CC BY
29
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, ОБЗОРЫ
И.С. Глазков, З.С. Румянцева
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
© Коллектив авторов, 2020 УДК: 611.018.4:616.71]-097 DOI 10.21886/2219-8075-2020-11-2-6-18
Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе постменопаузального остеопороза
Г.А. Игнатенко1, И.Г. Немсадзе1, Е.Д. Мирович1, А.В. Чурилов1, Э.А. Майлян1, И.С. Глазков2, З.С. Румянцева3
1Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, Донецк, ДНР 2Симферопольский клинический родильный дом № 2, Симферополь, Россия 3Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, Симферополь, Россия
Около 20 лет назад была обозначена новая область научных знаний - остеоиммунология, - которая изучает закономерности взаимодействия иммунной и костной систем в норме и патологии. Достижения остеоиммунологии кардинально изменили представления о патогенезе заболеваний скелета человека, в том числе остеопороза. В настоящем обзоре литературы представлена ключевая роль цитокинов в процессах ремоделирования костной ткани в физиологических и патологических условиях. Подробно освещены вопросы взаимодействия посредством цитокинов остеобластов и остеокластов в процессе ремоделирования костной ткани. Охарактеризовано решающее значение увеличенной продукции провоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками в развитии постменопаузального остеопороза. При подготовке статьи осуществлялся системный поиск литературы по базам данных Pubmed, Scopus, Web of Science, MedLine, eLIBRARY.RU и др.
Ключевые слова: остеоиммунология, цитокины, остеобласты, остеокласты, остеопороз, обзор.
Для цитирования: Игнатенко Г.А., Немсадзе И.Г., Мирович Е.Д., Чурилов А.В., Майлян Э.А., Глазков И.С., Румянцева З.С. Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе постменопаузального остеопороза. Медицинский вестник Юга России. 2020;11(2):6-18. DOI 10.21886/2219-8075-2020-11-2-6-18
Контактное лицо: Эдуард Апетнакович Майлян, mea095@yandex.ru.
The role of cytokines in bone remodeling and the pathogenesis
of postmenopausal osteoporosis
G.A. Ignatenko1, I.G. Nemsadze1, E.D. Mirovich1, A.V. Churilov1, E.A. Maylyan1, I.S. Glazkov2, Z.S. Rumyantceva3
M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR 2Simferopol Clinical Maternity Hospital № 2, Simferopol, Russia 3S.I. Georgievsky Medical Academy named after, Simferopol, Russia
About 20 years ago osteoimmunology was identified as new field of scientific knowledge. It studies patterns of immune and bone system interactions in normal and pathological conditions. The osteoimmunology achievements have fundamentally changed our ideas about the pathogenesis of human skeleton diseases, including osteoporosis. This review presents cytokines key role in physiological and pathological bone remodeling. The issues of interaction between cytokines, osteoblasts and osteoclasts are described in detail. The crucial role of proinflammatory cytokines increased production by immunocompetent cells in the postmenopausal osteoporosis development has been characterized. Pubmed, Scopus, Web of Science, MedLine, eLIBRARY.RU databases were used for systematic literature search.
Key words: osteoimmunology, cytokines, osteoblasts, osteoclasts, osteoporosis, review.
For citation: Ignatenko G.A., Nemsadze I.G., Mirovich E.D., Churilov A.V., Maylyan E.A., Glazkov I.S., Rumyantceva Z.S. The role of cytokines in bone remodeling and the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. Medical Herald of the South of Russia. 2020;11(2):6-18. DOI 10.21886/2219-8075-2020-11-2-6-18
Corresponding author: Edward A. Maylyan, mea095@yandex.ru.
