Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии нейродегенеративных заболеваний. Обзор литературы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лекции и обзоры

Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии нейродегенеративных заболеваний. Обзор литературы

А.В. Мещерякова, Ю.Г. Иващенко, Р.В. Зонова

The role of the Epstein-Barr virus in the development of neurodegenerative diseases. Literature review

A.V. Meshcheryakova, Yu.G. Ivashchenko, R.V. Zonova

Кафедра неврологии и нейрохирургии Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», г. Симферополь

Ключевые слова: вирус Эпштейн-Барр, герпесвирус, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре.

Резюме.

Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии нейродегенеративных заболеваний. Обзор литературы

А.В. Мещерякова, Ю.Г.Иващенко, Р.В. Зонова

В настоящее время изучение патогенеза нейродегенеративных заболеваний, вызванных герпес-вирусными инфекциями, имеет чрезвычайно важное значение в практическом здравоохранении, поскольку с каждым годом наблюдается рост числа патологий нервной системы, детерминированных данными вирусами. Более того, первичное инфицирование людей герпесвирусами различных подтипов происходит уже в раннем детском возрасте и часто проходит бессимптомно или с неярко выраженной клинической картиной. Однако, учитывая высокую распространённость вирусов в популяции, не до конца изученными являются данные о причинно-следственной связи между герпесвирусными инфекциями и их возможностью индуцировать развитие некоторых нейродегенеративных заболеваний. В связи с этим изучение данной проблемы представляет особый научно-практический интерес.

Одним из наименее изученных представителей группы герпесвирусов считается вирус Эпштейна-Барр. Как показывает практика, медицинское сообщество не так хорошо знакомо с особенностями патогенеза вируса, обусловливающего детерминацию некоторых нейродегенеративных заболеваний, и, как следствие, практические врачи не до конца могут оценивает роль вируса Эпштейна-Барр в развитии данных заболеваний. Безусловно, это имеет важное не только научное, но и практическое значение, что позволяет предопределить и модифицировать динамику течения нейродегенеративных заболеваний.

Мещерякова Алена Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: Mesheryakova_A_V@mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского»

Иващенко Юлия Геннадьевна, студентка 4 курса Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: ivashchenko.yuliya@inbox.ru

Зонова Регина Витальевна, студентка 4 курса Института «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: charminglf@yandex.ru

Ключевые слова: вирус Эпштейн-Барр, герпесвирус, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре.

Abstract.

The role of the Epstein-Barr virus in the development of neurodegenerative diseases. Literature review

A.V Meshcheryakova, Yu.G. Ivashchenko, R.V. Zonova

Currently, the study of the pathogenesis of neurodegenerative diseases caused by herpesvirus infections is extremely important in practical healthcare, since every year there is an increase in the number of pathologies of the nervous system determined by these viruses. Moreover, the primary infection of people with herpesviruses of various subtypes occurs already in early childhood and often passes asymptomatically or with a mildly pronounced clinical picture. However, given the high prevalence of viruses in the population, data on the causal relationship between herpesvirus infections and their ability to induce the development of certain neurodegenerative diseases are not fully understood. In this regard, the study of this problem is of particular scientific and practical interest.

One of the least studied representatives of the herpesvirus group is the Epstein-Barr virus. As practice shows, the medical community is not so familiar with the peculiarities of the pathogenesis of the virus that determines the determination of some neurodegenerative diseases, and, as a result, practitioners cannot fully assess the role of the Epstein-Barr virus in the development of these diseases. Of course, this has important not only scientific, but also practical significance, which makes it possible to predetermine and modify the dynamics of the course of neurodegenerative diseases.

Keywords: Epstein-Barr virus, herpesvirus, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, Guillain-Barre syndrome.

I I остоверно изучено, что вирус Эпштейна-/ I Барр (ВЭБ), известный как вирус герпеса j I человека 4 типа, относится к семейству HerpeSViridae, подсемейству Gammaherpesvirinae. ВЭБ, как и все герпесвирусы, «поражает» подавляющее число людей по всему миру. Так, согласно литературным источникам, превалентность маркеров хронической ВЭБ-инфекции (IgG VCA и IgG EBNA) среди взрослого населения достигает 90-100%. Как известно, впервые люди инфицируются в раннем детском возрасте с развитием инфекционного мо-нонуклеоза (ИМ) и последующим вирусоноситель-ством [1-3].

