синдромов: гипертироза, гипотироза, гиперплазии и даже атрофии тироцитов — и семейства соответствующих аутоиммунных тиропатий, в числе которых и так называемый «хаситоксикоз» — то есть сочетание параллельно протекающих антитиро-идных иммунных реакций Т-лимфоцитарного и иммуноглобулин-опосредованного типа, когда имеется и лимфоцитарная инфильтрация с постепенной убылью тироцитов (как при тирои-дите Хасимото), и стимуляция рецептора тиро-тропина, а значит - роста и функций тироцитов соответствующими аутоантителами. Знаменательно, что хаситоксикоз (у детей) впервые описали соотечественники Х. Хасимото (1975) [48]. Позже, в 80-х и 90-х годах минувшего века было показано, что и экстратироидные проявления болезни фон Базедова (поражение сердца с сердцебиениями, глазные симптомы, акродер-мопатия или претибиальный отек) — все свя-
заны с аутоантителами различной, в том числе
- экстратироидной специфичности [32]. Иммунология по-новому оценила рыцарей щита XIX века - первооткрывателей полиорганного аутоиммунного заболевания [21]. Автралийскому ученому (рис. 7) Лену C. Харрисону (1985), а затем и другим авторам, удалось связать возникновение тиростимулирующих аутоантител при развитии болезни фон Базедова с аномальной реакцией иммунной системы генетически предрасположенных к аутоаллергии индивидов на некоторые антигены микроорганизмов, в частности Yersinia enterocolitica и других, перекрестно реагирующие с эпитопами рецептора тиротропи-на [32]. Британский эндокринолог Надир Р. Фа-рид (рис. 7) и соавторы показали, что решающую роль при этом играют так называемые антиидио-типы, то есть аутоантитела к активным центрам антимикробных антител, а также молекулярная мимикрия между такими антиидиотипами и ти-ротропным гормоном, эффекты которого они могут частично или полностью воспроизводить, хотя посылаются данные сигналы не гипофизом, а аутореактивными В-лимфоцитами [33].
Усилия «рыцарей щита» нередко давали результаты, выходящие за рамки тироидоло-гии, отражающиеся на развитии медицины и естествознания в целом. Еще в 1908 г. русский патофизиолог Александр Александрович Богомолец (1881-1946) предсказывал, что антитела могут не только разрушать клетки и блокировать их жизнедеятельность, но должны и стимулировать клеточные функции, а возможно
— и регенерацию. Он сам получил первую ци-тостимулирующую противонадпочечниковую антисыворотку. В дальнейшем в эксперименте его ученики и последователи, включая одного из авторов данной статьи (Л.П.Ч), неоднократно получали антитела, стимулирующие функции и рост разных клеток-мишеней [16].
Но именно открытие тироид-стимулиру-ющих аутоантител при болезни фон Базедова было первым клиническим медицинским подтверждением того, что цитостимулиру-ющие антитела действительно возникают в природе, у человека [32]. Сейчас мы знаем, что это — общебиологическое явление, связанное с самораспознаванием как основной биологической функцией иммунной системы, но вначале был именно диковинный «длительно действующий тироидный стимулятор».
Общемедицинским значением могут похвастаться и исследования «рыцарей щита» в методологической области. Ведь именно йодируя радиойодом гормоны в поисках метода определения в крови тиротропина, американские биохимики (рис. 7) Соломон Аарон Берсон
(1918-1972) и Розалин Сюзман Ялоу (1921-2011) изобрели иммуноконкурентный метод определения любых биорегуляторов в любых биологических жидкостях по конкуренции известного количества меченого лиганда с неизвестным количеством немеченого из пробы пациента -за одни и те же антитела к лиганду (1960), и немедленно применили его в диабетологии [61]. Это был радиоиммуноассей, прототип целого семейства методик, связанных с разными метками антител или лигандов - эндокринология и иммунология, благодаря ему, «прозрели», то есть стали способны прецизионно количественно определять пикограммовые и нанограммо-вые концентрации биорегуляторов, а Р. Ялоу, в отличие от своего старшего коллеги, дожила до Нобелевской премии (1977). И когда измерили этими методами истинное количество ти-ротропина в крови больных базедовой болезнью, — то всем спекуляциям о ее центральном, нейрогенном или гипоталамо-гипофизарном происхождении пришел конец, ибо было показано, что при классическом диффузном токсическом зобе уровень тиротропина гипофиза в крови крайне низкий и стремится к нулю.
