CC BY
27
Случай из практики
Роль ВГЧ-6 инфекции в развитии демиелинизирующих заболеваний у детей
Ф. С. Харламова1, А. В. Горбунов1, Л. Н. Каменных1, Н. Ю. Егорова1, Н. Н. Шевченко2, Г. Б. Шорина2, А. Е. Анджель2, Ю. В. Романова2
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова МЗ СР России1, Морозовская детская городская клиническая больница2, Москва
В статье представлены 2 случая нейроинфекционных заболеваний с развитием демиелинизирующего процесса на фоне пер-систирующей ВГЧ-6-инфекции: в одном случае с суперинфицированием ВПГ-1 у ребенка 2 лет, завершившегося летальным исходом, а в другом — у девочки 12 лет, у которой развилась сенсорная афазия.
Ключевые слова: дети, кома, лейкоэнцефаломиелит, подострый лейкоэнцефалит, ВГЧ-6, ВПГ-1, вакцинация против краснухи, МРТ-признаки глиоза, судороги, отек головного мозга, иммунодефицит, гипоплазия тимуса
Role of HHV-6 Infection in Development of Demyelinating Diseases in Children
F. S. Kharlamova1, A. V. Gorbunov1, L. N. Kamennykh1, N. Yu. Egorova1, N. N. Shevchenko2, G. B. Shorina2, A. E. Andgel2, Yu. V. Romanova2
Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov1 Morozov Children's City Clinical Hospital, Moscow2
This article presents 2 cases of neuroinfection diseases with the development of demyelinating process on the background of persistent HHV-6 infection: in one case, there was a superinfection with HSV-1 in a child of 2 years old with a fatal outcome, and in the other, there was a girl of 12 years old, who has developed a sensory aphasia.
Key words: children, coma, leukoencephalomyelitis, subacute leukoencephalitis, HHV-6, HSV-1, rubella vaccination, MRI signs of gliosis, seizures, cerebral edema, immunodeficiency, thymic hypoplasia
Контактная информация: Харламова Флора Семеновна
Москва, 4-й Добрынинский пер., 1; (499) 236-01-55
УДК 616.9:578.825.11
Особое положение в структуре инфекционных болезней у детей занимают герпесвирусные инфекции, характеризующиеся широкой распространенностью и виру-соносительством. Достижения лабораторной и молекулярной диагностики последних десятилетий повысили вероятность выявляемости данной инфекции и свидетельствуют о неуклонном росте числа скрытых форм болезни (латентных или персистирующих), что формирует неверное представление о невысоком уровне заболеваемости герпетической инфекцией [1].
Для всех герпетических вирусов характерна пожизненная циркуляция в организме в результате внедрения вирусного генотипа в структуру клеток различных видов тканей, в том числе и иммунокомпетентных (В- и Т-лимфоцитов, моноцитов-макрофагов) [2—4]. Важной особенностью этой инфекции является способность блокировать и обходить многие уровни иммунной защиты, тем самым ускользая от иммунной атаки и модифицируя иммунный ответ человека. Поражая иммунокомпетентные клетки, сами герпетические вирусы вызывают иммунодепрессию с развитием иммунодефицитного состояния [2].
По своей морфологической структуре герпесвирусы схожи друг с другом. Генетическая общность между ВГЧ-6 (бета-герпесвирусом и альфа-герпесвирусами (как ВПГ-1) в какой-то мере может объяснить некоторые биологические свойства ВГЧ-6, например, его способность вызывать неврологические болезни и иметь относительно широкий спектр клеточных хозяев [3—5]. Доказано, что этот вирус может инвазироваться в клетки ЦНС, которые могут служить сайтом его латенции.
При первичной инфекции ВГЧ-6 оказывает цитопатиче-ское действие и на 5—10-й день поражает 90% клеток. ВГЧ-6 репродуцируется во многих клетках различного про-
— д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней у детей № 1 РНИМУ;
исхождения: лимфоцитах Т-ряда, моноцитарно-макрофа-гальных, мегакариоцитах, глиальных макрофагах, астро-циттах, клетках тимуса. Показано, что ВГЧ-6 оказывает деструктивное действие на тимоциты человека, имплантированные мышам, особенно сильно повреждая незрелые предшественники Т-лимфоцитов [6—8]. Вирус может пер-систировать в организме длительное время в латентной форме, реактивация его может наступить при иммуносуп-рессии и при инфицировании другими вирусами. Эта пер-систенция включает истинно латентное состояние (без репликации вируса) и незначительную хроническую реплик-цию, которая может происходить в тканях мозга и печени, в слюнных железах, эпителиальных и эндотелиальных клетках, моноцитах, фибробластах, натуральных киллерах, в эмбриональных астроцитах, олигодендроцитах и микрог-лии [7, 8].
