CC BY
9ОБЗОРЫ
© Коллектив авторов, 2013
Роль высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток крови у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой
О.А. ГАВРИЛИНА, Н.Г. ГАБЕЕВА, А.К. МОРОЗОВА, А.А. СИДОРОВА, Е.Е. ЗВОНКОВ
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Role of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with diffuse large B-cell lymphoma
O.A. GAVRILINA, N.G. GABEEVA, A.K. MOROZOVA, A.A. SIDOROVA, E.E. ZVONKOV Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Аннотация
Высокодозная химиотерапия (ВД-ХТ) с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови (ауто-ТСКК) давно стала «золотым стандартом» лечения химиочувствительных рецидивов и рефрактерных форм диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ). С учетом крайне низкой эффективности терапии спасения (5-летняя выживаемость после рецидива не превышает 10—20%) становится ясно, что необходимо улучшать результаты лечения больных в индукции первой ремиссии.
Исследования, выполненные в эру ритуксимаба, показали увеличение эффективности первой линии терапии с применением ауто-ТСКК. Кроме того отмечено, что эффективность терапии зависит от интенсивности предтрансплантационных режимов.
Показания к проведению ВД-ХТ с ауто-ТСКК должны быть обоснованными ввиду повышения токсичности вместе с интенсификацией терапии. Общепринятых клинических критериев для этого становится недостаточно. Таким образом, необходим поиск новых молекулярно-генетических факторов прогноза, которые смогут отразить биологию опухоли.
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, высоколозная химиотерапия, трансплантация стволовых клеток крови, факторы неблагоприятного прогноза.
High-dose chemotherapy (HD-CT) in combination with autologous stem cell transplantation (auto-SCT) has long become the gold standard treatment for chemosensitive recurrences and refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). By taking into account the low efficiency of rescue therapy (postrecurrence five-year survival rate is not more than 10—20%), it is clear that the results of treatment should be improved in the induction of the first remission.
The study performed in the rituximab time showed the higher efficiency of first-line therapy using auto-SCT. Therapeutic effectiveness was also noted to depend on the intensity of pretransplantation regimens.
Indications for HD-CT with auto-SCT must be substantiated because of the higher toxicity together with therapy intensification. Conventional clinical criteria for this are insufficient. Thus, it is necessary to search for new molecular genetic prognostic factors that will be able to portray tumor biology.
Key words: diffuse large B-cell lymphoma, high-dose chemotherapy, autologous stem cell transplantation, poor predictors.
ауто-ТСКК — трансплантация аутологичных стволовых клеток крови
БПВ — «беспрогрессивная» выживаемость
БРВ — безрецидивная выживаемость
БСВ — «бессобытийная» выживаемость
ВД-ХТ — высокодозная химиотерапия
ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома
МПИ — Международный прогностический индекс
НХЛ — неходжкинская лимфома
ОВ — общая выживаемость
ОО — общий ответ
ПХТ — полихимиотерапия
СКК — стволовые клетки крови
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) — наиболее часто встречающийся тип неходжкинских лимфом (НХЛ), который составляет 30—40% среди НХЛ [1, 2]. Ежегодно в России диагностируется около 2500 новых случаев ДВККЛ [3].
ДВККЛ представляет собой гетерогенную группу заболеваний, которые при схожих морфологических особенностях имеют различные клинические, иммуногистохимические, цитоге-нетические, молекулярные признаки и ответ на терапию, что отражено в классификации Всемирной организации здравоохранения (2008) [1, 2]. Становится понятным, что традиционно применяемая терапия по схеме CHOP и R-CHOP, позволяющая вылечить лишь 50% больных, не может служить универсальным стандартом. С целью повышения эффективности продолжается
разработка дифференцированной терапии ДВККЛ, учитывающей индивидуальные молекулярно-генетические особенности опухоли.
С появлением ритуксимаба возникла новая эра в терапии ДВККЛ. Перспективные исследования по разработке новых, так называемых таргетных препаратов, также дают надежду на повышение эффективности терапии ДВККЛ в будущем. В настоящее время доказано, что повышение эффективности, особенно в прогностически неблагоприятной группе ДВККЛ, можно достичь лишь при интенсификации терапии.
С учетом революционных открытий в диагностике и терапии пересматриваются показания и уточняется место высокодо-зной химиотерапии (ВД-ХТ) при ДВККЛ. Традиционно приме-
няемая ВД-ХТ при рецидивах ДВККЛ теперь находит свое место в первой линии терапии.
В данном обзоре мы попытаемся отразить эволюцию и ожидаемые перспективы ВД-ХТ при ДВККЛ.
Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови (ауто-ТСКК) в схеме лечения больных с рецидивами ДВККЛ. Основной проблемой при лечении ДВККЛ остается большое число рецидивов. У пациентов моложе 60 лет без факторов неблагоприятного прогноза, по данным Международного прогностического индекса (МПИ), ожидаемая частота рецидивов после стандартной терапии ДВККЛ составляет 10% [4]. При наличии хотя бы одного из факторов неблагоприятного прогноза частота рецидивов колеблется от 20 до 30% в зависимости от интенсивности индукционной терапии [5]. У пациентов с 2 или 3 факторами неблагоприятного прогноза (т.е. с высоким и средневысоким МПИ) частота рецидивов достигает 70% при стандартной полихимиотерапии (ПХТ).
Роль ауто-ТСКК в лечении больных с химиочувствительны-ми рецидивами ДВККЛ определена более 15 лет назад. Еще в 1995 г. Т. Philip и другие исследователи группы PARMA провели проспективное рандомизированное многоцентровое исследование по включению ауто-ТСКК в схему терапии спасения. В исследование были включены 215 пациентов, получавших лечение с 1987 по 1994 г. Пациенты рандомизированы на 2 группы: в 1-й группе пациенты получили 4 платинсодержащих курса (DHAP) с последующей лучевой терапией, а во 2-й — после 2 курсов DHAP проводилась лучевая терапия с последующей ауто-ТСКК. Кондиционирование проводилось в режиме BEAC. В 1-й группе общий ответ (ОО) на терапию получен у 44% пациентов, а во 2-й — у 84%. Пятилетняя «бессобытийная» выживаемость (БСВ) составила в 1-й группе 12%, во 2-й — 46%. Общая выживаемость (ОВ) в группе химиотерапии достигала 32%, а в группе с ауто-ТСКК — 53% [6]. Основываясь на результатах этого исследования, ауто-ТСКК, признали стандартом лечения больных с рецидивами ДВККЛ [7].