А на пороге был уже век нынешний, и он уже принес и, несомненно, еще принесет ти-роидологии новые достижения, если только не иссякнет приток свежих молодых рыцарственных сил в эту область медицины.
Чтобы этого не произошло, мы и написали на основе своих лекций для студентов данную статью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аржанов Н.П. Открытие адреналина. Сакура зацветает в Америке. Провизор. 2003;7. Интернет-ресурс, URL: http://www.provisor.com.ua/archive/2003/N7/art_39. php. Дата доступа: 06.03.2016.
2. Белогорский П.А. Госпитальная хирургическая клиника при Императорской Военно-медицинской академии. 1841-1898. Материалы для истории хирургии в России. Дисс. д. мед.наук: СПб, 1898.
3. Двойнин Л. Дом Павлова. Родовое гнездо великого ученого. Советская Россия. № 101 (12874), четверг, 31 августа 2006 г.
4. Загрина Н.А., Двойнин Л.А. Профессор А.В.Мартынов - хирург, оперировавший И.П.Павлова. Рязань: Музей-усадьба И.П. Павлова, 1986.
5. Зографски С. Эндокринна хирургия. София: Медицина и физкультура, 1973: 196-202.
6. Коломийцева М.Г., Неймарк И.И. Зоб и его профилактика. - М.: Изд-во мед. лит.,1963.
7. Николаев О.В. Эндемический зоб. - М.: Медгиз, 1949.
8. Николаев О.В., Ремиз А.М. Итоги изучения эндемического зоба и борьба с ним в Кабардино-Балкарской АССР. - Нальчик:Кабард.-Балкарск. кн. изд-во,1968.
9. Оппель В.А. Заболевания желез с внутренней секрецией: pancréas, надпочечники и придаток мозга. Acta Medica. Вып. 10. Эндокринология. Харьков :Научная мысль, 1926: 95 - 103.
10. Оппель В.А. Лечение базедовой болезни по личным наблюдениям. Вестн. хирургии и пограничных областей. 1928; 14( кн. 41): 3-12.
11. Разумовский В.И. Повреждения и заболевания щитовидной железы. — СПб., 1903.
12. Романчишен А.Ф., Вабалайте К.В. Российские приоритеты в тиреоидной хирургии XIX-начала ХХ веков: Под ред. проф. А.Ф. Романчишена. СПб.: ООО «Типография Феникс», 2013.
13. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Новатор медицины Генри Стэнли Пламмер и столетие его главного открытия. Вестн. С.-Петербургск. ун-та, серия 11. Медицина. 2013; 3: 244-253.
14. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Войны и династия врачей Оппелей - истинных патриотов России. Вестник СПб ун-та. Сер. 11. Медицина. 2016. (в печати).
15. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Случай бесплодного брака, связанный с аутоиммунным тироидитом и клинически бессимптомной аденомой гипофиза (пролактино-мой). Клин. патофизиол. 2016; 22(1): 72-79.
16. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Эндокринология как междисциплинарная область ме-дицины: её становление и перспективы развития. Клин. патофизиол. 2016; 22(2): 3-24.
17. Тихов П.И. Материалы к статистике оперативного лечения зоба в России д-ра П.И. Тихова. Казань, 1899.