По своей морфологии ВЭБ состоит из нуклео-капсида, имеющего форму икосаэдра диаметром от 120 до 150 нм, внутренней белковой оболочки, внешней оболочки, содержащей внешний мембранный вирусный гликопротеид, играющий важную роль в развитии инфекции [1-3], а также сердцевины, состоящей из двухспиральной вирусной ДНК в качестве ядра. Вирус имеет сложную антигенную структуру: капсидный антиген (VCA) - белки p150, p18, p23; ранний антиген (ЕА) - белки p54, p138; ядерный, или нуклеарный, антиген (NA, или EBNA)

- белки p72; латентный мембранный антиген (LMP)

- gp125, gp350 и две микро-РНК (EBER1, 2) [4, 5].

Источником инфекции является больные люди, в т.ч. и с бессимптомным течением заболевания. При этом ВЭБ выделяется во внешнюю среду из ротоглотки в течение 18 месяцев после первичного течения, а затем и у всех серопозитивных лиц периодически всю жизнь [1-4]. Передача возбудителя про-

исходит со слюной, т.е. воздушно-капельным путем. Также необходимо учитывать немаловажный факт, что вирус может передаваться при переливании крови и при трансплантации органов [4, 7].

Как известно из многих исследований, вирус тро-пен к В- и Т-лимфоцитам, ЫК-клеткам, моноцитам, макрофагам, лимфобластным клеткам, клеткам лимфоретикулярной системы, а также к эпителио-цитам верхних дыхательных путей, сосудов и пищеварительного тракта [4, 6, 7].

Благодаря тому, что вирус содержит гликопро-теины, он проникает путём трансцитоза в эпителиальные клетки лимфоидной ткани рото- и носоглотки, а затем и в специфические для него клетки - В-лимфоциты [6-9]. В эпителиоцитах патоген начинает реплицироваться с последующим разрушением клеток, высвобождением новых вирионов и проникновением их в смежные ткани рото- и носоглотки. Репликация сопровождается виремией, что приводит к распространению вируса по всему организму и, соответственно, поражению различных органов и тканей. Данный вид размножения вируса называется литический. Также существует и второй вид, латентный, характеризующийся внедрением вирусной ДНК в геном клетки-хозяина, что приводит к хромосомным нарушениям с характерными последствиями, или же превращением ДНК вируса в эписому с пожизненной персистенцией патогена. Как правило, последний осуществляется в В-лимфоцитах, где в ходе взаимодействия иммунных клеток происходит формирование пула специфичных В-клеток памяти [1-5, 9]. В связи с тем, что

ВЭБ при латентной инфекции «выключает» синтез своих белков, В-клетки памяти становятся невидимы для иммунной системы и перманентно циркулируют в кровеносном русле человека [5, 9]. Поскольку вирус персистирует всю жизнь, то при воздействии различных негативных факторов окружающей среды, сопровождающихся резким снижением иммунитета, происходит реактивация вируса, что может привести к развитию осложнений [4, 10].

ВЭБ также является представителем онкогенных ДНК-вирусов. Он может вызывать такие онкологические заболевания как лимфома Беркитта, ход-жкинская лимфома, первичная лимфома ЦНС, карцинома органов желудочно-кишечного тракта и др. [2-4].

Установлено, что ВЭБ обладает большим набором генов, которые дают ему возможность «ускользать» от иммунной системы человека. Так, известно, что вирус синтезирует аналоги интерлейкинов (ИЛ) и их рецепторов, меняющие иммунный ответ. Например, ВЭБ может вырабатывать ИЛ-10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги, натуральные киллеры, тем самым приводя к вторичному иммунодефициту [2, 3].

Также для ВЭБ характерна высокая мутабель-ность, которая позволяет ему избегать специфических иммуноглобулинов и клеток иммунной системы [2, 3].

Своеобразие патологического процесса при ВЭБ-инфекции определяется способностью данного вируса к пожизненной персистенции в организме человека, рецидиву инфекции, индукции вторичного иммунодефицитного состояния, аутоиммунных реакций, злокачественных опухолей и, в отличие от других герпесвирусов, не вызывать гибель В-клеток, а, наоборот, активировать их пролиферацию и трансформацию за счёт нарушения их апоп-тоза [10].

В последнее время появилось множество исследований, говорящих о том, что одним из факторов развития нейродегенаративных и паранеопласти-ческих процессов является наличие инфицирования ВЭБ.