ОБЗОРЫ Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян,
И.С. Глазков, З.С. Румянцева РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Введение
Вначале 70-х гг. прошлого столетия появились первые доказательства наличия тесной связи между иммунной системой и костной тканью. J.E. Horton и соавт. [1] продемонстрировали в своих новаторских исследованиях способность иммунокомпетент-ных клеток выделять факторы, которые стимулируют функцию остеокластов и приводят к усилению резорбции кости. В 1990-х гг. была установлена ключевая роль в регуляции остеокластов и в ремоделировании костной ткани цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG [2]. В 2000 г. американские ученые J.R. Arron и Y. Choi [3] предложили термин «Остеоиммунология». И этим термином была обозначена новая область научных знаний, которая изучает закономерности взаимодействия иммунной и костной систем организма в норме и патологии.
Бурное развитие и существенные успехи остеоимму-нологии позволили выделить важную роль иммунных факторов в патологии костной системы и существенно пересмотреть представления о механизмах развития различных заболеваний скелета, в том числе остео-пороза. В последние годы, благодаря доказательствам ключевой роли иммунных механизмов, остеопороз стали называть хроническим иммуноопосредованным заболеванием [4,5]. А в 2018 г., учитывая важнейший вклад иммунной системы в патогенез остеопороза, R.K. Srivastava и соавт. [6] научно обоснованно ввели термин «Иммунопороз».
В настоящее время уже не вызывает сомнений то, что участие иммунных механизмов в патогенезе костной патологии не менее актуально, чем при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, аллергии. Более того, остеоиммунология бурно развивается, с каждым годом демонстрируя новые сведения о патогенезе заболеваний скелета и открывая новые перспективы для профилакти-
ки и лечения такой широко распространенной патологии человека как остеопороз. С целью отражения уже достигнутых успехов в области остеоиммунологии и исследовании роли цитокинов в патогенезе остеопороза, для обоснования необходимости дальнейшего научного поиска в этом направлении, в том числе разработки прикладных решений, и подготовлен данный обзор литературы.
Цитокины в регуляции дифференцировки остеобластов
Остеобласты (ОБ) происходят из мезенхимальных стволовых клеток. Мезенхимальные стволовые клетки расположены в костном мозге и способны созревать в различные типы клеточных элементов, в частности в хондроциты, адипоциты и ОБ [7]. Дифференцировка их именно в ОБ обусловлена высокоспецифичным сочетанием комплекса факторов, основные из которых представлены на рис. 1.
Точный перечень факторов, участвующих в созревании ОБ, окончательно не определен [8,9]. Не до конца изучена и биологическая роль каждого из них. Однако уже сейчас ясно, что в дифференцировку ОБ большой вклад вносят иммунные факторы. Так, показано, что убТ лимфоциты ускоряют пролиферацию и дифференцировку ОБ путем усиления секреции интерлейкина (1Ь)-17А [10]. Макрофаги подавляют активность линии остеобласт-ных клеток путем продукции фактора некроза опухолей альфа (ТОТ-а) и макрофагального воспалительного белка 1-а (ССЬ-3), которые являются мощными ингибиторами дифференцировки вышеуказанных клеток [11]. Угнетается процесс образование ОБ цитокином 1Ь-3, а также повышенными уровнями глюкокортикоидных гормонов [12].
Положительное влияние на развитие ОБ оказывают такие цитокины как трансформирующий фактор роста в (TGF-P), костные морфогенетические белки суперсе-
Рисунок 1. Основные факторы в регуляции дифференцировки остеобластов.
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, ОБЗОРЫ
И.С. Глазков, З.С. Румянцева
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Figure 1. The main factors in osteoblast differentiation regulation.
мейства TGF-^ (BMPs), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста фибробластов (FGF), IL-11. Недавно выполненными исследованиями было показано участие в процессе дифференцировки ОБ противовоспалительного цитокина IL-10 [13]. IL-10 был идентифицирован как важный цитокин, который усиливает остеобластогенез.
