CC BY
91
Оригинальная статья
Т.В. Турти, Г.В. Яцык, Л.С. Намазова-Баранова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Роль внутриутробных вирусных инфекций в формировании атопического статуса у новорожденных детей
Контактная информация:
Турти Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением восстановительного лечения для детей раннего возраста с перинатальной патологией НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 131-01-67 Статья поступила: 14.05.2009 г., принята к печати: 02.11.2009 г.
В статье приведены данные исследования роли внутриутробных вирусных инфекций в формировании атопического статуса у новорожденных с учетом степени зрелости и отягощенной наследственности по аллергическим болезням. Результаты обследования 159 детей первого месяца жизни показали, что токсическая эритема новорожденных, аллергические высыпания, сухость и гиперемия кожи достоверно чаще выявляются у новорожденных с подтвержденной внутриутробной инфекцией, особенно в сочетании с отягощенным аллергоанамнезом. К концу первого месяца жизни в группах детей с внутриутробной инфекцией происходит существенное увеличение уровня общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови.
Ключевые слова: новорожденные, атопия, внутриутробные инфекции, иммуноглобулин Е.
По данным эпидемиологических исследований, до 25% детского населения страдают аллергическими болезнями (АБ) [1]. Манифестация клинических проявлений атопии обычно отмечается в раннем детском возрасте. Первыми проявлениями, как правило, являются пищевая аллергия и атопический дерматит [1-4]. Отягощенный семейный аллергологический анамнез служит одним из факторов риска формирования ^Е-сенсибилизации [1, 5]. При отсутствии отягощенно-сти семейного анамнеза риск возникновения пищевой аллергии у ребенка раннего возраста составляет 13%, тогда как при наличии атопической патологии у одного
из родителей этот риск возрастает до 25%, а если у обоих родителей, то до 40-60% [1].
Известно о взаимосвязи аллергических факторов и окружающей среды, приводящих к развитию и обострению АБ (отчет Европейского бюро ВОЗ, 2003 г.). Внутриутробная среда может влиять на процесс антенатального становления атопии плода [6]. В настоящее время установлено, что наиболее тяжелые формы атопического дерматита с ранней манифестацией характерны для детей, имеющих отягощенный аллергологический анамнез и родившихся при неблагоприятно протекавшей беременности [1]. Наличие хронической соматической патологии
T.V. Turti, G.V. Yatsyk, L.S. Namazova-Baranova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Role of fetal virus infections in shaping atopic status in newborn infants
The article describes data from research into the role of fetal virus infections in shaping atopic status in newborn infants subject to the degree of newborn maturation and hereditary taint for allergic diseases. The study of 159 babies during first month of their life showed that erythema toxicum in newborn infants, allergic eruptions, skin dryness and hyperemia are found reliably more frequently in newborn infants with confirmed fetal infection, especially in the combination with tainted medical history of past allergies. By the end of first month, the groups of children with fetal infection have a significantly increased immunoglobulin E in blood serum.
Key words: newborn infants, atopy, fetal infections, immunoglobulin E.
у матери, угроза прерывания беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода, перинатальные инфекции являются факторами риска развития атопического дерматита у детей раннего возраста.
Наиболее распространены внутриутробные инфекции (ВУИ), вызванные цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом простого герпеса (ВПГ) I, II типов. Так, частота выявления ЦМВ-серопозитивных пациентов в разных странах колеблется от 44 до 85%, достигая в России 90%. Инфицирование цитомегаловирусом анте- и интра-натально происходит в 40-60% случаев. Антитела к ВПГ I и II типов выявляются у 40% беременных женщин. При остро протекающей в период беременности инфекции у матери, инфицирование в родах составляет 50%, при латентно протекающей — 5% случаев [6].
Наиболее частыми причинами невынашивания беременности и смерти детей в неонатальном периоде, по данным секционного исследования, являются острые или хронические вирусные внутриутробные инфекции: цитомега-ловирусная (63,7%), герпетическая (58,8%) [7]. Наличие внутриутробных вирусных инфекций при преждевременных родах отмечается в 3,5-15% случаев.
Длительно персистируя в тканях организма ребенка, возбудители внутриутробных инфекций способствуют неспецифическому извращению иммунного ответа, поликлональной активации В лимфоцитов, формированию аутоантител и иммунных комплексов, что в дальнейшем реализуется формированием отсроченной иммуноопос-редованной патологии — аллергической, иммуноком-плексной, аутоиммунной.