Известно, что ВЭБ прямо или косвенно поражает нейроны через инфицированные В-лимфоциты, индуцируя нейровоспаление и демиелинизацию. При воспалительных процессах ЦНС повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что приводит к проникновению вируса в составе В-клеток в ликвор и появлению соответствующих лабораторных признаков [9, 12-15].

В некоторых случаях вирус обнаруживается в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при различных клинических состояниях, но было выявлено, что клиническая полезность ПЦР на выявление антигенов в контексте нейровоспалительного заболевания незначительна, если только у пациента нет заболевания, ассоциированного с ВЭБ (онкология -первичная лимфома ЦНС, глиома, опухоли носоглот-

ки) [8]. Известны случаи, когда ВЭБ размножался в ЦНС и нарушал целостность ГЭБ. Повреждение ГЭБ было связано с нейрокогнитивными дисфункциями, повреждением нейронов и воспалением. Латентно инфицированные В-клетки памяти вступали в цикл лизиса, что приводило к высвобождению вирусных частиц, которые попадали в ЦНС через ГЭБ. При этом известно, что ВЭБ может вызывать неврологические заболевания даже при отсутствии острой ВЭБ-инфекции [11].

Так, была доказана роль вируса в развитии таких патологий ЦНС как энцефалит, менингит, миелит, полирадикулонейропатия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, острая атаксия мозжечка, острый рассеянный энцефаломиелит, рассеянный склероз; а также периферической нервной системы (ПНС): синдром Гийена-Барре, паралич Белла [4, 1113]. Но, несмотря на множество вызываемых осложнений, мало известно о роли ВЭБ в инфекции нервной системы.

Согласно современным литературным данным, рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным мультифакториальным нейродегене-ративным заболеванием ЦНС. В основе патогенеза данного заболевания являются процессы демие-линизации и нейродегенерации в разной степени выраженности, приводящие к прогрессирующему ухудшению сенсорных, моторных, вегетативных и нейрокогнитивных функций [4, 9, 10]. Одной из причин развития данной патологии является выявление у пациентов антител к ВЭБ. Однако, несмотря на это, остаётся недостаточно изученным тот факт, является ли он одним из основным пусковым механизмом или действует облигатно с другими факторами, активирующими иммунопатологические процессы, лежащие в основе PC.

Литературные источники свидетельствуют о том, что вирус способен запускать ряд механизмов, нарушающих иммунную систему, включающих молекулярную мимикрию, белки теплового шока и суперантигены, провоспалительные цитокины и, как говорилось ранее, формирование клона В-клеток памяти. В отношении молекулярной мимикрии исследования показали, что основной белок миелина (ОБМ) и специфический клон Т-клеток, полученные от пациента с PC, перекрестно реагируют с ДНК-полимеразным пептидом вируса. ВЭБ-специфичные Т-клетки, перекрестно реагирующие с ОБМ, также были обнаружены в ЦСЖ больных PC [4, 9].

Nan Zhang, Yuxin Zuo и соавторы говорят: «По сравнению со здоровыми серопозитивными лицами, пациенты с РС имеют повышенные уровни EBNA1-специфичных CD4+ Т-клеток, которые выделяют больше провоспалительного фактора ИФН-у после перекрестной реакции с антигенами миелина, что дополнительно индуцирует развитие РС. В посмертных образцах головного мозга с рассеянным склерозом Т-клетки CD8+ проявляли пролифе-ративную цитотоксическую активность, индуцировали Т-клеточную инфильтрацию и высвобождали

ИФН-y, что может усугублять демиелинизацию. Во время инфекции ВЭБ повышенный уровень CD8+CD28-CD57+ Т-клетки повышают экспрессию PD-1, увеличивают высвобождение ИФН-у, инги-бируют превращение инфицированных В-клеток в клетки памяти и индуцируют развитие РС. Более того, инфицированные ВЭБ В-клетки и плазматические клетки накапливаются в мозге пациентов с РС [4].

Кроме того, известно, что в ЦСЖ больных PC присутствует большое количество В-клеток памяти и олигоклональных IgG, что является характерным признаком PC.