Появление ритуксимаба изменило прогноз ДВККЛ, а включение его в схему ВД-ХТ рецидивных и рефрактерных форм привело к повышению ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ) [8—13] (табл. 1). Однако в дальнейшем было показано, что ритук-симаб при лечении рецидивов и рефрактерных ДВККЛ увеличивает эффективность лишь в тех случаях, если не применялся в составе первой линии терапии [11, 14, 15] (табл. 2).
Исследовательская группа CORAL в 2010 г. (C. Gisselbrecht и соавт. [15]) опубликовала результаты многоцентрового рандомизированного проспективного исследования, в котором сравнивалась эффективность двух различных индукционных режимов ПХТ, R-ICE и R-DHAP. В исследование включено 396 пациентов, у которых диагностирована ДВККЛ в первом рецидиве или с рефрактерным течением после первой линии терапии. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: в одной проводились курсы R-ICE («=202), а в другой — R-DHAP (n=194). ОО составил 63%, полная ремиссия достигнута у 38% пациентов. Различия между ОО на терапию после 3 курсов ПХТ R-ICE и R-DHAP не получены (63,5% против 62,8%) [11]. При этом выделены и другие факторы, которые повлияли на эффективность терапии спасения. Отмечено, что у пациентов с ранним рецидивом или реф-рактерностью к первой линии терапии 3-летняя БСВ была не более 20%. У больных с высоким по МПИ риском 3-летняя БСВ составила только 18%. Негативно отразилось и назначение в первой линии терапии ритуксимаба (3-летняя БСВ 21%) [11]. Анализ
Сведения об авторах:
Габеева Нелли Георгиевна — н.с. отд-ния высокодозной химиотерапии лимфом; e-mail: nellggaby@mail.ru
Морозова Анна Константиновна — н.с. отд-ния высокодозной химиотерапии лимфом; e-mail: annmo8@mail.ru Сидорова Анна Александровна — асп. отд-ния высокодозной химиотерапии лимфом; e-mail: dr.ansidorova@gmail.com Звонков Евгений Евгеньевич — рук. отд-ния высокодозной химиотерапии лимфом; e-mail: dr.zvonkov@gmail.com
исследования CORAL также показал, что у 37% пациентов не получено ответа на индукционную терапию, ауто-ТСКК им не проводилась, а 3-летняя ОВ не превысила 12%. В группе пациентов, ответивших на индукционные курсы и получивших ауто-ТСКК, 3-летняя БСВ составила 53%. Все это свидетельствует о низкой эффективности даже ВД-ХТ рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ.
В исследовании Bio-CORAL, результаты которого опубликованы в 2011 г. C. Thieblemont и соавт. [16], выполнялись имму-ногистохимические исследования с целью определения молекулярного типа ДВККЛ по алгоритму Hans и FISH-исследования генов C-MYC, BCL2, BCL6 у пациентов с рецидивом/рефрактерной ДВККЛ. Были выделены критерии, которые достоверно повлияли на ответ при терапии спасения. В группе больных с молекулярным типом GCB (germinal center B-cell like type) ДВККЛ, который характеризуется экспрессией антигенов, характерных для В-клеток зародышевого центра, ОВ и БСВ превышала таковую у больных с типом non-GCB. Другим прогностически достоверным критерием неблагоприятного прогноза оказалось выявление реаранжировки гена C-MYC, как одного, так и в сочетании с BCL2 и/или BCL6. У этих больных 4-летняя БСВ и ОВ составили только 18 и 42% соответственно [11, 16].
Аналогичные исследования были продолжены, и основной их целью являлась разработка наиболее эффективных программ предтрансплантационного лечения. По данным NCCN, для индукции при терапии спасения перед ауто-ТСКК рекомендовано применять платинсодержащие курсы ПХТ c ритуксимабом: DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитозар), ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитозар, цисплатин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GemOx (гемцитабин, оксалиплатин), ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) или курс MINE (мес-на, ифосфамид, митоксантрон, этопозид) [7]. Имеющиеся исследования в настоящее время не показали существенных различий между ними [8—13].
С появлением новых, так называемых таргетных препаратов, поиск эффективных предтрансплантационных режимов ПХТ продолжается. Несколько клинических исследований находятся в фазе I/II; в них исследуется, например, применение новых моноклональных антител (анти-CD22) c режимом R-Gem-Ox или применение леналидомида в сочетании с R-DHAP [17].