18. Флоренский П.А., Литвинов Р.И., Брянцев И.Я. Способ комплексной переработки водорослей. А/с СССР: Заявлено 27 марта 1935 г. за № 190231. Опубликовано 31 мая 1937 г. //Филиал РГАНТД. Ф. Р-1. Оп. 13-5. Д. 4036.
19. Чурилов Л.П., Строев Ю.И. Рыцари щита: история идей в тироидологии. Сообщение I. Древность, Средневековье и Ренессанс. Трансляционная медицина. 2014; 1: 105-112.
20. Чурилов Л.П., Строев Ю.И. Рыцари щита: история идей в тироидологии. Сообщение II. Новое время. Трансляционная медицина. 2015; 2: 84-91.
21. Чурилов Л.П., Строев Ю.И. Рыцари щита: история идей в тироидологии. Сообщение III. Йодные баталии и базедова болезнь. Трансляционная медицина. 2015; 4 (33): 59-71.
22. Чурилов Л.П., Строев Ю.И. Рыцари щита: история идей в тироидологии. Сообщение IV. Дуэли на скальпелях: эра Э.Т. Кохера. Клиническая патофизиология. 2016;22(2): 158-171.
23. Adams D.D., Purves H.D. Abnormal responses in the assay for thyrotrophin. Proc Univ Otago Med School. 1956; 34: 11-12.
24. Amino N., Tada H., Hidaka Y. and Hashimoto K. Hashimoto's disease and Dr. Hakaru Hashimoto. Endocrine J. 2002; 49 (4): 393-397.
25. Bayard O. Über das Kropfproblem. Schweiz. med. Wschr. 1923; Bd.53: 732-737.
26. Beall G.N., Solomon D.H. On the immunological nature of the long acting thyroid stimu-lator. J Clin Endocrinol Metab. 1966; 26(12): 1382-1388.
27. Bürgi H., Zimmermann M.B. Salt as a carrier of iodine in iodine deficient areas. Schweiz. Monatsschr. Zahnmed. 2005; 115: 648-650.
28. Cannon W.B. Roy Graham Hoskins: An Appreciation. Endocrinology. 1942; 30:839-45.
29. de Quervain F. Über acute, nichteitrige Thyroiditis. Archiv für klinische Chirurgie. Ber-lin, 1902; 67: 706-714.
30. Deshpande V. IgG4 related disease of the head and neck. Head Neck Pthol. 2015; 9(1) :24-31.
31. Doniach D. Puis immunoglobulines stimulant la croissance (TGI) expliquer goitres euthyroidiens sporadiques? Ann. Endocrinol. (Paris). 1982; 43(6):534-547.
32. Eisenbarth G.S. Immunoendocrinology: Scientific and Clinical Aspects. N.Y. a.e.: Springer-Humana Press, 2012:
33. Farid N.R. , Linticum D.S.- Anti-ldiotypes, Receptors and Molecular Micry. Springer Verlag.,N.Y.; 1988.
34. Graham A. Riedel's struma in contrast to struma lymphomatosa (Hashimoto). West J. Surg. 1931; 39: 681 - 689.
35. Gross J, Pitt-Rivers R. The identification of 3:5:3'-L-triiodothyronine in human plasma. Lancet. 1952; 1(6705):439-41.
36. Harrington C.R., Barger G. Constitution and synthesis of thyroxine. Biochem. J. 1927; 21: 169-181.
37. Hashimoto H. Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa). Archiv f. klin. Chir. (Berlin). 1912; Bd.97: 219-250.
38. Hashimoto K. Hakaru Hashimoto - a family memory. In: 80 years of Hashimoto disease (Eds: Nagataki S. et al.) Amsterdam a.e.: Elsevier Sci, Publ. B.V., 1993: 7 - 9.
39. Hertz S., Roberts A. Radioactive iodine as an indicator in thyroid physiology. V. The use of radioactive iodine in the differential diagnosis of two types of graves' disease. J. Clin. Invest. 1942; 21(1): 31-32.