Исследование факторов риска развития атопического дерматита у детей показало, что у 74,5% пациентов с кожными проявлениями атопии внутриутробный период протекал на фоне инфицированности матерей возбудителями различных инфекций. Автором было выявлено инфицирование беременных женщин: ЦМВ — в 42,8%, ВПГ — в 8,3% случаев. У детей раннего возраста (от 6 мес до 3 лет), страдающих атопическим дерматитом, широко распространено инфицирование возбудителями перинатальных инфекций (72,1% пациентов). Активные формы герпетической инфекции отмечались в 15,2%, цитомега-ловирусной — в 8,6% случаев [8].
Широкая распространенность в популяции ЦМВ и ВПГ I и II типов обусловила цель нашей работы — изучение роли этих инфекций в формировании атопического статуса у новорожденных детей.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Было обследовано 159 детей первого месяца жизни с гестационным возрастом от 30 до 41 нед, находящихся на стационарном лечении в отделении для недоношенных детей НЦЗД РАМН.
В исследовании были использованы общеклинические, иммунологические и аллергологические методы обследования (сбор аллергоанамнеза, определение уровня общего IgE в сыворотке крови). Аллергологический анамнез считался отягощенным при выявлении у одного/обоих родителей ребенка аллергической патологии: бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, поллиноза и др. Диагноз внутриутробной инфекции устанавливали при получении двукратных положительных результатов исследований, проведенных в неонатальном периоде методом иммуноферментного анализа (выявление антител к ЦМВ и ВПГ I и II типов класса G и M) и полимеразной цепной реакции (выявление ДНК ЦМВ, ВПГ в крови). Все полученные данные были обработаны с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (версия 6,0) фирмы StatSoft Inc. (США).
Патология, выявляемая у детей в период новорожденно-сти, носила сочетанный характер. Основным клиническим диагнозом у обследуемых детей являлась церебральная ишемия I, II степени различного генеза. Клиническая картина характеризовалась симптомами угнетения или возбуждения центральной нервной системы, внутричерепной гипертензией, вегетативно-висцеральными нарушениями и др. Дети с тяжелой церебральной ишемией (III ст.) не вкючались в исследование. Инфицирование цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса происходило анте — или интранатально. Генерализованной ВУИ с тяжелым течением в обследованной группе детей выявлено не было. Клиническая картина внутриутробной инфекции включала: вялое сосание, срыгивания, угнетение или повышение рефлексов новорожденных, гипотрофию, умеренное увеличение печени и селезенки, затяжную желтуху. Очаги инфекции (пневмония, конъюнктивит, омфалит и др.) были выявлены у 81% недоношенных и у 79% доношенных детей. Разнонаправленные изменения числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы отмечены у 81,8% всех обследованных детей.
Дети были распределены по группам в зависимости от наличия отягощенного аллергологического анамнеза и гестационного возраста. Доношенными детьми считали новорожденных 38-41 нед гестации, недоношенными — 30-37 нед гестации. Группы были разделены на подгруппы по следующему признаку: А — наличие внутриутробной вирусной инфекции у детей; В — ее отсутствие (рис. 1).
У детей выявлялись первичные клинические проявления аллергии, к которым мы относили токсическую эритему новорожденных, аллергическую сыпь, сухость и гиперемию кожи, опрелости.
РЕЗУЛЬТАТЫ и их ОБСУЖДЕНИЕ
Учитывая значение внутриутробных инфекций как фактора, влияющего на невынашивание беременности, развитие перинатальной патологии и формирование типа иммунного ответа у детей, первоначально была проанализирована частота этих заболеваний в данной популяции. Проведен анализ этиологической структуры ВУИ:
• внутриутробная вирусная инфекция, вызванная ЦМВ и ВПГ, обнаружена у 31 ребенка (19,5%);
• отсутствие внутриутробной вирусной инфекции, вызванной ЦМВ, ВПГ и антителами класса ^ к ним, отмечено у 21 ребенка (13,2%);
• сочетанная ЦМВ и вызванная ВПГ инфекция выявлена у 2 (1,25%) детей.
Внутриутробная ЦМВ-инфекция была выявлена у 12,5% обследованных детей (п = 159): в 8% случаев у недоношенных детей (п = 63) и в 15,6% у доношенных (п = 96). Присутствие только антител класса G к ЦМВ было зарегистрировано у 93 детей (58,5%).