Еще одной возможностью повысить эффективность терапии спасения является выбор оптимального режима кондиционирования перед ауто-ТСКК. В настоящее время «золотым стандартом» является курс BEAM (кармустин, этопозид, цитозар, мель-фалан). Изучали и другие режимы кондиционирования с целью повышения эффективности и уменьшения токсичности ПХТ. Режим BuCyE (бусульфан, циклофосфамид, этопозид) оказывал более выраженное токсическое действие, чем BEAM, а различия по эффективности не получены [18]. Радиоиммунотерапия в России не применяется, но активно изучается ее эффективность в других странах, и уже опубликованы результаты некоторых исследований [19—21]. Так, при применении I131 тоситумомаба c курсом BEAM по сравнению с BEAM не выявлено различий в недавно проведенном проспективном рандомизированном исследовании [19]. Добавление Y90 ибритумомаба тиуксетена^) к BEAM оказалось высоко эффективным в этой схеме. В исследование включены 43 пациента с рецидивом или рефрактерным течением после первой линии терапии. Пациенты рандомизированы на группы, в которых кондиционирование перед ауто-ТСКК выполнялось в режимах Z-BEAM (n=22) и BEAM (n=21). Двухлетняя ОВ при кондиционировании с применением радиоиммунотерапии и без нее составила 91 и 62% соответственно, а «беспрогрессивная» выживаемость (БПВ) — 59 и 37% соответственно [20, 21]. Таким образом, в настоящее время оптимальными режимами кондиционирования являются Z-BEAM и BEAM. Токсич-
Контактная информация:
Гаврилина Ольга Александровна — асп. отд-ния высокодозной химиотерапии лимфом; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4а; тел.: +7(962)974-5058; e-mail: dr.gavrilina@mail.ru
Таблица 1. Оценка эффективности применения ритуксимаба в терапии спасения при рецидивных/рефрактерных ДВККЛ
Автор Год Число больных ДВККЛ, % Терапия БСВ/БРВ, % Р ОВ, % Р
Т. Kewalramani [8] 2004 36 100 R-ICE 2-летняя: 54 нд 2-летняя: 67 нд
147 ICE 2-летняя:43 2-летняя: 56
М. Sienawski [10] 2007 19 80 R-DHAP 2-летняя: 57 0,0051 2-летняя: 77 0,0051
19 DHAP 2-летняя: 18 2-летняя: 37
Е. Vellenga [9] 2008 113 80,5 R-DHAP-VIM-DHAP 2-летняя: 52 0,002 2-летняя: 59 нд
112 78,6 DHAP-VIM-DHAP 2-летняя: 31 2-летняя: 52
Примечание. R — ритуксимаб; ICE — ифосфамид, карбоплатин, этопозид; DHAP — цисплатин, цитозар, дексаметазон; VIM — этопозид, ифосфамид, метотрексат; нд — нет данных.
Таблица 2. Терапия у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением ДВККЛ после курсов ПХТ, содержащих ритуксимаб
Автор Год Число больных ДВККЛ, % Терапия БСВ/БРВ, % Р ОВ, % Р
А. Martin [11] 2008 94 100 R-ESHAP (R+) 3-летняя: 17 0,008 3-летняя: 38 0,004
69 R-ESHAP (R-) 3-летняя: 57 3-летняя: 67
Т. Fenske [14] 2009 176818 100 R-CT(R+) 3-летняя: 38 0,008 3-летняя: 45 0,006
R-CT (R-) 3-летняя: 50 3-летняя: 57
С. Gisselbrecht [15] 2010 244 100 R-DHAP/R-ICE (R+) 3-летняя: 21 0,001 3-летняя: 40 0,01
147 R-DHAP/R-ICE (R-) 3-летняя: 47 3-летняя: 66
Примечание. R+ — ритуксимаб в первой линии терапии; R--без ритуксимаба в первой линии терапии; ESHAP — этопозид, преднизалон, цисплатин, цитозар; CT — различные режимы; ICE — ифосфамид, карбоплатин, этопозид; DHAP — цисплатин, цитозар, дексаметазон.
ность, полученная при проведении тотального облучение тела, не позволяет широко применять ее в терапии ДВККЛ [22].
Не доказана эффективность поддерживающей терапии ри-туксимабом после ауто-ТСКК. По данным исследовательской группы CORAL, поддерживающая терапия ритуксимабом каждые 2 мес в течение 1 года не увеличивает выживаемость пациентов [23]. В настоящее время проводятся исследования по применению других «таргетных» препаратов в виде поддерживающей терапии, таких как ибрутиниб [24], инотузумаб озогамицина [25], анти-PDl, CT-011 [26], вориностат [27].
К настоящему времени не определена тактика лечения больных ДВККЛ с химиорезистентными рецидивами и прогрессиями, у которых 2-летняя ОВ не превышает 10% [28]. Рассматривается несколько возможных подходов к терапии: ВД-ХТ и алло-генная трансплантация костного мозга, применение новых «тар-гетных» препаратов (ингибитор брутоновых тирозинкиназ, ингибиторы mTOR, новые поколения ингибиторов протеасом и мо-ноклональных антител) [29]. Попытки использовать ВД-ХТ с трансплантацией аллогенных стволовых клеток крови (СКК) в подгруппе резистентных больных были также малоуспешны. В небольшом исследовании 14 больных (13 с ДВККЛ), резистентных к стандартной химиотерапии или имеющие множественные рецидивы, получили курсы ВД-ХТ с трансплантацией СКК от совместимых родственных доноров. Ранняя летальность достигла 50%, а 2-летняя ОВ и выживаемость без опухоли составили 21 и 0% соответственно [30].
Кроме того, не разработана эффективная терапия спасения для пациентов старше 60 лет. Вероятно, для этой группы пациентов являются перспективными разработка и применение «таргет-ных» препаратов, которые обладают меньшей токсичностью и большей эффективностью, чем стандартные схемы терапии спасения. В нескольких ретроспективных исследованиях проанализированы результаты ауто-ТСКК при рецидиве у пожилых пациентов с агрессивными лимфомами. Сотрудники Международного научного центра трансплантации костного мозга (CIBMTR) провели многоцентровое исследование и сделали вывод, что воз-
раст не должен служить противопоказанием к ауто-ТСКК в отсутствие других критериев, несмотря на то что результаты в группе пожилых были значительно хуже [31, 32]. В исследование включены 803 пациента старше 55 лет, которым проведена трансплантация гемопоэтических СКК в 176 центрах 10 разных стран в 1990—2000 г. Результаты сравнили с результатами лечения пациентов моложе 55 лет (я=1949). В группе пожилых пациентов результаты были хуже: летальность, связанная с трансплантацией, была выше в 1,86 раза, а ОВ и БРВ ниже в 1,5 раза. Однако отмечалось, что у пожилых больных имелись более тяжелые стадии заболевания, более агрессивные при гистологическом исследовании лимфомы, что может служить объяснением полученных результатов.
Учитывая низкую эффективность ВД-ХТ с ауто-ТСКК при рецидиве/рефрактерной ДВККЛ, при которой 3-летняя ОВ не превышает 15—30% [33], наиболее перспективным направлением следует признать разработку высокоэффективных режимов в первой линии терапии [34].
