Роль васкулогенеза и ангиогенеза в развитии церебральных артериовенозных мальформаций Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Неврология

Оригинальные статьи

Uzbek journal of case reports. 2023

Научная статья

УДК: 616.133.33-007.644

https://doi.org/

Роль васкулогенеза и ангиогенеза в развитии церебральных артериовенозных мальформаций

Маджидова Ё.Н., Эркинова С.А.

Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкент, Узбекистан

Автор, ответственный за переписку: Эркинова Сарафроз Афтондиловна, sarafrozerkinova@gmail.com Резюме:

Артериовенозная мальформация (АВМ) – это врожденная аномалия сосудов головного мозга, представляющая собой различной формы и величины клубки, образующиеся вследствие беспорядочного переплетения патологических сосудов. Типичные АВМ представлены тремя ос-новными компонентами: приводящими артериями (афференты АВМ), клубком измененных сосудов (ядро) мальформации, дренирующими

венами (эфференты АВМ). В АВМ чаще всего отсутствует капиллярная сеть, в результате осуществляется прямое шунтирование крови из артериального русла в систему поверхностных и глубоких вен мозга. Данная сосудистая аномалия головного мозга встречается в популяции в

0,01%, чаще у мужчин. Пик манифестации АВМ приходится на 20—40 лет. Диагностируют АВМ на основе магнитно-резонансной томогра-фии (МРТ), но золотым стандартом является селективная церебральная ангиография. Развитие сосудов происходит в 2 этапа: васкулогенез

(формирование сосудов de novo в эмбриогенезе) и ангиогенез. В развитии васкулогенеза, ангиогенеза и сосудистом ремоделировании играют

роль большинство генов и генетических факторов риска.

Ключевые слова: артериовенозная мальформация, аномалия сосудов, гены, воспаление.

The role of vasculogenesis and angiogenesis in the development of cerebral arteriovenous malformations Madjidova YN, Erkinova SA

Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, Uzbekistan

Corresponding author: Sarafroz A. Erkinova, sarafrozerkinova@gmail.com Summary:

Arteriovenous malformation (AVM) is a congenital abnormality of the blood vessels in the brain, consisting of clusters of various shapes and sizes formed by the disorderly interweaving of pathological vessels. Typical AVMs have three main components: feeding arteries (AVM afferents), a cluster of altered vessels (the core of the malformation), and draining veins (AVM efferents). AVMs usually lack a capillary network, resulting in direct shunting of blood from arterial vessels into the superficial and deep veins of the brain. This vascular abnormality of the brain occurs in 0.01% of the population, more commonly in men, with peak manifestation occurring between the ages of 20 and 40. AVMs are diagnosed based on magnetic resonance imaging (MRI), but selective cerebral angiography is considered the gold standard. Vascular development occurs in two stages: vasculogenesis (the formation of blood vessels de novo in embryogenesis) and angiogenesis. Most genes and genetic risk factors play a role in the development of vasculogenesis, angiogenesis, and vascular remodeling.

Keywords: arteriovenous malformation, vascular anomaly, genes, inflammation.

Артериовенозная мальформация (АВМ) – это врожден- риск оперативного вмешательства незначительный. При

ная аномалия сосудов головного мозга, представляющая V градации (5 баллов), высокий риск глубокой инвали-собой различной формы и величины клубки, которые дизации и летального исхода. То есть, авторы (R. Spetzler образуются вследствие беспорядочного переплетения и N. Martin) подчеркивают, чем выше градация АВМ, патологических сосудов. В АВМ чаще всего отсутствует тем выше хирургический риск.

капиллярная сеть, в результате осуществляется прямое

Развитие сосудов происходит в 2 этапа: васкулогенез

шунтирование крови из артериального русла в систему (формирование сосудов de novo в эмбриогенезе) и ан-поверхностных и глубоких вен мозга. Данная сосудистая гиогенез (рост новых сосудов из уже существующих).

аномалия головного мозга встречается в популяции Васкулогенез сосудов мозга происходит вне мозга с фор-в 0,01%, чаще у мужчин [1]. Заболевание клинически мированием периневрального сплетения. Капилляры

может проявиться в любом возрасте, но наиболее часто прорастают из этого сплетения и проникают в нервную

страдают люди трудоспособного возраста от 20 до 40 лет трубку. Далее происходит ангиогенез. Ангиогенез – это

[2]. Диагностический комплекс для выявления АВМ рост новых кровеносных сосудов из уже существующих.

должен обязательно включать магнитно-резонансную Эти механизмы были описаны у млекопитающих [4], [5].

