CC BY
56
Ротиготин: трансдермальный подход к дофаминергической терапии при болезни Паркинсона
И.В. Литвиненко
Современная неврология располагает целым рядом лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона [1, 4-7]. Наряду с разработкой новых классов препаратов активно совершенствуются способы их доставки в организм больного человека [1-3]. Так, для оптимизации всасывания, повышения биодоступности, а также достижения постоянной равномерной концентрации леводопы недавно был внедрен интраеюнальный метод доставки геля леводопы с помощью специальной помпы. Это принципиально изменило возможности терапии поздних стадий болезни Паркинсона, повысило качество жизни пациентов. Продолжается работа над совершенствованием путей доставки лекарств и из других фармакологических групп. Появившийся в начале 1970-х годов вслед за лево-допой новый класс лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона получил название агонистов дофаминовых рецепторов (табл. 1). Преимуществами этой группы препаратов по сравнению с препаратами леводо-пы являются способность напрямую взаимодействовать с рецепторами, не требуя для реализации своего эффекта метаболического превращения в дегенерирующих нигро-стриарных терминалях, а также отсутствие конкуренции за всасывание с белками пищи.
Самым первым агонистом дофаминовых рецепторов стал бромокриптин - эрголиновый производный алкалоида спорыньи, который стимулирует Э1- и 02-дофаминовые рецепторы. Э1-рецепторы локализуются в компактной зоне черной субстанции и (пресинаптически) на стриарных аксонах, идущих от кортикальных нейронов и от дофа-минергических клеток черной субстанции. 02-рецепторы локализуются постсинаптически на стриарных нейронах и пресинаптически - в области черной субстанции на аксонах нейронов базальных ганглиев. Эффективность проти-вопаркинсонических дофаминергических препаратов зависит от стимуляции ими 02-дофаминовых рецепторов. При активации Э1-рецепторов этот эффект усиливается. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы (Э2и Э3), влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Предполагается, что с
активацией именно этих рецепторов связан нейропротек-тивный потенциал агонистов.
Основные агонисты дофаминовых рецепторов, применяемые в терапии болезни Паркинсона, следующие:
1) эрголиновые производные:
- препараты I поколения:
• бромокриптин (парлодел);
• перголид;
• каберголин (достинекс);
2) неэрголиновые производные:
- препараты II поколения:
• ропинирол (реквип);
• прамипексол (мирапекс);
• пирибедил (проноран);
- препарат III поколения:
• ротиготин - трансдермальная терапевтическая система.
Наиболее серьезными осложнениями терапии агонис-тами дофаминовых рецепторов из эрголиновых производных являются плевропульмональный фиброз и поражение клапанного аппарата сердца с развитием легочной гипер-тензии. Известно, что для бромокриптина риск развития кардиальной патологии составляет 3,32 (при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,11-9,92, р = 0,03 по сравнению с неэрголиновыми агонистами), для другого агониста из этой же группы - перголида он еще выше и равен 3,66 (95% ДИ 1,22-10,97, р = 0,02). Это определяет необходимость в проведении регулярных контрольных эхокардио-графических исследований, что усложняет и без того непростую жизнь пациента с болезнью Паркинсона. Поэтому сегодня эрголиновые агонисты применяются всё реже, уступая место неэрголиновым препаратам.
Эволюция агонистов дофаминовых рецепторов происходила по пути усовершенствования тропности и избирательности по отношению к дофаминовым рецепторам, имеющим значение в патогенезе болезни Паркинсона, улучшения фармакокинетических свойств препаратов, уменьшения побочных эффектов. Последним достижением можно считать создание препарата с трансдермальным способом введения. Что это за препарат и какие преимущества предполагает такой способ его доставки?
Действующее вещество, входящее в состав трансдер-мальной терапевтической системы, - ротиготин. Он явля-
Игорь Вячеславович Литвиненко - докт. мед. наук, зам. начальника кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург.
J
Клинический опыт
Таблица 1. Фармакологическая характеристика агонистов дофаминовых рецепторов, используемых в терапии болезни Паркин-сона
Агонисты Взаимодействие с подтипами до< >аминовых рецепторов Т1/2,ч Путь и частота введения, в день
D, d2 D3 D4 D5
Дофамин (для сравнения) + + + + + 1,5 -
Бромокриптин - + + + ? 3,0 Перорально, 3 раза
Каберголин + + + ? ? 68,0 Перорально, 1 раз
Лизурид + + + + ? 2,0 Перорально, 3-4 раза
Перголид + + + + + <18,0 Перорально, 3 раза
Пирибедил - + + + + 12,0 Перорально, 3-5 раз
Прамипексол + + + + - 8,0 Перорально, 3 раза
Ропинирол - + + + - 6,0 Перорально (пролонгированная форма), 3 раза
Ротиготин + + + + + 6,0 Трансдермально, 1 раз
ется агонистом дофаминовых рецепторов, принадлежащим к классу неэрголиновых производных. В Европе препарат применяется с 2006 г., в США одобрен к использованию при болезни Паркинсона с 2007 г. и с 2008 г. рекомендован для лечения синдрома беспокойных ног.