В литературе описывается течение острой ВГЧ-6 инфекции у больных менингитами, менингоэнцефалитами, с судорожным синдромом, рассеянным склерозом [9—13].
После первичного заражения ребенка ВГЧ-6 возможны несколько вариантов развития болезни: от классической Roseola infantum, что случается в 10% случаев, до возникновения недифференцируемого заболевания, сопровождающегося лихорадочным состоянием, повышением температуры, в среднем, до 39,6 °С, раздражительностью, отитом, судорожными приступами, в том числе повторными (до 13% случаев), сыпью (до 20% заболевших). Отмечают, что причиной почти трети всех судорожных приступов, регистрируемых у детей в возрасте до 2-х лет, является ВГЧ-6. По данным американских врачей, до 20% вызовов «скорой помощи» детям в возрасте 6—8 месяцев с внезапным значительным повышением температуры и судорожными при-
ступами было связано с развитием у них инфекции, вызванной ВГЧ-6 [10, 11].
В среднем, первичное заболевание у детей длится около 6 суток. У части переболевших могут возникать осложнения в виде повторных судорожных приступов, при которых, как правило, из спинно-мозговой жидкости выделяют ВГЧ-6, что свидетельствует об активном размножении вируса в ЦНС.
Показано, что при хронических вариантах течения ВГЧ-6 инфекции, диагностика не всегда адекватна, особенно при персистирующей инфекции ЦНС, т. к. ВГЧ-6 способен длительно сохраняться в активном состоянии в тканях головного мозга и при этом не определяться в сыворотке [11, 12].
При исследовании тканей головного мозга 40 умерших от энцефалита, в 24% образцов были обнаружены ВГЧ-6 в мозжечке, лобной височной и затылочной долях обоих полушарий [13]. Установлено, что ВГЧ-6 является ко-фактором еще одного заболевания детей и взрослых — прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), сопровождающейся нарушениями клеточного звена иммунитета [12].
Представляем 2 истории болезни детей, наблюдавшихся в стационаре по поводу нейроинфекционных заболева-
Фото 1. МР-томограмма ребенка 2 лет с вирусным лейко-энцефаломиелитом. Визуализируется выраженное изменение сигнала от белого вещества
^ £ :
Фото 2. МР-томограмма ребенка 12 лет с подостро текущим лейкоэнцефалитом. Визуализируется участок глиоза в заднем отделе лобной доли
ний, в развитии которых по нашему мнению, имела важное значение ВГЧ-6-инфекция.
1. Валерия, 2 года (рожд. 9.08.2009 г.)
Находилась в инфекционном отделении Морозовской детской клинической больницы с диагнозом: «Вирусный энцефаломиелит, обусловленный смешанной герпесвирус-ной инфекцией 1, 6 типа. Вторичный иммунодефицит. Полиорганная недостаточность. Геморрагический синдром».
Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 3 триместре, роды срочные на 40 неделе, оценка по Апгар 8/8 баллов, закричала сразу, околоплодные воды чистые, масса 3600 г, рост 51 см. На грудном вскармливании до 1 мес. Моторное развитие по возрасту, ходила с 11 мес., фразовая речь с 2 лет. Привита согласно календарю прививок, редко болела ОРИ. В семейном анамнезе — у сестры матери рассеянный склероз.
Около года назад на фоне течения ОРВИ у ребенка отмечался эпизод выраженной сонливости в течение 3 суток.
24.09.2011 г. заболела остро с подъемом температуры тела до субфебрильных цифр, явлениями афтозного стоматита, получала местно лечение, однако в течение недели состояние постепенно ухудшалось, нарастали вялость, анорексия, сонливость. 1.10.11 г. с подозрением на нейро-инфекцию госпитализирована в КИБ № 1 г. Москвы, где находилась до 24.10.11 г., получала виролекс в/в, декса-зон, антибактериальную терапию, мексидол, инфузионную терапию.
По данным КТ и МРТ выявлено диффузное билатеральное поражение белого вещества обеих гемисфер.