томографию (МРТ), компьютерную томографию (КТ),

Различают индукторы (факторы роста) и ингибиторы

однаком золотым стандартом является селективная це- (вещества, которые замедляют рост и создание новых

ребральная ангиография (ЦАГ) [3]. Диагностика АВМ кровеносных сосудов) ангиогенеза. Существуют следу-в остром периоде кровоизлияния включает мультиспи- ющие индукторы ангиогенеза: ральную компьютерную томографию (МСКТ) головно-1. Физические индукторы (температурные, радиаци-

го мозга, церебральную панангиографию. При наличии онные), химические (обусловленные воздействием раз-показаний к хирургическому вмешательству показано личных веществ или изменением химического состава

проведение церебральной панангиографии. КТ по- тканей), биологические (наследственные, иммуноген-зволяет распознать сам факт кровоизлияния, благода- ные и другие).

ря выявлению жидкой крови и ее свертков. Наиболее

2. Стимулирующие индукторы (гипоксия, отек тка-

информативны исследования, выполняемые в первые ней, некоторые неорганические вещества, вазоактивные

трое суток с момента кровоизлияния. В течение жизни вещества, активатор плазминогена, гепарин, фибрин

АВМ могут манифестировать геморрагическим типом и некоторые продукты его расшепления и тд), низко-течения, судорожными приступами, неспецифическими молекулярные стимуляторы, пептидные стимуляторы.

симптомами, такими как головные боли и другие. Раз-

3. Ангиогенные факторы

личают 5 градаций АВМ I, II, III, IV и V, отражающие

4. Механические факторы (внутрисосудистое давление,

возрастающую сложность мальформации и соотноше- напряжение и натяжение сосудистой стенки, увеличение

ния анатомических структур. При I градации (1 балл) вязкости и гематокрита).

Uzbek journal of case reports. 2023. Т.3, №3

15

Неврология

Оригинальные статьи

Также различают следующие ингибиторы ангиогенеза. зных шунтов. АВМ — это клубок, в котором отсутствует

К ним относятся ангиостатические стероиды, протамин. истинное капиллярное ложе [18].

В своем развитии ангиогенез проходит следующие

Гены мальформаций головного мозга и ангиогенез

фазы:

В развитии васкулогенеза, ангиогенеза и сосудистом

Первая фаза ангиогенеза, включает активацию, про- ремоделировании играют роль большинство генов и ге-лиферацию и миграцию клеток сосудистого эндоте- нетических факторов риска. Наследственные синдромы

лия. Ключевым медиатором этих процессов является АВМ являются следствием потери функции одной ко-сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), пии соответствующего гена во всех клетках, которые

продуцируемый нейроэктодермальными клетками в норме этот ген экспрессируют, но эти поражения но-и их нейроглиальными предшественниками. В ответ сят очаговый характер, и вся сосудистая сеть при этом

на гипоксию VEGF также увеличивает капиллярную про- не страдает. Вторым этапом формирования сосудистых

ницаемость. Растущие капилляры характеризуются от- мальформация может быть связан с воздействием факто-носительно высокой проницаемостью и низким уровнем ров внешней среды в виде локального физиологического

содержания межэндотелиальных соединительных бел- или патологического влияния.

ков [6], [7], [8]. 2 Фаза — это сосудистая стабилизация,

За последние несколько лет наиболее глубоко изу-

во время которой эндотелиальные клетки а) Формируют чены геномные исследования различных комплексных

капилляры, они сливаются в более крупные сосуды — заболеваний. Поиск генетических детерминант пред-артерии и вены. б) Укрепляются межклеточные связи. расположенности к артериовенозным мальформациям, с) Из гладкомышечных клеток формируются стенки проводят следующими методами: метод генов-канди-сосудов. Стабилизация сосудистой стенки происходит датов, метод полногеномного анализа сцепления и ас-под воздействием эндотелиальных клеток и перицитов, социаций (genome-wide association studies, GWA study, предшественников сосудистых гладкомышечных клеток. (GWAS)). GWA исследования позволили оценить вклад

Эндотелиальный тромбоцитарный фактор роста В (ENG) генов в развитие АВМ, вместе с факторами внешней

и трансформирующий ростовой фактор-β1 (TGF-β1) уси- среды, например, было показано влияние полиморфных

ливают влияние перицитов и выработку внеклеточного вариантов генов воспалительного ответа, ангиогенеза, матрикса [8]. Перициты оказывают обратное действие факторов роста эндотелия сосудов и других генов на па-на эндотелий сосудов, подавляя рост капилляров, стиму- тогенез АВМ.