ВД-ХТ с ауто-ТСКК в первой линии терапии. Ауто-ТСКК в первой линии терапии ДВККЛ в настоящее время применяется лишь в клинических исследованиях. Метаанализ 15 проспективных рандомизированных исследований до появления ритуксимаба дал противоречивые результаты (табл. 3). Однако существовал ряд проблем, которые препятствовали сравнению этих данных [35]. Во-первых, различались критерии включения больных в зависимости от ответа на индукционные курсы ПХТ, а ауто-ТСКК выполнялась пациентам вне зависимости от получения ремиссии заболевания [36—44]. Во-вторых, в некоторых исследованиях было уменьшено число индукционных курсов [38—40, 44] и применялись различные программы ПХТ [36, 42, 43, 45]. В-третьих, режимы CHOP и CHOP-подобный применялись лишь в 9 исследованиях, в других были использованы режимы MACOP-B, VACOP-B и т.д. Применялись также различные режимы кондиционирования, кроме схемы BEAM [40, 42, 43, 46—49]. В-четвертых, во многих исследованиях не оценивались клинические риски согласно прогностическому индексу [50] и даже не
Таблица 3. Оценка эффективности ВД-ХТ при лечении больных с НХЛ
Автор Год Число больных ДВККЛ, % aalPI >2, % Ремиссия перед ауто-ТСКК Схема терапии БСВ/БРВ, % Р ОВ, % Р
L. Ver- 1995 35 26 44 ЧР CHOPX8 4-летняя:53 нд 4-летняя: 85 нд
donck 34 33 44 CHOPX4+HD-CTX- 4-летняя: 41 4-летняя: 56
[46] TBI/ASCT
М. Mar- 1996 27 62 нд. ЧР DHAPX6 5-летняя:52 нд 5-летняя: 59 нд
telli [47] 22 40 BEAC/ASCT 5-летняя: 73 5-летняя: 73
С. Haioun 2000 111 61 90 ПР ACVB 8-летняя: 39 0,02 8-летняя: 49 0,04
[48] 125 56 80 ACVB+CBV/ASCT 8-летняя: 55 8-летняя: 64
Н. Kluin- 2001 56 58 29 ПР, ЧР ChVmP/BVx8 5-летняя:56 нд 5-летняя: 77 нд
Nelemans 49 50 31 ChVmP/BVx6+BEAM/ 5-летняя: 61 5-летняя: 68
[45] ASCT
N. Mil- 2004 99 74 49 ЧР ACVBP 5-летняя: 37 0,03 5-летняя: 56 нд
pied [49] 98 77 57 CEOP+ECBVP+BEAM/ 5-летняя: 55 5-летняя: 71
ASCT
А. Gianni 1997 58 88 74 ПР, ЧР, MACOP-B 7-летняя:49 <0,001 7-летняя: 55 0,09
[36] 40 91 94 МО, СЗ, HDS+mito-L-PAM/AS- 7-летняя: 76 7-летняя: 81
ПЗ CT
G. Santini 1998 61 72 59 ПР, ЧР, VACOP-B 6-летняя: 48 нд 6-летняя: 65 нд
[37] 63 77 54 МО, СЗ, ПЗ VACOP-B+BEAM/ASCT 6-летняя: 60 6-летняя: 65
С. Gissel- 2002 181 62,5 97 ПР, ЧР, ACBVP 5-летняя:52 0,01 5-летняя: 60 0,007
brecht 189 60 99 МО, СЗ, CEOP+ECBVP+ 5-летняя:39 5-летняя: 46
[38] ПЗ BEAM/ASCT
U. Kaiser 2002 154 61 75 ПР, ЧР, CHOEPX5 3-летняя:49 нд 3-летняя: 63 нд
[39] 158 58 73 МО, СЗ, CHOEPX3+BEAM/AS- 3-летняя:59 3-летняя: 62
ПЗ CT
М. Mar- 2003 75 84 100 ПР, ЧР, MACOP-B 5-летняя:49 нд 5-летняя: 65 нд
telli [40] 75 78 100 МО, СЗ, MACOP-B+BEAC/AS- 5-летняя: 61 5-летняя: 64
ПЗ CT
А. Olivieri 2005 106 78 68 ПР, ЧР, VACOP-B 7-летняя: 44,9 нд 7-летняя:60 нд
[41] 116 75 72 МО, СЗ, VACOP- 7-летняя: 40,9 7-летняя: 57
ПЗ B+HDS+BEAM/ASCT
U. Vitolo 2005 66 90 80 ПР, ЧР, MegaCEOPX6—8 6-летняя: 48 нд 6-летняя: 63 нд
[42] 60 80 87 МО, СЗ, HDS+mito-L-PAM/ 6-летняя: 45 6-летняя: 49
ПЗ ASCT
D. Bet- 2006 59 69 88 ПР, ЧР, CHOPX8 3-летняя: 33 нд 3-летняя: 53 нд
ticher [43] 70 76 72 МО, СЗ, HDS+mito-L-PAM/AS- 3-летняя:39 3-летняя: 46
ПЗ CT
D. Linch 2010 234 нд 98 ПР, ЧР, CHOPX6—8 5-летняя: 38 нд 5-летняя: 50 нд
[44] 233 98 МО, СЗ, CHOPX3+BEAM/ASCT 5-летняя: 44 5-летняя: 50
ПЗ
Примечание. ПР — полная ремиссия; ЧР— частичная ремиссия; МО — малый ответ; СЗ — стабилизация заболевания; ПЗ — прогрессия заболевания; здесь и в табл. 4: CHOP — циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; HD-CTX — высокие дозы циклофосфана; TBI — тотальное облучение тела; ASCT — трансплантация аутологичных стволовых клеток крови; DHAP — циспла-тин, цитозар, дексаметазон; BEAC — кармустин, этопозид, цитозар, циклофосфан; BEAM — кармустин, этопозид, цитозар, мелфа-лан; ACVB — доксорубицин, циклофосфан, виндезин, блеомицин; CBV — циклофосфан, винбластин, блеомицин; ChVmP/BV — циклофосфан, доксорубицин, виндезин, блеомицин, преднизолон; MACOP-B — метотрексам, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон, блеомицин; HDS — последовательная ВД-ХТ; mito-L-PAM — митоксантрон и мелфалан; VACOP-B — этопозид, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон, блеомицин; ACBVP — доксорубицин, циклофосфан, виндезин, блеомицин, преднизолон; (mega) CEOP — циклофосфан, эпирубицин, винкристин, преднизолон; ECBVP — эпирубицин, циклофосфан, виндезин, блеомицин, преднизолон; CHOEP — циклофосфан, доксорубицин, винкристин, этопозид, преднизолон; нд — нет данных.