Витамин D и эстрогены также являются важными факторами, оказывающими стимулирующее действие на ОБ и образование кости в целом [14,15]. При этом следует учитывать, что дефицит витамина D и женских половых гормонов сопровождается ослаблением не только прямых их эффектов на костные клетки. Более важным в патогенезе остеопороза считается то, что снижение концентраций вышеуказанных гуморальных факторов обусловливает изменения в иммунной системе. Эти изменения характеризуются повышенной секрецией ряда провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-17 и др.), которые в конечном итоге и приводят к усилению резорбции костной ткани [16].
Цитокины в регуляции ремоделирования костной ткани в физиологических условиях
Процесс ремоделирования кости в физиологических условиях требует постоянного и активного взаимодействия трех основных типов клеток — остеоцитов, ОБ и остеокластов (ОК). Этими клетками обеспечивается эффективная регуляция остеобластогенеза, остеокластоге-неза и ангиогенеза, вследствие чего костная ткань, постоянно обновляясь, сохраняет свою структуру и свойства [17,18]. Установлено, что взаимодействие между ОБ и ОК может осуществляться посредством прямого контакта или через внеклеточные везикулы [19]. При этом передача информации между клетками происходит путем обмена молекулами низкой молекулярной массы, в том числе цитокинами [2].
Следует отметить, что молекулярные механизмы клеточной коммуникации между ОБ и ОК являются одними из наиболее важных в биологии костных клеток и ремо-делировании кости в физиологических условиях. Причем, взаимосвязь между вышеуказанными клетками осуществляется на различных стадиях их дифференцировки. При этом центральное внимание уделяется ОБ, которым отводится ключевая роль в обеспечении созревания ОК, контроле их активности и регуляции ремоделирования кости в целом. В последние годы появляется все больше доказательств и сильных обратных связей, посредством которых ОК влияют на созревание и активность ОБ [20,21].
И именно от перекрестных связей между остеобластами и остеокластами зависит гомеостаз кости и процессы ее ремоделирования в физиологических условиях. А взаимодействие и кооперация ОБ и ОК, обеспечение их функционального баланса обусловливается многими цитоки-нами, гормонами и сигнальными путями.
Регуляция остеобластами функции ОК осуществляется благодаря их способности секретировать ряд гуморальных факторов [2,17], основными из которых являются следующие:
• макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF, цитокин) — стимулирует остеокластогенез;
• лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL, цитокин суперсемейства TNF) — стимулирует остеокластогенез;
• остеопротегерин (OPG, цитокин суперсемейства TNF) — ингибирует остеокластогенез;
• моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1, цитокин) — стимулирует остеокластогенез;
• семафорин 3A (SEMA3A) — ингибирует остеокла-стогенез;
• лизофосфатидная кислота (LPA) — стимулирует остеокластогенез;
ОБЗОРЫ Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян,
И.С. Глазков, З.С. Румянцева РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
• лиганд к рецептору апоптоза Fas (FasL, цитокин суперсемейства TNF) — вызывает апоптоз остеокластов.
Остеоциты являются источником склеростина (SOST), который обладает выраженным ингибирующим действием на дифференцировку ОБ благодаря свойству блокировать WNT-сигнальный путь [22]. Необходимо отметить, что и ОК в определенных условиях также способны синтезировать SOST и тем самым уменьшать костеобразующий потенциал ОБ [23].
Кроме того, ОК продуцируют такие мощные ингибиторы остеобластогенеза, как белок Atp6v0d2 и семафорин 4D (Sema4D). Синтезируемые же остеокластами С3а и С5а компоненты комплемента, наоборот, стимулирует дифференцировку ОБ [20, 24]. Результаты нескольких последних исследований подчеркивают остеоанаболический потенциал и сфингозин-1-фосфата (S1P). S1P идентифицируется как ключевой мессенджер (система обмена мгновенными сообщениями), связанный с ОК и локально повышающий костеобразующую способность ОБ [25]. Молекулы SLIT3 (Slit guidance ligand 3 — щелевой направляющий лиганд 3), которые продуцируются остеокластами, усиливают миграцию и пролиферацию ОБ путем активации ß-катенина и в то же время подавляют остеокластогенез аутокринным путем [26].