Внутриутробная инфекция, вызванная ВПГ, была диагностирована у 8,8% обследованных детей (п = 159): в 9,5% случаев — у недоношенных (п = 63) и в 8,3% — у доношенных (п = 96). Присутствие только антител класса G к герпесу было зарегистрировано у 88 (55,3%) детей (п = 159). Таким образом, частота выявления внутриутробной вирусной инфекции у детей с перинатальной патологией согласуется с литературными данными. Сочетанная инфекция в нашем исследовании выявлялась редко. Частота встречаемости внутриутробной вирусной инфекция представлена на рис. 2. Статистически достоверного различия выявления ВУИ у доношенных и недоношенных новорожденных с перинатальной патологией выявлено не было.
Реактивация латентной инфекции или первичное инфицирование ЦМВ или ВПГ во время беременности может
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 6
Оригинальная статья
Новорожденные
дети
Доношенные /-' 'ч Недоношенные
дети дети
ґ ~\ 1. С отягощенным аллергоанамнезом п = 59
'___________._________У
2. Аллергоанамнез не отягощен п = 29
'__________,_________
1А. Наличие ВУИ у детей п = 12
1В. Отсутствие ВУИ у детей п = 47
'________________________'
/• л
3. С отягощенным аллергоанамнезом п = 43
V____________.___________'
2А. Наличие ВУИ у детей п = 5
/• Л
2В. Отсутствие ВУИ у детей п = 25
__________________________'
4. Аллергоанамнез не отягощен п = 28
\__________,________у
3А. Наличие ВУИ у детей п = 9
_______________________/
/• Л
3В. Отсутствие ВУИ у детей п = 34
4А. Наличие ВУИ у детей п = 6
_______________________/
4В. Отсутствие ВУИ у детей п = 22
\______________________
протекать под маской острой респираторной инфекции (ОРИ) с повышением или без повышения температуры. Анализ результатов исследования выявил корреляцию между появлением ранних клинических проявлений аллергии в периоде новорожденности у детей и числом очагов хронической инфекции у матери, частотой ОРИ во время беременности г = 0,14 и 0,18, соответственно, при р < 0,05 (п = 159).
При сравнении частоты проявлений аллергии в группах были выявлены следующие различия: доношенные дети с отягощенным аллергологическим анамнезом достоверно чаще имели первичные проявления аллергии в период новорожденности вне зависимости от наличия врожденной вирусной инфекции по сравнению с доношенными и недоношенными детьми из группы сравнения. У недоношенных детей первичные проявления атопии достоверно чаще диагностировались в неонатальном периоде при сочетании отягощенного аллергоанамнеза и течения внутриутробной вирусной инфекции (рис. 3).
Маркером развивающейся атопии является уровень общего ^Е, который определяли дважды: в раннем неонатальном периоде у 77 детей и в первый месяц жизни
Рис. 2. Частота внутриутробной вирусной инфекции в группах
у 83 пациентов. По литературным данным, уровень общего ^Е в сыворотке крови у здоровых доношенных новорожденных детей близок к нулю [9]. В исследовании уровень общего ^Е в сыворотке крови в раннем неонатальном возрасте изменялся от значений близких к нулю до 13 пг/мл. Достоверно более высокий уровень общего ^Е был выявлен у доношенных детей с ВУИ и неотя-гощенным аллергологическим анамнезом, что говорит о ранней антенатальной сенсибилизации.
Известно, что уровень ^Е возрастает по мере роста и развития детей. При антенатальном заражении ЦМВ, ВПГ в конце внутриутробного периода развития и при интранатальном заражении инфекционный процесс у ребенка может развиться на протяжении первого месяца жизни. При определении уровня общего ^Е в сыворотке крови у детей в возрасте одного месяца жизни было выявлено его значительное увеличение. Наиболее высокий уровень ^Е определялся у недоношенных детей с внутриутробной вирусной инфекцией, как с отягощенным семейным аллергоанамнезом, так и без него, а также у доношенных детей с семейной предрасположенностью к аллергии и ВУИ. У пациентов с ВУИ выявлялся достоверно более высокий уровень общего ^Е, особенно у недоношенных детей как с отягощенным аллергоанамнезом, так и без него (в среднем до 28 пг/мл), а также у доношенных детей с наследственной предрасположенностью к аллергии и ВУИ (в среднем до 29 пг/мл) (табл. 1, 2).