После консультации нейрогенетика заподозрено: «Дегенеративное заболевание из группы лейкодистро-фий», в связи с чем переведена в психоневрологическое отделение нашей больницы. При поступлении состояние тяжелое, сопор, анизокория ОД > ОS, адверсия глазных яблок вниз, мышечный тонус диффузно снижен, тетрапа-рез, лицо амимично, патологические рефлексы орального автоматизма, стопные знаки с 2-х сторон, голову не удерживает, не сидит.
26.10. ЭЭГ соответствовала картине Ы^ЕМ-сна 4 стадии, зарегистрирована кома 1.
В общем анализе крови — лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, высокая СОЭ, сменившийся в динамике наблюдения лейко- и лимфопенией.
По данным исследования мочи и крови в НИИ генетики исключена генетическая патология ЦНС.
По данным ЭМГ — блок проводимости на уровне шейного, грудного, крестцового отделов спинного мозга.
При повторной МРТ признаки дегенеративных изменений обеих гемисфер, отека головного мозга (фото 1).
При серологическом скрининге: обнаружены методом НРИФ в мононуклеарных клетках крови антигены герпеса человека 6 типа, ВПГ1; в ИФА обнаружены анти-ВГЧ-6 IgG 1 : 450 (Ы до 1 : 250), анти-ВПГ1 1дМ-положительные, анти-ВПГ ^ 1 : 7300 (Ы 1 : 1000).
Исключены ЦМВИ, энтеровирусная инфекция, листе-риоз, микоплазменная, хламидийная, токсоплазмозная инфекции. По данным исследования иммунного статуса выявлен дефицит Т-хелперов — 15,4% (Ы 35—51%), при УЗИ выявлена гипоплазия тимуса.
На основании полученных данных диагностирован: «Вирусный лейкоэнцефаломиелит на фоне активно текущей смешанной герпесвирусной 1, 6 типов инфекции, отек вещества головного мозга; иммунодефицитное состояние». Ребенка перевели в инфекционное отделение, где продолжена терапия дексазоном, актовегином, церепро, тактиви-ном, инфузионная терапия глюкозо-солевыми р-рами, альбумином, парентеральным питанием.
27.10.11 на фоне судорожного статуса переведена в реанимационное отделение, где продолжена интенсивная терапия. С 15.11.12 г. гипертермия, дыхательные расстройства с эпизодами апное, микроциркуляторные нарушения на фоне коматозного состояния. Переведена на ИВЛ, на фоне нестабильной гемодинамики вводился допа-мин, норадреналин. При нарастающих дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности 20.11.12 г. наступила смерть.
Патолого-анатомическое вскрытие не проводилось из-за отказа родителей.
2. Елизавета, 12 лет (рожд. 28.12.1998 г.)
Девочка поступила в реанимационное отделение Мо-розовской детской клинической больницы в коматозном состоянии с диагнозом: «Идиопатическая генерализованная эпилепсия, судорожный синдром, кома 3 ст.».
Из анамнеза известно, что девочка от 1 беременности, протекавшей без патологии. Ранний анамнез без особенностей. Болела редко респираторными инфекциями. Привита по возрасту. Последняя вакцинация против краснухи в 2008 г. (в 10 лет). В феврале 2011 г. перенесла сотрясение головного мозга, по поводу которого получала ди-акарб. В дальнейшем отмечались редкие эпизоды головной боли. С 10 сентября на фоне субфебрильной температуры появились затруднения в выполнении точных действий, галлюцинации. 15 сентября — полная потеря сознания в течение нескольких минут. С 17—19.09. жалобы на слабость, кратковременные судорожные подергивания конечностей, цианоз губ. Амбулаторно неврологом назначена терапия церебрум-композитум в/м, кавинтон, диакарб, аспаркам, отмечено кратковременное улучшение, но жалобы на слабость и головную боль сохранялись.
19 октября развились судороги с потерей сознания и выделением пены изо рта. Госпитализирована в Измайловскую детскую клиническую больницу в реанимационное отделение в агональном состоянии, где диагностирована кома 3 ст. Судороги клонико-тонического характера купировались только кратковременно реланиумом (менее 5 мин.). Гипотермия — до 35,8 °С. Во время судорог глаза открыты, склеры сухие, инъецированы, цианоз тела, самостоятельное дыхание отсутствует, единичные движения грудной клетки, пульс нитевидный, непроизвольное мочеиспускание. Переведена на ИВЛ, терапия: в/в дексаметазон, се-дация пропофолом, антиконвульсанты — диазепам, депа-кин. На фоне терапии состояние тяжелое, кома 4 балла по шкале Глазго, плавающие движения глазных яблок, фотореакции нет. Сухожильные, глотательный и кашлевой рефлексы резко снижены, корниальный и роговичные — отсутствуют. С конечностей вызываются патологические рефлексы. На фоне интенсивной терапии дыхательная и сердечно-сосудистая деятельности восстановились. Диурез адекватен проводимой терапии. Девочка переведена в ре-
анимационное отделение Морозовской детской клинической больницы в коматозном состоянии 21.10.11 г.