Кроме того, ОК секретируют костный морфогенети-ческий белок BMP6, CTHRC1 Allagen triple helix repeat containing 1), EFNB2 (ерЫ1п-В2 protein), WNT10B (белок WNT-сигнального пути), CT-1 (кардиотропин-1, цитокин), которые участвуют в регуляции ОБ и остеоцитов и тем самым влияют на остеогенез [27].
Каждый из вышеуказанных гуморальных факторов играет важную роль во взаимодействиях ОБ и ОК. Однако ключевое значение в регуляции ремоделирования костной ткани и в остеокластогенезе отводят двум цитокинам
[28]. Обязательным условием для образования зрелых ОК является воздействие на их предшественников M-CSF и RANKL (рис. 2).
Образование комплекса M-CSF с рецептором C-fms на предшественниках ОК является необходимым условием для ранней стадии дифференциации вышеуказанных клеток. M-CSF стимулирует экспрессию в ОК молекул RANK (активатор рецептора ядерного фактора кВ) и повышает пролиферативную активность ОК. Кроме того, M-CSF увеличивает жизнеспособность ОК благодаря способности ингибировать их апоптоз.
Молекулы RANKL относятся к цитокиновой системе RANK/RANKL/OPG, которая выполняет ключевую роль в активации NF-кВ-сигнального пути и регуляции остео-кластогенеза [30]. А нарушения в этой системе являются ведущими в патогенезе постменопаузального ОП [31].
RANKL связывается с рецептором RANK на предшественниках или зрелых ОК [9,18,31-34]. Воздействие образующегося при этом комплекса RANKL-RANK на клетки осуществляется через ряд факторов транскрипции с участием TRAF6 (фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухолей, TNF receptor-associated factor 6), NF-kB, с-Fos, фосфолипазы Cy (PLOy), транскрипционного фактора NFATcl (ядерный фактор активированных Т-клеток cl). В итоге образование комплекса RANKL-RANK приводит к повышенной экспрессии генов TRAP (тартрат-устойчивая кислая фосфатаза), катепсина К, интегрина ^3, остеокласт-ассоциированного рецептора (OSCAR) и других генов, необходимых для образования активных ОК и обеспечения их функции.
Важным третьим компонентом системы RANKL/ RANK/OPG является остеопротегерин (OPG), который также относится к цитокинам суперсемейства TNF. OPG обеспечивает протективную роль в отношении резорбции костной ткани и активации ОК, являясь раствори-
Рисунок 2. Центральная роль лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL) и макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в дифференцировке и регуляции активности остеокластов в физиологических условиях (адаптировано по M.N. Weitzmann, 2006 [29]).
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, И.С. Глазков, З.С. Румянцева
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Figure 2. The central role of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) in differentiation and regulation of osteoclast activity under physiological conditions (adapted from M.N.
Weitzmann,2006 [29]).
Примечание: RANK — активатор рецептора ядерного фактора кВ; C-fms — специфический рецептор для M-CSF. Note: RANK — receptor activator of nuclear factor kB; C-fms — specific receptor for M-CSF.
мым «рецептором-ловушкой» для RANKL [31,35]. В итоге степень активации ОК определяется количественным соотношением продукции молекул RANKL и OPG. В отсутствие патологии соотношение OPG/RANKL находится в определенном равновесии. При остеопорозе соотношение нарушается в сторону превалирования уровней RANKL. Моногочисленные эксперименты на животных демонстрируют, что сверхэкспрессия OPG приводит к увеличению плотности костной ткани — остеопетрозу, — а сниженная продукция вышеуказанных молекул — к остеопорозу. Необходимо отметить, что экспрессия OPG в ОБ регулируется рядом гормонов, цитокинов и факторов роста, среди которых важное значение имеют эстрогены, витамин D и TNF.