учитывалась нозологическая форма [2]. Вероятно, поэтому в 4 из 15 исследований было получено значительное увеличение БПВ или БСВ в группе с ауто-ТСКК [36, 47—49]. В 9 других исследованиях различий по ОВ не получено, а в 2 ОВ в группе с ауто-ТСКК оказалась даже меньше, чем на фоне стандартной терапии [38, 41]. Таким образом, сделаны предварительные выводы о неэф-
фективности ауто-ТСКК в первой линии терапии агрессивных лимфом.
Совершенно другие результаты получены в исследовании, выполненном с 1988 по 2000 г. и опубликованном Л.П. Менделеевой и соавт. [50]. Эти результаты позволили сделать вывод, что больным с агрессивной крупноклеточной лимфосаркомой из
Таблица 4. Исследования ВД-ХТ с применением ритуксимаба при лечении больных НХЛ
Чис- aaIPI >2, %
Автор Год ло больных ДВККЛ, % Схема терапии БСВ/БРВ, % ОВ, %
Р. Stiff[51] 2011 128 нд 100 CHOPX8 2-летняя: 56 2-летняя: 71
125 100 CHOPX6+TBI/ASCT 2-летняя: 69 2-летняя: 74
С. Tarella [52] 2007 112 79 100 Modified HDS 4-летняя: 73 4-летняя: 76
U. Vitolo [53] 2009 97 86 100 R-mega CEOP14x4+R-MADx2+BEAM/ASCT 4-летняя: 73 4-летняя: 80
М. Dilhuydy [54] 2010 42 нд 100 Rx4+CEEPx2+R-MTX/R-MC+BEAM/ASCT 5-летняя: 55 5-летняя: 74
О. Fitoussi [55] 2011 209 нд 100 R-ACVBPX4+BEAM/ASCT 4-летняя: 76 4-летняя: 78
Примечание. R — ритуксимаб; MAD — митоксантрон, цитозар, дексаметазон; CEEP — циклофосфан, эпирубицин, виндезин, пред-низолон; MTX — метотрексат; MC — метотрексат и цитозар.
группы высокого риска рецидива показана ауто-ТСКК в качестве консолидации первой ремиссии (БСВ 67% в течение 4,5 года, а вероятность рецидива — 25%).
С появлением ритуксимаба с 2007 по 2011 г. опубликованы результаты 5 исследований, которые изменили представление о роли ауто-ТСКК в первой линии терапии при ДВККЛ (табл. 4) [51—55]. Особого внимания заслуживают данные многоцентрового рандомизированного проспективного исследования SWOG S9704, результаты которого отражали эффективность применения ауто-ТСКК в первой линии терапии. С 1997 по 2007 г. в исследование были включены 397 пациентов моложе 65 лет с развернутыми стадиями заболевания (II—IV) и средним или высоким МПИ. На индукционную терапию не получено ответа у 144 (36%) больных, и в дальнейшем в исследование они не включались. У остальных 253 (64%) пациентов после 5 индукционных курсов R-CHOP получена частичная или полная ремиссия. Из них одна группа больных получили еще 3 курса R-CHOP («=128), а другая («=125) — 1 курс с последующей ауто-ТСКК, с кондиционированием тотальным облучением или содержащим карму-стин курсом химиотерапии (BEAM). В общей группе и группе промежуточного риска различия по ОВ и БРВ не получено. Различия получены только в группе высокого риска, в которой 2-летняя БРВ составила 75% против 41%, а 2-летняя ОВ — 82% против 64% [51]. Учитывая, что у 36 % пациентов не получен ответ на индукционные курсы, ряд авторов провели также исследования с целью поиска наиболее эффективных предтранспланта-ционных схем ПХТ.
Так, с 1999 по 2004 г. C. Tarella и соавт. [52] провели проспективное многоцентровое исследование, в котором применялась модифицированная последовательная ВД-ХТ с ритуксимабом и ауто-ТСКК у нелеченых больных ДВККЛ с высоким МПИ (aalPI 2—3). Программа включала 3 курса APO (доксорубицин, винкри-стин, преднизолон), последовательную высокодозную программу (высокие дозы циклофосфана, цитозара, вепезида и циспла-тины), кондиционирование высокими дозами митоксантрона и мельфалана (L-PAM). У 112 пациентов моложе 65 лет, включенных в протокол, зарегистрированы 5 ранних и 2 поздних летальных исхода, связанных с токсичностью. У 90 (80%) пациентов получена полная ремиссия заболевания. При медиане наблюдения 48 мес 4-летняя ОВ и БСВ составили 76 и 73% соответственно, причем вне зависимости от молекулярного типа ДВККЛ [52].
С 2002 по 2005 г. U. Vitolo и соавт. [53] опубликовали данные проспективного многоцентрового исследования, в котором применяли 4 курса R-MegaCEOP (ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон), затем 2 курса R-MAD (ритуксимаб, митоксантрон, цитозар, цексаметазон). В дальнейшем выполнялась ауто-ТСКК с кондиционированием в режиме BEAM. В исследование включены 94 пациента моложе 60 лет с высоким МПИ (aaIPI 2—3). Общий ответ на терапию получен у 77 (80%) пациентов, при этом 5 (5%) умерли в связи с токсичностью терапии. При медиане наблюдения 49 мес 4-летняя БСВ и ОВ составили 73 и 80% соответственно.