При поступлении кома 2, отек головного мозга, реакции на болевые раздражители нет, спонтанная двигательная активность в ногах, гримасничает, расходящееся косоглазие, слабая фотореакция, периодически возникают генерализованные клонико-тонические судороги, субфеб-рильно лихорадит. Продолжена ИВЛ. Пальпировались увеличенные заднешейные л.у. Тоны сердца глухие, умеренная тахикардия. По газам крови декомпенсированный метаболический алкалоз. В общем анализе крови лейкоцитоз — 24,3 X 109/л, п — 4%, с — 83%, л — 7%, м — 6%, СОЭ — 48 мм/ч. Цитоз в ликворе — 40/3, белок — 1,1 г/л, коагу-лограмма — без патологии, серомукоид — 0,737 (N до 200 ед.). Осмотрена неврологом, инфекционистом — по совокупности клинико-лабораторных данных диагностирован лейкоэнцефалит, этиологию которого рекомендовано уточнить исключением герпесвирусной, коревой, краснуш-ной, клещевой, боррелиозной и бартонеллезной инфекций, исследовать кровь на антитела к общему белку миелина, провести МРТ головного мозга.
В терапию включен ацикловир 1000 мг (30 мг/кг), мек-сидол 2,0 х 2 раза в/в. С 9 суток пребывания в ОРИТ уровень сознания — сопор. Двигательно беспокойна, судорог нет. Самостоятельно открывает глаза, прослеживает. Кормится через зонд. Субфебрильно лихорадит.
По данным МРТ от 02.11.11 (на 13 сутки пребывания в отделении): на серии МР-томограмм в верхнем отделе правой лобной доли, в области лучистого венца выявляется очаг округлой формы (0,4 х 0,3 см), не накапливающий контрастного препарата — очаг глиоза. В перивентрику-лярном белом веществе прослеживаются зоны слабо-гиперинтенсивного сигнала, которые могут соответствовать гли-озным изменениям. Конвекситальные субарахноидальные пространства больших полушарий и мозжечка расширены. Выраженно утолщена пристеночная слизистая оболочка в клетках решетчатого лабиринта, основной пазухе, умеренно утолщена в верхнечелюстных пазухах. В пирамиде правой височной кости отмечается зона измененного сигнала, соответствующая воспалительным изменениям. Заключение: Признаки глиозных изменений в верхнем отделе правой лобной доли и белого вещества перивентрикулярного
• - I ин
I
Фото 3. МР-томограмма ребенка 12 лет с подостро текущим лейкоэнцефалитом. Визуализируется признаки воспаления в решетчатом лабиринте и поствоспалительные изменения в пирамиде правой височной кости
пространства. Признаки воспалительных изменений в околоносовых пазухах и правой пирамиде височной кости (фото 2, 3).
В ан. крови на антитела к основному белку миелина — IgG-АТ к ОБМ — 62,3 мкг/мл (50), обнаружены ап^-ННУ-6 ап«-1*иЬе!!а ^ — 109,5 МЕ/мл (Ы до 10).
К 5.1 1.1 1 наметилась положительная динамика. Пришла в сознание. Сохранялся субфебрилитет. Была негативной, быстро истощалась, постепенно стала узнавать мать, судороги не повторялись. Получала терапию в ОРИТ: про-медол 10 мг, оксибутират натрия 2000 мг, нормофундин, конвулекс, пропофол, лосек, глюкозо-солевые р-ры, дор-микум, перфанган, глиатилин, ницерголин, мексидол, ме-довир.
10.11.11 проведен видео-ЭЭГ-мониторинг в течение 1 часа в состоянии бодрствования с выполнением функциональных проб в условиях ОРИТ, по данным которого выявлены диффузные функционально-органические изменения биоэлектрической активности с дельта-волновыми акцентуациями в лобных и височных, чаще в правых отделах, а также затылочных отделах полушарий. Альфа- и сенсомотор-ный ритмы фрагментарные, дизритмичные и дезорганизованные медленными формами. Типичных признаков эпилептиформной активности не выявлено. 12.11.11 переведена в боксированное инфекционное отделение, где 15.1 1.1 1 отмечались повторно тонико-клонические судороги. Добавлен в терапию фенобарбитал. Судороги не повторялись.