Как было ранее указано, в физиологических условиях источником важных для остеокластогенза цитокинов M-CSF, RANKL и OPG являются главным образом зрелые ОБ и остеоциты, в меньшей степени — предшественники ОБ, мезенхимальные стромальные клетки. В связи с этим в норме именно эти клетки играют решающую роль в регуляции дифференцировки предшественников ОК и в обеспечении контроля активности уже зрелых ОК. Поэтому в значительной степени регуляция ремоделирования костной ткани в физиологических условиях ограничивается системой «Остеоцит-ОБ-ОК». Цитокиновой же системе RANKL-RANK-OPG отводят при этом ключевое значение во взаимодействиях ОБ и ОК, а также в остеокластогенезе.
Цитокины и нарушение костного ремоделирования при остеопорозе
Система RANKL/RANK/OPG играет важную роль не только в остеокластогенезе, но и в развитии и функционировании иммунных органов человека, в том числе
лимфатических узлов, тимуса, костного мозга, селезенки, а также в регуляции иммунного ответа [31, 36, 37]. А экспрессия RANKL свойственна не только ОБ. Выраженная продукция цитокина RANKL отмечена и им-мунокомпетентными клетками — активированными Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и др. У В-клеток обнаружено свойство секре-тировать и OPG. На B-лимфоциты приходится 64 % от общего производства OPG в костном мозге [38].
При этом необходимо учитывать, что в физиологических условиях роль иммунокомпетентных клеток в активации остеокластогенеза и стимуляции резорбции кости несущественна [39]. Однако при патологических состояниях, обусловленных рядом аутоиммунных и воспалительных заболеваний, эндокринными нарушениями, в том числе дефицитом эстрогенов в постменопаузе и т.д., и сопровождающихся активацией иммунной реактивности, происходит выраженное увеличение продукции различными типами иммунокомпетентных клеток молекул RANKL (рис. 3). Вследствие этого потенцируется остео-кластогенез, повышается активность ОК и усиливается резорбция кости.
Кроме того, активация иммунных клеток, которая может быть обусловлена у женщин в постменопаузе недостаточностью эстрогенов, приводит к увеличению продукции не только RANKL, но и других провоспали-тельных цитокинов [37,40,41]. И это представляется даже более важным в патогенезе постменопаузального остео-пороза. Именно таким провоспалительным цитокинам как IL-1, IL-6, IL-7, IL-17, TNF отводят роль основных медиаторов ускоренной потери костной массы у женщин в постменопаузе. Результаты многочисленных научных работ, проведенных в экспериментах in vitro и in vivo, в
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян,
И.С. Глазков, З.С. Румянцева РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Рисунок 3. Продукция лиганда активатора рецептора ядерного фактора кВ (RANKL) в норме и патологии
(адаптировано по S.M. Jung и соавт., 2014 [39]).
Figure 3. Expression of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) in normal and pathological conditions
(adapted from S.M. Jung et al., 2014 [39]).
Примечание: ФПС — фибробластоподобные синовиоциты. Note: ФПС — fibroblast-like synoviocytes (FPS).
том числе на моделях животных, доказали, что IL-1, IL-6, IL-7, IL-17, TNF, M-CSF и ряд других цитокинов иммуно-компетентных клеток (Т- и В-лимфоциты, натуральные киллеры, моноциты/макрофаги и др.) способны усиливать остеокластогенез и потенцировать резорбцию костной ткани [42]. Основные цитокины, участвующие в ре-моделировании кости, и их эффекты [4,6,9,31,32,39,42,43] представлены ниже:
• IL-1. Прорезорбтивный эффект стимулирует созревание остеокластов RANKL-независимым пу-
тем посредством стимуляции экспрессии TRAF6, ЭТ-кВ-сигнального пути; в синергизме с КЛЫКЕ усиливает дифференцировку ОК; увеличивает секрецию КЛЫКЕ стромальными клетками и ОБ; опосредует вызванный ТОТ-а остеокластогенез; увеличивает экспрессию прорезорбтивного про-стагландина Е2; является важным медиатором постменопаузального остеопороза. 1Ь-4. Антирезорбтивный эффект ингибирует ЯАЫКЬ-зависимый и ТЭТ-а-зависимый остеокла-
■ И
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, ОБЗОРЫ
И.С. Глазков, З.С. Румянцева
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
стогенез; ингибирует эффект IL-1 и экспрессию c-Fos и NFATcl; снижает экспрессию RANKL; стимулирует образование OPG. Прорезорбтивный эффект индуцирует экспрессию TNF-a макрофагами посредством IL-6; увеличивает синтез ИЛ-1.