Ротиготин разработан в форме пластыря на силиконовой основе, что обеспечивает длительное высвобождение действующего вещества. Пластырь помещается на кожу 1 раз в сутки. При этом концентрация ротиготина в плазме крови остается стабильной. В терапевтических дозах роти-готин проявляет себя как агонист дофаминовых рецепторов Э1-типа (к которому относятся Э1- и 05-рецепторы) и
32-типа (к которому относятся Э2-, 03- и Э4-рецепторы), что обеспечивает высокий терапевтический эффект в отношении основных симптомов паркинсонизма. На основании данных о взаимодействии с рецепторами ротиготин можно охарактеризовать как специфический агонист дофаминовых рецепторов с преобладанием агонизма к Э3-рецепто-рам над агонизмом к Э2- и Э1-рецепторам. По сравнению с дофамином ротиготин в 2600 раз сильнее в отношении
33-рецепторов, в 53 раза сильнее в отношении Э2-рецеп-торов и примерно в 30 раз сильнее в отношении остальных подтипов дофаминовых рецепторов. Ротиготин также продемонстрировал аффинность к а-адренергическим (а2В) и серотониновым (5НТ1А) рецепторам. Эти взаимодействия (антагонизм к а2В и агонизм к 5НТ1А) могут также вносить свой вклад в эффекты ротиготина (особенно в отношении дискинезий) и, возможно, в его способность тормозить прогрессирование заболевания (нейропротективный потенциал), однако в этой области необходимы дальнейшие исследования.
Известно, что успех терапии любого хронического прогрессирующего заболевания определяется двумя основными факторами - эффективностью самого лекарственного средства и добросовестностью его приема пациентом, которая обозначается термином комплаентность.
Проблема приверженности к терапии становится непраздной, как только число приемов или общее количество принимаемых препаратов превышает 3 в день. В одном
из крупнейших европейских исследований, посвященном этому вопросу, выявлено, что лишь 10% больных были полностью комплаентны в отношении указаний лечащего врача. В 51% случаев больные пропускали прием как минимум 1 дозы в неделю, в 21% - прием как минимум 3 доз в неделю, и 82% пациентов не принимали лекарства вовремя [9]. В случае, если больной принимал препарат 1 раз в день, его комплаентность достигала практически 100%; для сравнения: при двукратном приеме комплаентность составляла 75%, а при трехкратном и более частом приемах лекарственного средства в день лишь в половине наблюдений ни разу не нарушались время приема препарата и его суточная доза. Понятно, что в этих случаях больные не получали адекватной эффективной дозы лекарства и симптомы их болезни не могли успешно контролироваться. В результате нередко возникала разочарованность в возможностях терапии как у пациента, так и у врача.
Эффективность и безопасность ротиготина исследована во многих международных многоцентровых клинических протоколах, отвечающих современным требованиям доказательной медицины. Так, в многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании, результаты которого были впервые представлены на конгрессе в Риме (2004 г.), приняло участие 277 пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях. Дозу ротиготина постепенно повышали, достигнув в среднем 5,7 мг/сут. Длительность поддерживающей терапии составила 6 мес, а максимальная продолжительность лечения - 7 мес. В качестве показателя эффективности лечения рассматривали уменьшение выраженности симптомов заболевания (по сравнению с исходным состоянием и с показателями при приеме плацебо), которое оценивали по Унифицированной шкале оценки симптомов болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) - стандартизированным показателям, позволяющим определить способность пациента выполнять основные движения, уровень его активности в течение дня, а также некоторые немоторные функции. Результаты исследования показали, что применение ротиготина спо-
N
14|
собствовало достоверному уменьшению выраженности симптомов болезни Паркинсона по сравнению с показателями при приеме плацебо. Применение ротиготина привело к улучшению суммарных показателей шкалы иРЭЯЭ: разница в оценке выраженности симптомов по сравнению с группой плацебо составила в среднем около 5,3 балла и была высокодостоверной (р < 0,0001). Количество пациентов, у которых к концу лечения был отмечен положительный клинический эффект, было достоверно больше при применении ротиготина по сравнению с плацебо (48 против 19%, р < 0,0001). В ходе исследования также была отмечена хорошая переносимость ротиготина. В фазе поддерживающей терапии наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции (ротиготин/плацебо): местные реакции (44/12%), сонливость (33/20%), головокружение и нарушение равновесия (19/13%), тошнота (41/17%), головная боль (16/9%) и рвота (9/1%).