Также известны механизмы воздействия гормона ангиотензина II в развитии РС. Так, ядерный антиген вируса EBNA-1 активирует ангиогенез с помощью ангиотензина II, стимулируя тем самым секрецию ИЛ-8 и повышая экспрессию вазоэндоте-лиального фактора роста. Это, в свою очередь, приводит к повышению воспалительного процесса и, соответственно, к воздействию Т-клеток на ОБМ с последующим развитием РС [4].

Обращает на себя внимание и то, что современные отечественные и зарубежные исследования о роли ВЭБ в развитии заболеваний нервной системы связаны с таким грозным осложнением пожилого возраста, как болезнь Альцгеймера (БА). В настоящее время точные молекулярные механизмы патогенеза данного заболевания, к сожалению, не изучены, однако доподлинно известно, что амилоидные ß (Aß) бляшки и нейрофибриллярные клубки не являются единственной причиной нейродегенера-ции. При этом, они остаются отличительными признаками БА, играя важную роль в прогрессии заболевания [4, 7].

В рамках данного литературного обзора необходимо отметить роль вирусных инфекций в развитии предрасположенности к БА, которая развивается, в частности, благодаря модуляции клеточного цикла. Так, аберрантная повторная экспрессия многих белков, связанных с клеточным циклом, и неадекватный контроль клеточного цикла в специфически уязвимых популяциях нейронов при БА становятся важным компонентом патогенеза, ведущего к БА и другим нейрокогнитивным нарушениям [7].

Согласно современным научным исследованиям, белки Ras, Raf, MAPK и MEKt/2, участвующие в передаче сигнала извне клетки и регулирующие размножение клеток, были активированы и в поражённых БА нейронах. Deeksha Tiwari, Nitish Mittal, Hem Chandra Jha утверждают, что сигнальные пути Ras участвуют в фазовом переходе от G0 к Gt стадии клеточного цикла посредством его взаимодействия с циклином Dj, при этом активация Ras-MAPK-зависимого пути с помощью LMP1 ВЭБ необходима для злокачественной трансформации B-клеток [7].

Важно отметить, что маркеры повторного клеточного цикла в поражённых нейронах обнаруживают задолго до проявления заболевания, что указывают на роль митотической дисфункции в раз-

витии предрасположенности к началу заболевания.

Маркеры активации эктопического клеточного цикла в поражённых БА нейронах включают в себя изменённую экспрессию митотических белков, опосредующих клеточный цикл, таких как Ras и G-белки, экспрессию белков S-фазы [7].

Помимо этого, ВЭБ вызывает, как говорилось ранее, нейровоспаление через инфицированные мононуклеарные клетки периферической крови и макрофаги головного мозга, которые позволяют вирусу проникать через ГЭБ и реплицироваться в эндотелиальных клетках головного мозга, что приводит к гибели нейронов в белом веществе [4, 7].

Хотелось бы отметить, что ВЭБ также играет важную роль в детерминировании дебюта такой нейродегенеративной патологии, как болезнь Паркинсона (БП). Это хроническое заболевание экстрапирамидной нервной системы, преимущественно затрагивающее лиц пожилого возраста и характеризующееся медленным прогрессирующим течением. В основе патофизиологии болезни лежит накопление специфических белковых агрегатов, известных как тельца Леви (LB), а также пигментация дофаминергических нейронов компактной части чёрной субстанции (SNpc) [4, 7]. Известно, что моторные проявления заболевания в большей степени связаны с недостатком дофамина, развивающегося из-за гибели дофаминергических нейронов чёрной субстанции [4, 7].

Исследования предыдущих лет делали акцент на социально-экологические факторы, а также и вирусные инфекции, которые в сочетании с восприимчивым генетическим фоном вызывают нейродегене-ративную патологию БП [7]. Однако точная идентификация этих вирусных инфекций и определённый механизм, лежащий в основе этой ассоциации, остаются малоизученными. Например, во многих случаях прямая вирусная инфекция чёрных нейронов была продемонстрирована или вовлечена в патологию заболевания, тогда как в других случаях ответственность за это несут вирусно-индуцированные аутоиммунные механизмы [7]. Преимущественно лимфоцитарный лейкоцитоз, незначительное повышение уровня белка и антител к ВЭБ в ЦСЖ и сыворотке больных БП позволяют предположить участие ВЭБ-инфекции в развитии БП [7].