M. Dilhuydy и соавт. [54] сообщили о многоцентровом проспективном исследовании группы GOELAMS, в котором применялись индукции 2 курса R-CEEP и 1 высокодозный курс R-MTX/R-MC (метотрексат и цитозар). С 2002 по 2003 г. в исследование включены 42 пациента, из них 50% имели высокий риск рецидива согласно МПИ (aaIPI 2—3). Ауто-ТСКК с кондиционированием в режиме BEAM выполнена 38 (90%) пациентам, у которых получен ответ на лечение. В связи с токсичностью терапии умерли 3 (7%) пациента. Медиана наблюдения составила 66 мес, при этом БСВ и ОВ достигали 55 и 74% соответственно [54].
В 2011 г. O. Fitoussi и соавт. [55] опубликовали результаты проспективного многоцентрового исследования группы GELA. С 2004 по 2005 г. включены 209 пациентов с ДВККЛ моложе 60 лет с высоким МПИ (aaIPI 2—3). По протоколу исследования выполнили 4 курса R-ACVBP/ACVBP (ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфан, виндезин, блеомицин, преднизолон) с последующей ауто-ТСКК с кондиционированием в режиме BEAM. Программа полностью выполнена у 155 (74%) пациентов, ответивших на индукционную терапию. При медиане наблюдения 45 мес, 4-летняя БПВ и ОВ составили 76 и 78% соответственно. Различий по выживаемости у пациентов с высоким (aaIPI 3) и сред-невысоким (aaIPI 2) МПИ не получено. В то же время при сравнении групп с применением ритуксимаба и без него показано, что в группе R-ACVBP эффективность терапии выше, 4-летняя БПВ составила 74% против 58%, а 4-летняя ОВ — 76% против 68% [55].
Сравнивая результаты полученных исследований, можно сделать вывод, что при интенсификации предтрансплантацион-ной терапии удается достичь большего числа ремиссий и соответственно в дальнейшем увеличить эффективность ауто-ТСКК.
Перспективы применения ауто-ТСКК в первой линии терапии.
Следует отметить, что в настоящее время наиболее эффективные схемы терапии ДВККЛ, такие как R-DA-EPOCH [56, 57], программа mNHL-BFM-90 [58, 59], RCHOP/RCHOEP-14 [60] еще не применялись в сочетании с ауто-ТСКК в крупных проспективных исследованиях, однако первые результаты лечения небольшого числа больных обнадеживают [61].
Очевидно, что такая интенсификация терапии приведет к повышению токсичности, в связи с чем необходим тщательный отбор пациентов. Становится понятным, что уже недостаточно ранее выявляемых клинических прогностических факторов для определения группы пациентов, нуждающихся в этой ВД-ХТ. Новые клинические критерии, такие как размер опухоли более 10 см, мужской пол, особенности первичной локализации (например, вовлечение костного мозга или центральной нервной системы), возможно, помогут в этом отборе [62—65].
Перспективными являются исследования по определению молекулярного типа по данным профиля экспрессии генов, но их применение возможно пока лишь в клинических работах [66—68].
Проведенные недавно исследования показали, что реаран-жировка гена c-myc является независимым негативным прогностическим фактором, и это необходимо учитывать, особенно при ее наиболее неблагоприятным сочетании с перестройками генов bcl-2 и bcl-6 (так называемые double-hit- и triple-hit-лимфомы) [69—72].
Появляющиеся в большом количестве новые молекулярно-генетические критерии прогноза также нельзя игнорировать. Известно, что выявление BCL2, C-MYC (особенно в сочетании с BCL2/BCL6), мутаций р53 неблагоприятно влияет на прогноз при терапии R-CHOP. Опубликованные недавно данные указывают, что выявление мутации гена SOCS1 негативно и независимо влияет на прогноз при ДВККЛ [73].
Заключение
Ауто-ТСКК, исторически определенная как «терапия спасения», показала низкую эффективность у больных с рецидивами и прогрессированием ДВККЛ.
Поиск новых высокоэффективных предтрансплантацион-ных схем ПХТ (возможно, с применением новых «таргетных» препаратов) и включение ауто-ТСКК в первую линию терапии кажется наиболее рациональным.
Разработка критериев отбора больных для ВД-ХТ приведет к оправданности применения сверхтоксичных программ ПХТ, снижению ассоциированной с терапией смертности и повышению выживаемости в прогностически неблагоприятной группе больных ДВККЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А.И., Кременецкая А.М. Атлас опухолей лимфатической системы. М: Ньюамед 2007; 292.
2. Swerdlow S., Campo E., Harris N.L. et al. International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Geneva, Switzerland: World Health Organization 2008.
3. Davydov M.I., Aksel E.M. Cancer statistics in Russia and CIS 2009. JOURNAL of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS 2011; 3 (85) suppl. 1.
4. Pfreundschuh M., Kuhnt E., Trumper L. et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011; 12: 1013—1022.
5. Recher C., Coiffier B., Haioun C. et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1858—1867.
6. Philip T., Guglielmi C., Hagenbeek A. et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995; 333 (23): 1540—1545.
7. NCCN Guidelines for Treatment of Non-Hodgkin Lymphoma. http://http://www.nccn.org. Accessed May 30, 2012.
8. Kewalramani T., Zelenetz A.D., Nimer S.D. et al. Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103 (10): 3684—3688.
9. Vellenga E., van Putten W.L., Vant Veer M.B. et al. Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective randomized HOVON trial. Blood 2008; 111 (2): 537—543.
10. Sieniawski M., Staak O., Glossmann J.P. et al. Rituximab added to an intensified salvage chemotherapy program followed by autologous stem cell transplantation improved the outcome in relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma. Ann Hematol 2007; 86 (2): 107—115.
11. Martin A., Conde E., Arnan M. et al. R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab on outcome. A GEL/TAMO study. Haematologica 2008; 93 (12): 1829—1836.