лируя утолщение стенок и формирование межклеточных

В сосудистой стенке полиморфные варианты генов

связей, а также клеточно-матричную адгезию. Эти про- воспалительного ответа усиливают и увеличивают риск

цессы отчасти регулируются ангиопоэтином-1 (ANG- повреждения стенок сосудов при сосудистых патологи-1), металлопротеиназами (ММР) [9] и эфрином B2 [10]. ях. Для развития воспаления, помимо повреждающего

Снижение числа перицитов (например, у мышей) ведет фактора, необходимо сочетание различных биологически

к расширению сосудов, гиперплазии клеток эндотелия активных веществ, определенных клеток, межклеточных

и развитию микроаневризм [11].

и клеточно-матриксных отношений, развитие местных

По последним данным, ангиогенез сосудов головно- изменений тканей и общих гемодинамических измене-го мозга завершается после рождения, но может быть ний организма [19].

реактивирован в ответ на физиологические стимулы,

Заключение. Таким образом, формирование повреж-

такие как физическое переутомление [12] гипоксия моз- дений сосудов может происходить не только в силу мута-га [13], стрессовые факторы [14] и действие некоторых ции в одной копии гена в пределах определенной группы

гормонов [15] [16]. Активный локальный ангиогенез клеток, но также в результате действия других факторов, также активируется в ответ на патологические измене- инициирующих патологический процесс в области бу-ния, такие как рост опухоли, инсульт или травматиче- дущей мальформации.

ское повреждение [17]. Ангиогенез у взрослых людей

регулируется теми же факторами (например VEGF и ан-

Сокращения:

гиопоэтинами), участвующими в ангиогенезе в ранние

АВМ - Артериовенозная мальформация

периоды жизни, но также имеет некоторые уникальные

МРТ - Магнитно-резонансная томография

механизмы. Для прорастания капилляров у взрослых

КТ - Компьютерная томография

необходима реактивация эндотелия и разрыв стабили-

ЦАГ - Церебральная ангиография

зированных сосудистых стенок, что часто происходит

МСКТ - Мультиспиральная компьютерная томография

в связи с воспалением.

VEGF - Сосудистый эндотелиальный фактор роста

Сосудистые мальформации головного мозга форми-

ENG - Эндотелиальный тромбоцитарный фактор роста

руются на границе между артериальным и венозным

TGF β1 - Трансформирующий ростовой фактор-β1

эндотелием, там, где в норме должен быть капиллярный

ANG – 1 – Ангиопоэтин - 1

эндотелий. АВМ представляет собой аномальный клубок

MMP - Металлопротеиназы

артерий и вен, формирующих сеть прямых артериовено-

GWAS- Genome-wide association study

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Beijnum J, Worp B, Buis DR, Al-Salman R, Kappelle LJ, Rinkel GE, Alga A. Treatment of brain arteriovenous malformations: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;306:18:2011- 2019 http://doi:10.1001/

jama.2011.1632.

2. Dalton A, Dobson G, Prasad M & Mukerji N. De novo intracerebral arteriovenous malformations and a review of the theories of their formation. British Journal of neurosurgery. 2018. https://doi.org/10.1080/02688697.2018.1478060.

3. Block HS, Biller О. Neurology of pregnancy. Handbook of Clinical Neurology. 2014;1:121(3ed series):1595-1622.

4. Murphy P.A. et al., “Constitutively active Notch4 receptor elicits brain arteriovenous malformations through enlargement of capillary-like vessels.” Proc Natl Acad Sci 2014; 111: 18007–18012. http://doi:10.1073/pnas.1415316111.

5. Walker E.J. et al., “Arteriovenous Malformation in the Adult Mouse Brain Resembling the Human Disease.” Ann Neurol 2011; 69: 954–962. http://doi:10.1002/ana.22348.

6. Saunders N.R., Knott G.W., Dziegielewska K.M. Barriers in the immature brain. Cell Mol Neurobiol. 2000;20:29–40.

http://doi:10.1023/a:1006991809927.

7. Vorbrodt A.W., Dobrogowska D.H., Tarnawski M. Immunogold study of interendothelial junction-associated and glucose Uzbek journal of case reports. 2023. Т.3, №3

16

Неврология

Оригинальные статьи

transporter proteins during postnatal maturation of the mouse blood–brain barrier. J Neurocytol. 2001;30:705–716.

8. Etchevers HC, Vincent C, Le Douarin NM, Couly GF. The cephalic neural crest provides pericytes and smooth muscle cells to all blood vessels of the face and forebrain. Development. 2001;128:1059 –1068. http://doi:10.1242/dev.128.7.1059.