В концепции нашего обзора важно отметить, что по данным эпидемиологических исследований пациенты с БП значительно более серопозитивны к ВЭБ, чем население в целом. Латентная инфекция ВЭБ может вызывать аутоантитела, которые могут перекрестно реагировать с а-синуклеином (a-syn) - белком, регулирующим синаптический транспорт везикул и последующим высвобождение нейро-трансмиттеров. Эта реакция приводит к повышению его агрегации [7].

Как было сказано выше, LMP1 представляет собой кодируемый вирусом мембранный белок, экс-прессируемый во время латентного периода ВЭБ, и является одной из мишеней для клеточного иммун-

ного надзора. Индуцированные ВЭБ анти-а^уп антитела находятся на низком уровне на протяжении всей БП, поскольку LMP1 и а^уп имеют аналогичную первичную последовательность белка. Люди, инфицированные ВЭБ, могут продуцировать антитела против LMP1 против перекрестно-реактивных эпитопов, а антитела против области перекрестно-реактивного белка LMP1 были идентифицированы в более ранних анализах [7].

Что еще более важно, маркеры системного воспаления, такие как ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а и С-реактивный белок, связаны с риском БП. Во время острой или стойкой реактивации инфекции ВЭБ может генерировать провоспалительные сигналы, которые способствуют противовирусным ответам через аллели МНС-11, что приводит к аутоиммунному ответу и развитию БП [4]. В частности, молекулярная мимикрия, проявляемая повторяющейся областью LMP1, кодируемого ВЭБ, и С-концевой областью а^уп, подтверждает это утверждение. Считается, что у генетически предрасположенных лиц олиго-меризация а^уп, образующего агрегаты, происходит из-за его перекрестной реактивности с антителами к ВЭБ. Однако важно отметить, что заражение ВЭБ необходимо, но недостаточно для развития БП. Исследования показывают, что факторы окружающей среды взаимодействуют с восприимчивым генетическим фоном, чтобы инициировать патологию БП. Вместе оба фактора способствуют возникновению и прогрессированию заболевания [7].

Представляет интерес тот факт, что нарушение регуляции клеточного цикла также связано с развитием патофизиологии БП. Так, Deeksha Tiwari и соавторы сообщают в своей работе: «В нескольких исследованиях посмертных тканей пациентов с БП сообщалось о наличии белков р35 и CDK-5 в тельцах Леви в голубом пятне, неокортексе и чёрной субстанции. Это указывает на то, что CDK-5 участвует в формировании телец Леви. Имеются неоспоримые доказательства того, что белковые агрегаты а^уп являются ключевыми составляющими телец Леви, которые играют центральную роль в патогенезе БП» [7].

ВЭБ также может спровоцировать прогрессиро-вание клеточного цикла с помощью эктопического и несвоевременного накопления различных CDK-белков и других модуляторов. Эти факты свидетельствуют о сильной связи между нейродегенера-цией и ВЭБ-опосредованной дисрегуляцией клеточного цикла [4,7].

Завершая данный литературный обзор, следует отметить роль ВЭБ в патогенезе синдрома Гийена-Барре (СГБ), являющегося острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатией аутоиммунного характера, поражающей ПНС с последующим развитием параличей и белково-клеточной диссоциации в ликворе. В трети всех случаев СГБ предшествует ВЭБ. Как правило, СГБ считается осложнением ВЭБ-инфекции, проявляющимся после появления симптомов ИМ [14-18]. Однако, в одной

из работ был описан случай, когда СГБ был начальным симптомом [14].

Развитие СГБ обусловлено молекулярной мимикрией между липоолигосахаридами возбудителя и ганглиозидами периферического нерва, а именно миелином и шванновскими клетками [17, 18]. Вследствие этого активируются гуморальный и клеточный иммунный ответ, проявляющийся в повышении титров IgM и появлению циркулирующих иммунных комплексов, оседающих на периферических нервах в области перехватов Ранвье, с последующим повреждением Т-лимфоцитами и макрофагами [17, 18].

Также из клинической литературы известно, что в развитии данного синдрома играют роль высокий титр антител к таким ганглиозидам как GM1, GD1a, GD1b, GQ1b, на фоне повышения титра антител, характерных для ВЭБ и описанных выше [18].

Вывод. Анализ современной отечественной и зарубежной литературы показывает, что вирус Эпштейна-Барр играет важную роль в детерминировании дебюта таких социально-значимых заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре.