В психическом статусе: в динамике наблюдения девочка большую часть времени занята была разглядыванием картинок или телефона, настроение в основном негативное, в ситуацию практически не включалась, внешняя стимуляция вызывала плач и агрессию, нарушена была произвольная регуляция деятельности речи, диагностирована афазия по сенсорному типу.
В настоящее время девочка наблюдается в неврологическом центре по поводу сенсорной афазии на фоне деми-елинизирующего заболевания.
Проводится реабилитационная терапия. Девочка адекватна в общении с близкими в быту и сверстниками только через интернет и обмен письмами. Слуховое восприятие речи невозможно.
Заключение
Анализируя приведенный выше первый случай заболевания, можно рассматривать ВГЧ-6-инфекцию как активную персистирующую, протекавшую примерно в течение года (а может быть и внутриутробно) с развитием гипоплазии тимуса, иммунодефицита, с медленным повреж-
дением структур мозга, суперинфицированием ВПГ1 с прогредиентным развитием лейкоэнцефаломиелита, завершившегося летальным исходом.
Во втором случае болезни, у девочки 12 лет по совокупности данных комплексного клинико-лабораторного обследования можно думать о демиелинизирующем заболевании, подостром течении лейкоэнцефалита, обусловленном персистирующей вирусной инфекцией ВГЧ-6 типа и краснушным вирусом.
Оба случая нейроинфекционных заболеваний являются демонстрацией медленного персистирующего варианта течения ВГЧ-6 инфекции у детей с развитием демиелинизирую-щих заболеваний, усугубившихся суперинфицированием ВПГ-1 и вакцинацией против краснухи соответственно.
Литература:
1. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. — Н. Новгород. Издательство НГМА. — 2001. — С. 37.
2. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика: Руководство для врачей. — СПб.: Лань, 1999. — С. 114—127.
3. Львов Н.Д., Мельниченко А.В. Вирусы герпеса человека 6, 7 и 8-го типов — новые патогены семейства HERPESVIRIDAE // Вопросы вирусологии. — 1999. — Т. 44. — № 3. — С. 105— 111.
4. Latent human herpesvirus 6 infection of human monocytes/macro-phages / К. Kondo et al // J. Gen. Virol. — 1991. — V. 72 — P. 1401 — 1408.
5. Ablashi D.V., Krueger G.R.F., Salahuddin S.Z. Human herpes-6. Epidemiology, molecular biology and clinical pathology // Perspectives in medical virology. — 1992. — P. 159—174.
6. The effect of human herpesvirus 6 (HHV-6) on cultured human neural cells: oligodendrocytes and microglia / A.V. Albright et al. // J. Neurol. — 1998 — V. 4. — P. 486—494.
7. Infection of primary human fetal astrocytes by human herpesvirus 6 / J. He et al. // J. Virol. — 1996. — V. 70. — P. 1296—1300.
8. Никольский М.А. Клинические варианты первичной инфекции, вызванной вирусами герпеса человека 6-го и 7-го типов, у детей раннего возраста // Педиатрия. — 2008. — № 4. — С. 52—55.
9. Frequent HHV-6 reactivation in multiple sclerosis (MS) and chronic fatigue syndrome (CFS) patients / D.V. Ablashi et al. // J. Clin Virol. — 2000. — V. 16 (3). — P. 179—191.
10. Osman H. HHV-6 and febrile convaltions // Herpes. — 2000. -V. 7. — № 2. — Р. 33—37.
11. Primary HHV-6-infection in central nervous system can cause severe disease / L. Mannonen et al. // Pediatr.Neurol. — 2007. — V. 37. — P. 186—171.
12. Human herpesviruses-6 and -7 each cause significant neurological morbidity in Britain and Ireland / K.N. Ward et al. // Arch Dis Child. — 2005. — V. 90 — P. 619—623.
13. In situ hybridization detection of HHV-6 in brain tissue from fatal encephalitis / S. Ahtiluoto et al. // Pediatrics. — 2000. — V. 105. — P. 431.
Случаи болезни Кавасаки у детей: сложности диагностики, особенности лечения
И. П. Баранова1, О. Н. Лесина1, Г. Н. Кокурочникова2, И. В. Бакулина2, Н. Л. Кондратюк2
ГБОУ ДПО Пензенский институт усовершенствования врачей
Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации1,
ГБУЗ Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова2