12. Feugier P., Van Hoof A., Sebban C. et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005; 23 (18): 4117—4126.
13. Pfreundschuh M., Trumper L., Osterborg A. et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7 (5): 379—391.
14. Fenske T.S., Hari P.N., Carreras J. et al. Impact of pre-transplant rituximab on survival after autologous hematopoietic stem cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (11): 1455—1464.
15. Gisselbrecht C, Glass B., Mounier N. et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 4184—4190.
16. Thieblemont C., Briere J., Mounier N. et al. The germinal center/ activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 4079—4087.
17. Gisselbrecht C. Is there any role for transplantation in the rituximab era for diffuse large B-cell lymphoma? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 410—416.
18. Kim J.E., Lee D.H., Yoo C. et al. BEAM or BuCyE high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma patients: a single center comparative analysis of efficacy and toxicity. Leuk Res 2011; 35: 183—187.
19. Vose J.M., Carter S.L., Burns L.J. et al. Randomized phase III trial of 131iodine-tositumomab (Bexxar)/carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan (BEAM) vs. rituximab/BEAM and autologous stem cell transplantation for relapsed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): no difference in progression-free (PFS) or overall survival (OS). Blood 2011; 118: 661.
20. Shimoni A., Avivi I., Rowe J. et al. A randomized study comparing yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) and high-dose BEAM chemotherapy versus BEAM alone as the conditioning regimen before autologous stem cell transplantation in patients with aggressive lymphoma. Cancer 2012; 118: 4706—4714.
21. Krishnan A., Palmer J., Tsai N.C. et al. Matched-cohort analysis of autologous hematopoietic cell transplantation with radioimmunotherapy versus total body irradiationebased conditioning for poor-risk diffuse large cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18: 441—450.
22. Majhail N.S., Kirsten K, Ness K.K. et al. Late effects in survivors of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma treated with autologous hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 1153—1159.
23. Gisselbrecht C., Glass B., Laurent G. et al. Maintenance with rituximab after autologous stem cell transplantation in relapsed patients with CD20+ diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL analysis. J Clin Oncol 2011; 29: abstr. 8004.
24. Staudt L, Dunleavy K., Buggy L. et al. The Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 modulates chronic active BCR signaling and induces tumor regression in relapsed/refractory ABC DLBCL. Blood 2011; 118: abstr. 2716.
25. Advani A., Coif!er B., Czuczman M. et al. Safety, pharmacokinetics, and preliminary clinical activity of inotuzumab ozogamicin, a novel immunoconjugate for the treatment of B-cell non-Hodgkin' s lymphoma: results of a phase I study. J Clin Oncol 2010; 28: 2085—2093.
26. Gordon L, Weller E, Armand P. et al. A phase II study of CT-011, an anti-PD-1 antibody, after AUSCT in recurrent/refractory DLBCL: 1-rst analysis of progression-free-survival (PFS), overall survival (Os) and toxicity. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 4): 63 [abstract].
27. Hofmeister C.C., Lozanski G., BaiocchiR.A. et al. Phase I Study Of Vorinostat (SAHA) After Autologous Transplant For Patients With High Risk Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16 (2): 204—205.
28. Hitz F., Connors J., Gascoyne R. et al. Outcome of patients with chemotherapy refractory and early progressive diffuse large B cell lymphoma after R-CHOP treatment. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116 (21): 1751 [abstract].
29. Cultrera J.L., Dalia S.M. Diffuse large B-cell lymphoma: current strategies and future directions. Cancer Control 2012; 19 (3): 204—213.
30. van Besien K.W., Mehra R.C., Giralt S.A. et al. Allogeneic bone marrow transplantation for poor-prognosis lymphoma: response, toxicity and survival depend on disease histology. Am J Med 1996; 100 (3): 299—307.
31. Jantunen E., Canals C., Rambaldi A. et al. Autologous stem cell transplantation in elderly patients (> or = 60 years) with diffuse large B-cell lymphoma: an analysis based on data in the European Blood and Marrow Transplantation registry. Haematologica 2008; 93 (12): 1837—1842.
32. Lazarus H.M., Carreras J., Boudreau C. et al. Influence of age and histology on outcome in adult non-Hodgkin lymphoma patients undergoing autologous hematopoietic cell transplantation (HCT): a report from the Center For International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR). Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14 (12): 1323—1333.
33. Птушкин В.В., Жуков Н.В., Миненко С.В. и др. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза и применением ритуксимаба (мабтера) при неходжкинских лимфомах. Соврем онкол 2006; 10 (3): 84—87.
34. Савченко В.Г., Менделеева Л.П., Павлова О.А. и др. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток у больных лимфомами. Новые технологии в клинической практике. М 1999: 60—61.
35. Greb A., Bohlius J., Schiefer D. et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the first line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD004024 [abstract].
36. Gianni A.M., Bregni M., Siena S. et al. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. New Engl J Med 1997; 336 (18): 1290—1297.
37. Santini G., Salvagno L., Leoni P. et al. VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma: results of a prospective randomized
trial by the non-Hodgkin's lymphoma cooperative study group. J Clin Oncol 1998; 16 (8): 2796—2802.
38. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T. et al. Shortened firstline high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20 (10): 2472—2479.
39. Kaiser U., Uebelacker I., Abel U. et al. Randomized study to evaluate the use of high-dose therapy as part of primary treatment for aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20 (22): 4413—4419.
40. Martelli M, Gherlinzoni F., De Renzo A. et al. Early autologous stem-cell transplantation versus conventional chemotherapy as front-line therapy in high-risk, aggressive non- Hodgkin's lymphoma: an Italian multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2003; 21 (7): 1255—1262.
41. Olivieri A., Santini G., Patti C. et al. Upfront high-dose sequential therapy (HDS) versus VACOP-B with or without HDS in aggressive non-Hodgkin's lymphoma: long-term results by the NHLCSG. Ann Oncol 2005; 16 (12): 1941 — 1948.