На данный момент открыта «новая страница» изучения патогенеза развития нейродегенератив-ных заболеваний, однако остаётся ряд нерешённых вопросов. Доказано, что патологическая роль ВЭБ заключается в способности вызывать воспаление через инфицированные мононуклеарные клетки периферической крови, проникновении через ГЭБ с дальнейшей репликацией в эндотелиальных клетках головного мозга, а также в способности нарушать регуляцию клеточного цикла, что в конечном итоге может инициировать нейродегенеративную патологию.

Несмотря на текущий прогресс в выяснении роли вируса Эпштейна-Барр в развитии упомянутых выше заболеваний, точные молекулярные механизмы участия ВЭБ в развитии данных патологических состояний недостаточно изучены, и необходимы дальнейшие исследования для разработки актуальных и эффективных методов лечения и замедления прогрессирования заболевания.

Литература

1. Соломай Т.В., Семененко Т.А.: Вопросы вирусологии — 2022 — Т.67 №4, с. 265-277;

2. Г. М. Давидович, И. А. Карпов: Эпштейна-Барр вирусная инфекция — Минск БГМУ — 2008;

3. Литусов Н.В.: Герпесвирусы — Екатеринбург — 2018;

4. Nan Zhang, Yuxin Zuo, Liping Jiang, Yu Peng, Xu Huang, and Liel-ian Zuo: Epstein-Barr Virus and Neurological Diseases / Front Mol Biosci. 2021; 8: 816098;

5. Т.В. Горейко, Н.М. Калинина, Л.Б. Дрыгина: Инфекция и иммунитет / Современные представления об иммунопатогенезе инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр — 2011, Т1, №2, с. 121-130;

6. Демина О., Чеботарева ТА., Мазанкова Л.Н., Тетова В.Б: Российский вестник перинатологии и педиатрии / Клинические проявления инфекционного мононуклеоза при первичной или реактивированной вирусной инфекции герпеса — 2020; 65:(1), с. 37-44;

7. Deeksha Tiwari, Nitish Mittal, Hem Chandra Jha: Elsevier / Current Research in Neurobiology — Vol. 3, 2022, 100046;

8. Yong Woo Shin, Jun-Sang Sunwoo, Han-Sang Lee, Woo-Jin Lee, Seon-Jae Ahn, Sang Kun Lee1, Kon Chu: Clinical significance of Epstein-Barr virus polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid / Encephalitis 2022; 2(1), P. 1-8;

9. Попова Е.В., Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Шарапова С.Н. Вирус Эпштейпа-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал невро-

Тши:ииатрии м СС Корсакова Спецвыпуски. 2014 114(2'2

10. Е.Б. Касымова, О.А. Башкина, Х.М. Галимзянов, КЖ. Енгиба-рян, Б.И. Кантемирова: Проблемные статьи / Клинико-эпидемические аспекты Эпштейн-Барр вирусной инфекции — 2017, с. 6-12;

11. Michael W. Simon: Neurologic Complications of Epstein-Barr Virus Infection / Am Fam Physician. 2000; 61(3), P. 643-644;

12. Martelius, T., Lappalainen, M., Palomaki, M. et al. Clinical characteristics of patients with Epstein Barr virus in cerebrospinal fluid. BMC Infect Dis 11, 281 (2011);

13. Авдей Г.М.: Медицинский вестник / Поражение нервной системы при герпетических инфекциях — 2020, с...;

14. LindseyA. Wallace, Stephen W. English, Jennifer E. Fugate, and Pritish K Tosh: IDCases / Acute Epstein-Barr virus infection presenting as Guil-lain-Barre syndrome — 2021; 25: e01196;

15. Abidoye O, Raybon-Rojas E, Ogbuagu H (January 10, 2022) A Rare Case of Epstein-Barr Virus: Infectious Mononucleosis Complicated by Guil-lain-Barre Syndrome. Cureus 14(1): e21085;

16. НА. Шнайдер, ЕА. Кантимирова: Синдром Гийена-Барре / Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина — 2009, Т. 7, № 4, с. 167-174;

17. Д.Е. Кутепов, Н.Игоревич Литвинов: Синдром Гийена-Барре / Казанский медицинский журнал — 2015, Т.96, №i6, с. 1027-1034;

18. Кантимирова ЕА.: Вестник Клинической больницы №51 / Синдром Гийена-Барре — актуальная проблема неврологии — Железногорск, с. 38-41.