40. Hoskins R.G. An endocrine approach to psychodynamics. Psychoanal. Q.-1936; 5:87-107
41. Hoskins R.G. The psychosomatic aspects of thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab. 1953; 13(4):473-475.
42. Hunziker-Schild H. Der Kropf: eine Anpassung an jodarme Nahrung : aprioristische Ge-danken über Wesen und Verhütung des Kropfes. Bern: A. Franke, 1915.
43. Ihde A.J. Magnus-Levy, Adolf. In: Complete Dictionary of Scientific Biography. 2008. Internet-document, retrieved April 29, 2013 from Encyclopedia.com, URL: http:// www.encyclopedia.com/doc/1G2-2830905239.html (access date: 07.03.2016)
44. Kendall E. C. The Active Constituent of the Thyroid: Chemical Groups that are Respon-sible for Its Physiologic Activity. JAMA. 1918; 71 (11):871-873.
45. Magner J.A. Thyroid-stimulating hormone: biosynthesis, cell biology, and bioactivity. Endocr Rev. 1990;11:354-385.
46. Marine D., Kimball O.P. The prevention of simple goitre in man. Arch. Internal Med. 1920; 25: 661-674.
47. Nair R.M., Barrett J.F., Bowers C.Y., Schally A.V. Structure of porcine thyrotropin releasing hormone. Biochemistry. 1970;9(5):1103-1106.
48. Nakajima H., Sato T., Inoue M., Sano M., Taketani T. [4 Cases of Hashitoxicosis in children]// Horumon To Rinsho. 1975; 23(6): 557-560. [nnoH.]
49. Pastan I, Roth J, Macchia V Binding of hormone to tissue: the first step in polypeptide hormone action. Proc Natl Acad Sci USA 1966; 56:1802-1809.
50. Plummer H. S. The clinical and pathological relationship of simple and exophthalmic goiter. Amer. J. Med. Sci. (Thorofare, N.J.). 1913;146:790-795.
51. Plummer H. S. The function of the thyroid, normal and abnormal. Transac. Assoc. Amer. Physicians. 1916; 31: 128.
52. Riedel B.M.C.L. Die chronische, zur Bildung eisenharter Tumoren führende Entzündung der Schilddrüse. Verhandlungen der deutschen Gesellschaft für Chirurgie. 1896,;25: 101-105.
53. Rizzo L.F., Mana D.L., Bruno O.D. Thyroidites no-autoimmunes. Medicina (B.Aires). 2014;74(6):481-92
54. Roitt I.M., Doniach D., Campbell P.N., Hudson R.V. Auto-anibodies in Hashimoto's disease (Lymphadenoid goiter). Lancet. 1956;2: 820-821.
55. Rose N.R., Witebsky E. Studies on organ specificity. V. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts. J. Immunol. 1956; .76(6): 417-427.
56. Sawin C.T. The Heritage of Dr. Hakaru Hashimoto (1881-1934). Endocrine J. 2002; 49 (4):399 - 403.
57. Tang T, Wang YG, Tsuboi K, Irie M, Ma T, Ingbar SH. Blocking type immunoglobulins in patients with nongoitrous primary hypothyroidism in area of iodine deficiency. Endocrinol Jpn. 1991;38(6):661-665.
58. Uhlenhuth E. The anterior lobe of the hypophysis as a control mechanism of the function of the thyroid gland. Br. J. Exp. Biol. 1927; 5:1-5.
59. Wiersinga W. M,, Gaag R. D, van der, Drexhage H. A. Thyroid growth stimulating im-munoglobulins. Aktuel. Endocrinol. und Stoffwechsel. 1984;5(1): 104—108.
60. Williams E.D., Doniach I. The post-mortem incidence of focal thyroiditis. J. Path. Bact. 1962; 83: 255-264.
61. Yalow R.S., Berson S.A. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. Clin In-vest. 1960; 39:1157-1175.