В исследовании ^ЕОРАТЯА-РЭ оценивали эффективность и безопасность ротиготина у больных на поздних стадиях заболевания (п = 506), уже получавших лечение леводопой и другими противопаркинсоническими препаратами. Группы сравнения составили больные, получавшие лечение прамипексолом и плацебо в качестве вспомогательной терапии. Главными показателями эффективности были абсолютное изменение продолжительности периодов "выключения" (по данным дневников пациентов) и частота ответа на лечение, определенная как процент пациентов с абсолютным уменьшением продолжительности периодов "выключения" на 30% в сутки. Прами-пексол и ротиготин показали сопоставимую эффективность в отношении этих показателей и достоверно превосходили плацебо. Частота ответа на лечение и уменьшение продолжительности периодов "выключения" были несколько выше в группе прамипексола (67%) по сравнению с ротиготином (59,7%), но различие не достигло статистической достоверности. Оба препарата хорошо переносились, но при этом в группе прамипексола чаще отмечались галлюцинации, дискинезии и головокружение, а в группе ротиготина - тошнота и местные побочные реакции [12].
В 2011 г. немецкие неврологи проанализировали истории болезни 969 пациентов, применявших ротиготин в виде накожного пластыря [8]. Они провели опрос 688 неврологов в Германии, пациенты которых начинали лечение болезни с ротиготина или использовали его в дополнение к предшествующей противопаркинсонической терапии. К концу периода наблюдения, который составил 16 нед, оказалось, что при средней дозе ротиготина 6 мг/24 ч потребность в комбинированной терапии исчезла в 18,7% случаев, а суточная доза леводопы у тех больных, которые уже получали ее на момент начала исследования, снизилась через 16 нед в среднем на 87 мг почти в половине наблюдений (47,6%). Интересно, что часть больных (7%) не нуждались в терапии леводопой на протяжении всего периода наблюдения после ее отмены. В задачи исследования
также входила оценка качества ночного сна у пациентов в процессе терапии ротиготином. Выявлено существенное улучшение качества сна в среднем на 21,4 балла, при этом значительно (на 13,4 балла) уменьшилась выраженность никтурии (пункт 8 шкалы оценки качества сна при болезни Паркинсона). Нежелательные явления, связанные с применением ротиготина, отмечались у 7,9% пациентов. При этом самым частым из них была кожная реакция в месте аппликации пластыря (2,2%), которая в 1,4% случаев привела к прекращению применения препарата.
Улучшение фармакокинетических показателей лекарственного средства подразумевает извлечение дополнительной выгоды при однократном суточном приеме. Это становится особенно актуальным при развернутых стадиях болезни у пациентов с флуктуациями в ночные и ранние утренние часы. Этот вопрос изучали в двойном слепом пла-цебоконтролируемом исследовании RECOVER, которое было недавно выполнено в нескольких ведущих неврологических центрах по всему миру, включая США, ЮАР, Великобританию, Австрию, Германию, Финляндию, Италию и др. [16]. В него было включено 287 пациентов с развернутыми стадиями болезни, испытывавших состояния "выключения" ранним утром и неудовлетворенность качеством ночного сна. Критериями эффективности служили состояние двигательных функций (по III разделу шкалы UPDRS) ранним утром до приема первой дозы противопаркинсониче-ских препаратов, а также показатели шкалы оценки качества сна при болезни Паркинсона. Продолжительность исследования составила 12 нед. В первые 8 нед пациенты постепенно наращивали дозу до максимального уровня 16 мг/24 ч, а затем еще 4 нед находились на поддерживающей дозе. В конце исследования у пациентов, получавших ротиготин, отмечено достоверное улучшение двигательных функций в ранние утренние часы до приема каких-либо препаратов по сравнению с исходным уровнем и показателями группы плацебо - различия по группам составили -3,55 балла (95% ДИ от -5,37 до -1,73 балла, р = 0,0002). Также в группе активного лечения наблюдалось достоверное улучшение качества ночного сна по опроснику PDSS-2 (р < 0,0001). Пациенты легче засыпали в вечернее время, реже вставали ночью в туалет, сон стал спокойней и глубже. Интересно, что степень улучшения двигательных функций по шкале UPDRS была примерно одинаковой у больных, уже принимавших ранее препараты леводопы, и у пациентов, не получавших леводопу. Препарат хорошо переносился; наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (21%) и реакция кожи в месте аппликации пластыря (15%). Лишь у 2 больных отмечалась повышенная дневная сонливость в виде внезапных засыпаний, и в 1 случае были галлюцинации.