42. Vitolo U., Liberati A.M., Cabras M.G. et al. High dose sequential chemotherapy with autologous transplantation versus dose-dense chemotherapy MegaCEOP as first line treatment in poor-prognosis diffuse large cell lymphoma: an «Intergruppo Italiano Linfomi» randomized trial. Haematologica 2005; 90 (6): 793—801.
43. Betticher D.C., Martinelli G, Radford J.A. et al. Sequential high dose chemotherapy as initial treatment for aggressive sub-types of Non-Hodgkin Lymphoma: results of the international randomized phase III trial (MISTRAL). Ann Oncol 2006; 17 (10): 1546—1552.
44. Linch D.C., Yung L., Smith P. et al. Final analysis of the UKLG LY02 trial comparing 6—8 cycles of CHOP with 3 cycles of CHOP followed by a BEAM autograft in patients <65 years with poor prognosis histologically aggressive NHL: research paper. Br J Haematol 2010; 149 (2): 237—243.
45. Kluin-Nelemans H.C., Zagonel V., Anastasopoulou A. et al. Standard chemotherapy with or without high-dose chemotherapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: randomized Advances in Hematology 9 phase III EORTC study. J National Cancer Institute 2001; 93 (1): 22—30.
46. Verdonck L.F., Van Putten W.L.J., Hagenbeek A. et al. Comparison of chop chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. New Engl J Med 1995; 332 (16): 1045—1051.
47. Martelli M., Vignetti M., Zinzani P.L. et al. High-dose chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation versus dexamethasone, cisplatin, and cytarabine in aggressive non-Hodgkin's lymphoma with partial response to front-line chemotherapy: a prospective randomized Italian multicenter study. J Clin Oncol 1996; 14 (2): 534—542.
48. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C. et al. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol — a groupe d'etude des lymphomes de l'adulte study. J Clin Oncol 2000; 18 (16): 3025—3030.
49. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F. et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. New Engl J Med 2004; 350 (13): 1287—1295.
50. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Капланская И.Б., Любимова Л.С. Высокодозная полихимиотерапия с последующей ауто-трансплантацией при лимфогранулематозе и лимфосарко-мах. Матер. IV ежегод. Рос. онкол. конф. М 2000; 60.
51. Stiff P.J., Unger J.M., Cook J. et al. Randomized phase III US/ Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP ± R for eight cycles to CHOP ± R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (H-Int) or high
IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol 2011; 29 (suppl): 8001.
52. Tarella C, Zanni M., Magni M. et al. Rituximab improves the efficacy of high-dose chemotherapy with autograft for high-risk follicular and diffuse large B-cell lymphoma: a multicenter Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi survey. J Clin Oncol 2008; 26 (19): 3166—3175.
53. Vitolo U., Chiappella A., Angelucci E. et al. Dose-dense and highdose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation for primary treatment of diffuse large B cell lymphoma with a poor prognosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94 (9): 1250—1258.
54. Dilhuydy M. S., Lamy T., Foussard C. et al. Front-line high dose chemotherapy with Rituximab showed excellent long term survival in adults with aggressive large B-cell lymphoma: final results of a phase II GOELAMS study. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16 (5): 672—677.
55. Fitoussi O., Belhadj K., Mounier N. et al. Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidative autotransplantation in high risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA. Haematologica 2011; 96: 1136—1143.
56. Wilson W.H., Jung S.H., Porcu P. et al. A Cancer and Leukemia Group B multi-center study of DA-EPOCH-rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of outcome by molecular subtype. Haematologica 2012; 97 (5): 758—765.
57. Wilson W.H., Dunleavy K., Pittaluga S. et al. Phase II study of dose-adjusted EPOCH and rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of germinal center and postgerminal center biomarkers. J Clin Oncol 2008; 26: 2717—2724.
58. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. и др. Девятилетний опыт лечения больных диффузной В-крупно-клеточной лимфосаркомой. Тер арх 2011; 7: 5—10.
59. Hoelzer D., Hiddemann N., Baumann A. et al. High cure rate of adult Burkitt's and other high-grade NHL by the combination of short intensive chemotherapy cycles with rituximab. EHA 2007; abstract 410.
60. Pfreundschuh M., Trümper L., Kloess M. et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: 634—641.
61. Gavrilina O., Zvonkov E., Gabeeva N. et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphoma with bone marrow involvement. EBMT 2013; abstract 520.
62. Pfreundschuh M., Ho A.D., Cavallin-Stahl E. et al. Prognostic significance of maximum tumor (bulk) diameter in young patients
with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008; 9: 435—444.
63. Muller C., Murawski N., Wiesen M.H. et al. The role of sex and weight on rituximab clearance and serum elimination half-life in elderly patients with DLBCL. Blood 2012; 119: 3276—3284.
64. Sehn L.H., Scott D.W., Chhanabhai M. et al. Impact of concordant and discordant bone marrow involvement on outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol 2011; 29: 1452—1457.
65. Kasamon Y.L., Jones R.J., Piantadosi S. et al. High-dose therapy and blood or marrow transplantation for non-Hodgkin lymphoma with central nervous system involvement. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11 (2): 93—100.
66. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275—282.
67. Choi W.W., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin Cancer Res 2009; 15: 5494—5502.
68. Gutierrez-Garcia G., Cardesa-Salzmmann T., Climent F. et al. Geneexpression profiling and not immunophenotypic algorithms predicts prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. Blood 2011; 117: 4836—4843.
69. Barrans S., Crouch S., Smith A. et al. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol 2010; 28: 3360—3365.
70. Savage K.J., Johnson N.A., Ben-Neriah S. et al. MYC gene rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy. Blood 2009; 114: 3533—3537.
71. Aukema S.M., Siebert R., Schuuring E. et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011; 117: 2319—2331.
72. Johnson N., Slack G., Savage K. et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in R-CHOP treated diffuse large B cell lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30 (28): 3452—3459.
73. Schif B., Lennerz J.K., Kohler C.W. et al. SOCS1 mutation subtypes predict divergent outcomes in diffuse large B-cell lymphoma patients. Oncotarget 2013; 4 (1): 35—47.
Поступила 21.03.2013