Таким образом, инфицирование матери и развитие вирусной внутриутробной инфекции во время беременности, а также реактивация латентно протекающей инфекции могут служить фактором риска ранней сенсибилизации новорожденного ребенка. Доношенные дети с отягощенной наследственностью по аллергическим болезням достоверно чаще имеют первичные клинические проявления аллергии в периоде новорожденности. Недоношенные дети значительно чаще реализуют атопию в неонатальном периоде при сочетании отягощенно-
54
го аллергоанамнеза и наличия ВУИ. Частота появления первичных клинических симптомов аллергии в периоде новорожденности у детей максимальна при сочетании положительного аллергологического анамнеза и наличия ВУИ. У недоношенных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом и ВУИ уровень ^Е к концу первого месяца жизни максимален, что указывает на степень сенсибилизации у данного контингента больных. Однако и недоношенные дети с ВУИ без семейной отягощенно-сти могут развить атопию. Это, вероятно, связано с тем, что вирусы могут активировать синтез ^Е-антител путем изменения соотношения Тх1/Тх2-системы в направлении Тх2-цитокинового ответа. Определенный вклад в развитие атопии вносит воздействие неблагоприятных факторов во время беременности, приводящее к преждевременному рождению детей.
Рис. 3. Частота первичных проявлений аллергии в группах
Примечание.
* — достоверные различия между группами (р < 0,05).
100 -|
80
£ 60 -о
о 40 Н .
с
20
0
1A 1В 2A 2В 3A 3В 4A 4В
Таблица 1. Уровень общего ^Е в сыворотке крови в группах детей с отягощенным аллергологическим анамнезом
Уровень igE (pglml) 1А гр. Median [ИКР] ЇВ гр. Median [ИКР] P ЗА гр. Median [ИКР] ЗВ гр. Median [ИКР] P
IgE І (n = 8) (n = 22) > 0,І (n = 6) (n = І2) > 0,І
0,І [0-І] І [0-4] 0,І [0-0,І] 0,2 [0,І-І]
IgE 2 (n = 6) 30 [25-34] (n = І7) І0 [7-І7] 0,0І** (n = 9) 28 [20-40] (n = І6) 2 [0-4] 0,000І**
55
Примечание.
1 — уровень в сыворотке крови в раннем неонатальном возрасте;
^Е 2 — уровень ^Е в сыворотке крови в 1 мес жизни;
** — статистически значимо по Манн-Уитни, Вальду-Вольфовицу, Колмогорову-Смирнову.
Таблица 2. Уровень общего ^Е в сыворотке крови в группах детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом
Уровень igE 2А гр. 2В гр. P 4А гр. 4В гр. P
(pglml) Median [ИКР] Median [ИКР] Median [ИКР] Median [ИКР]
IgE І (n = 5) ІІ [8-І4] (n = 9) І,5 [0-2] 0,03* (n = 6) 2 [0,І-І0] (n = ІІ) І [0-І] > 0,І
IgE 2 (n = 5) І7 [І3-24] (n = І0) 3 [0,І-І0] 0,028* (n = 6) 28 [І5-32] (n = І7) 2 [0,І-2,5] 0,00І**
Примечание.
^Е 1 — уровень ^Е в сыворотке крови в раннем неонатальном возрасте;
^Е 2 — уровень ^Е в сыворотке крови в 1 мес жизни;
** — статистически значимо по Манн-Уитни, Вальду-Вольфовицу, Колмогорову-Смирнову; * — статистически значимо по Манн-Уитни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Детская аллергология. Руководство для врачей / Под ред. А. А. Баранова, И. И. Балаболкина — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — С. 7-17.
2. Намазова Л. С., Вознесенская Н. И., Сурков А. Г. Атопический дерматит // Лечащий Врач. — 2006. — № 4. — C. 72-78.
3. Балаболкин И. И., Гребенюк В. Н., Денисова С. Н., Юхтина Н. В. и др. Атопический дерматит у детей. Пособие для врачей. — М., 2006. — 54 с.
4. Национальные институты здоровья США. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002. — С. 22-24.
5. Johansson S. G., Haahtela T. World Allergy Organization guidelines for prevention of allergy and allergic asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2004. — V. 35, № 1. — Р 83-92.
6. Орехов К. В., Барычева Л. Ю. Формирование системы иммунитета у детей с врожденными инфекциями. — Ставрополь, 2006. — 130 с.
7. Нисевич Л. Л., Талалаев А. Г., Каск Л. Н., Миронюк О. В. и др. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смерти // Педиатрия. — 1999. — № 1. — С. 4-10.
8. Пенкина Н. И. Распространенность, факторы риска и течение атопического дерматита у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М., 2006. — 44 с.
9. Ботвиньева В. В. Физиология роста и развития детей и подростков / Под ред. А. А. Баранова и Л. А. Щеплягиной. — М., 2000 — С. 79-82.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 6