9. Saunders WB, Bohnsack BL, Faske JB, Anthis NJ, Bayless KJ, Hirschi KK, Davis GE. Coregulation of vascular tube stabilization by endothelial cell TIMP-2 and pericyte TIMP-3. J Cell Biol. 2006;175:179 –19. http://doi:10.1083/

jcb.200603176

10. Foo SS, Turner CJ, Adams S, Compagni A, Aubyn D, Kogata N, Lindblom P, Shani M, Zicha D, Adams RH. Ephrin-B2

controls cell motility and adhesion during blood-vessel-wall assembly. Cell. 2006;124: 161–173. http://doi:10.1016/j.

cell.2005.10.034.

11. Brain arteriovenous malformation in hereditary hemorrhagic telangiectasia: Recent advances in cellular and molecular mechanisms. Front. Hum. Neurosci. 2023 http://doi:10.3389/fnhum.2022.1006115

12. Junyu L, Yifeng Li, Hao Z, Chun L, Dun Y, Weixi J, Junxia Y. Associated genetic variants and potential pathogenic mechanisms of brain arteriovenous malformation. J Neurointerv Surg. 2023 Jun;15(6):572-578. http://doi:10.1136/

neurintsurg-2022-018776.

13. Xu K, Lamanna JC. Chronic hypoxia and the cerebral circulation. J Appl Physiol. 2006;100:725–730. https://doi.

org/10.1152/japplphysiol.00940.2005

14. Jennifer S, Karen K. Molecular regulation of arteriovenous endothelial cell specification [version 1; peer review: 2

approved]. F1000Research 2022. https://doi.org/10.12688/f1000research.16701.1

15. Louissaint A Jr, Rao S, Leventhal C, Goldman SA. Coordinated interaction of neurogenesis and angiogenesis in the adult songbird brain. Neuron. 2002;34:945–960. https://doi:10.1016/s0896-6273(02)00722-5

16. Ardelt AA, McCullough LD, Korach KS, Wang MM, Munzenmaier DH, Hurn PD. Estradiol regulates angiopoietin-1

mRNA expression through estrogen receptor-alpha in a rodent experimental stroke model. Stroke. 2005;36:337–341.

https://doi:10.1161/01.STR.0000153795.38388.72

17. Reiss Y, Machein MR, Plate KH. The role of angiopoietins during angiogenesis in gliomas. Brain Pathol. 2005;15:311–

317. https://doi:10.1111/j.1750-3639.2005.tb00116.x

18. Kun W, Mingqi Z, Sen Z, Zhixin X. Mutational spectrum of syndromic genes in sporadic brain arteriovenous malformation. Chinese Neurosurgical Journal. (2022) 8:4. https://doi.org/10.1186/s41016-022-00270-8.

19. Zihan Y, Guangming F, Hao L, Yuming J. The CTSC-RAB38 Fusion Transcript Is Associated With the Risk of Hemorrhage in Brain Arteriovenous Malformations. J Neuropathol Exp Neurol Vol. 80, No. 1, January 2021, pp.

71–78 https://doi:10.1093/jnen/nlaa126.

Информация об авторах:

Маджидова Ёкутхон Набиевна — д.м.н., профессор. Заведующая кафедрой неврологии, детской неврологии и медицинской генетики. Ташкентский педиатрический медицинский институт. Город Ташкент, Узбекистан. E-mail: medtur.tashpmi@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-2464-0315.

Эркинова Сарафроз Афтондиловна — PhD, докторант кафедры неврологии, детской неврологии и медицинской генетики. Ташкентский педиатрический медицинский институт. Город Ташкент, Узбекистан. E-mail: sarafrozerkinova@gmail.com, https://orcid.

org/0009-0000-4729-6839.

Information about the authors:

Majidova Yakutkhon Nabievna — MD, Professor. Head of the Department of Neurology, Pediatric Neurology and Medical Genetics.

Tashkent Pediatric Medical Institute. Tashkent city, Uzbekistan. E-mail: medtur.tashpmi@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-2464-0315.

Erkinova Sarafroz Aftondilovna — PhD, Department of Neurology, Pediatric Neurology and Medical Genetics. Tashkent Pediatric Medical Institute. Tashkent city, Uzbekistan. E-mail: sarafrozerkinova@gmail.com, https://orcid.org/0009-0000-4729-6839.

Источники финансирования: Работа не имела специального финансирования.

Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов:

Маджидова Ё.Н. — идеологическая концепция работы, редактирование статьи

Эркинова С.А. — сбор и анализ источников литературы, написание текста

Sources of funding: The work did not receive any specific funding.

Conflict of interest: The authors declare no explicit or potential conflicts of interest associated.

Contribution of the authors:

Madjidova Y.N. — conceptualization of the work, article editing;

Erkinova S.A. — literature source gathering and analysis, writing the text.

Uzbek journal of case reports. 2023. Т.3, №3

17