Сравним частоту основных побочных эффектов ротиго-тина и других агонистов дофаминовых рецепторов, установленную в рандомизированных двойных слепых исследованиях (табл. 2). Обращает на себя внимание значительно меньший процент тошноты, сонливости и галлюцина-
J
Клинический опыт
Таблица 2. Сравнительная частота основных побочных эффектов агонистов дофаминовых рецепторов, выявленных в двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях (в %)
Побочный эффект CALM-PD (прамипексол) [11] Requip 056 (ропинирол) [13] Cabaser 09 (каберголин) [15] PELMOPET (перголид) [10] RECOVER (ротиготин) [16]
Тошнота 36,4 39,0 37,4 40,0 21,0
Сонливость 32,4 22,0 26,5 3,0 1,0
Галлюцинации 9,3 17,0 4,3 10,0 0,5
ций у пациентов, получавших терапию ротиготином в виде трансдермальной терапевтической системы.
Схема применения ротиготина в виде трансдермаль-ной системы следующая.
Ротиготин применяется 1 раз в день (24 ч).
Спустя 24 ч пластырь заменяется новым, который наклеивается на другой участок тела.
Рекомендованные дозы:
- пациенты с ранними стадиями болезни Паркинсона:
• начальная доза 2 мг/сут;
• доза препарата увеличивается еженедельно на 2 мг/сут до достижения максимальной дозы 8 мг/сут;
- пациенты с поздними стадиями болезни Паркинсона:
• начальная доза 4 мг/сут;
• доза препарата увеличивается еженедельно на 2 мг/сут до достижения максимальной дозы 16 мг/сут.
В случае применения препарата в дозах свыше 8 мг/сут можно использовать несколько пластырей.
Следует отметить, что препарат хорошо переносится даже в максимальных дозах. В проведенном исследовании у пациентов с поздними стадиями болезни при достижении суточной дозы 24 мг/24 ч наиболее часто встречающиеся дофаминергические побочные эффекты (дискинезии, тошнота и галлюцинации) отмечены в 9% случаев, а кожные реакции в месте наклеивания пластыря - в 12% [14].
Таким образом, начало терапии болезни Паркинсона с применения накожного пластыря с ротиготином или дополнение этим препаратом проводимой терапии в поздней стадии болезни существенно уменьшает потребность в других противопаркинсонических средствах, улучшает повседневную активность, двигательные функции, качество ночного сна и состояние больных утром, что в целом позитивно отражается на общем качестве жизни больных.
Удобная система применения обсуждаемого лекарственного средства, позволяющая обеспечивать высокую ком-плаентность и снизить ряд побочных эффектов, несомненно, является крупным достижением и успехом в терапии болезни Паркинсона, а не просто новым способом введения известного лекарственного средства. Как в свое время внедрение трансдермального способа введения ривастигмина (экселон) значительно повысило эффективность лечения болезни Альцгеймера за счет возможности достижения более высоких доз препарата и существенно лучшей переносимости по сравнению с перораль-ным приемом, так и появление в терапевтическом арсенале врачей-неврологов ротиготина позволит качественно изменить жизнь пациентов с болезнью Паркинсона к лучшему.
Список литературы
1. Иллариошкин С.Н. // Consilium Medicum. Прилож. "Неврология". 2009. № 1. С. 35.
2. Кулуа Т.К. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2011. № 2. С. 45.
3. Левин О.С. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2011. № 1. С. 38.
4. Литвиненко И.В. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2011. № 9. С. 37.
5. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона и синдромы паркинсонизма: Метод. рек. СПб., 2011.
6. Федорова Н.В. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2011. № 7. С. 30.
7. Федорова Н.В. и др. // Журн. неврол. и психиатр. 2011. № 5. С. 30. ..
8. Ceballos-Baumann A., Hack H.J. // Curr. Med. Res. Opin. 2011. V. 27. P. 1899.
9. Grosset D. et al. // Mov. Disord. 2009. V. 24. P. 826.
10. Oertel W.H. et al. // Mov. Disord. 2006. V. 21. P. 343.
11. Parkinson Study Group // JAMA. 2000. V. 284. P. 1931.
12. Poewe W.H. et al. // Lancet Neurol. 2007. V. 6. P. 513.
13. Rascol O. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. V. 342. P. 1484.
14. Rektor I. et al. // Clin. Neuropharmacol. 2009. V. 32. P. 193.
15. Rinne U.K. et al. // Neurology. 1997. V. 48. P. 363.
16. Trenkwalder C. et al. // Mov. Disord. 2011. V. 26. P. 90. 4
АТМОСФЕР
,y ww.aiujflM
На сайте www.atmosphere-ph.ru В БЕСПЛАТНОМ ДОСТУПЕ вы найдете ПОЛНУЮ электронную версию нашего журнала, а также журналов "Нервы", "Атмосфера. Новости кардиологии", "Легкое сердце", "Атмосфера. Пульмонология и аллергология", "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких),
-N ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму),
16 | ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).