• IL-6. Прорезорбтивный эффект стимулирует выработку RANKL стромальными клетками; индуцирует RANKL-зависимый остеокластогенез; обладает синергизмом при совместном действии с IL-1, TNF-a и простагландинами в остеокластогенезе; ингибирует дифференцировку ОБ; индуцирует генерализованное воспаление; является важным медиатором постменопаузального остеопороза. Антирезорбтивный эффект подавляет дифференцировку ранних клеток-предшественников ОК и уменьшает образование ОК; подавляет канал сигнализации RANK; индуцирует образование OPG.
• IL-7. Прорезорбтивный эффект стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов; активирует T и B-клетки; усиливает продукцию RANKL и других остеокластогенных цитокинов Т-клетками; обладает синергизмом при совместном действии с IL-1, TNF-a и IFN-y в остеокластогенезе. Антирезорбтивный эффект угнетает осте-окластогенез прямым действием на ОК.
• IL-8. Прорезорбтивный эффект увеличивает продукцию RANKL. Антирезорбтивный эффект увеличивает образование оксида азота.
• IL-10. Антирезорбтивный эффект стимулирует созревание ОБ, увеличивает образование оксида азота; усиливает выработку OPG; ингибирует экспрессию RANKL; ингибирует NF-kB-сигнальный путь; стимулирует противовоспалительную диф-ференцировку клеток Th1; ингибирует выработку провоспалительных и проостеокластогенных цитокинов. Прорезорбтивный эффект в синергизме с IL-4 увеличивает экспрессию TNF-a.
• IL-11. Прорезорбтивный эффект увеличивает соотношение RANKL/OPG. Антирезорбтивный эффект: действует как антагонист IL-6.
• IL-12. Прорезорбтивный эффект индуцирует выработку ИЛ-1 и цитокинов клетками Th1. Антирезорбтивный эффект подавляет индуцированный Т-клетками остеокластогенез; обладает прямым ингибирующим действием на ОК; обладает синергизмом при совместном действии с IFN-y и IL-18.
• IL-13. Прорезорбтивный эффект ингибирует активность ОБ и минерализацию кости. Антирезорбтивный эффект: подавляет активность ОК.
• IL-15. Прорезорбтивный эффект усиливает дифференцировку ОК; обладает синергизмом при совместном действии с TNF-a.
• IL-17. Прорезорбтивный эффект повышает продукцию RANKL остеобластами, синовиальными клетками и фибробластами; повышает чувствительность ОК к RANKL; усиливает синтез матрикс-ных металлопротеиназ — ММР; индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, IL-6, IL8 и др.; усиливает остеокластогенез через стимуляцию продукции простагландина Е2 остеобластами; обладает синергизмом при со-
вместном действии с TNF-a, IL-1 и простаглан-динами в остеокластогенезе; является важным медиатором постменопаузального остеопороза. Антирезорбтивный эффект подавляет образование ОК при высоких концентрациях; ингибирует остеокластогенез путем индукции GM-CSF.
• IL-18. Антирезорбтивный эффект повышает продукцию OPG стромальными клетками, GM-CSF и IFN-y Т клетками; ингибирует RANKL/RANK-сигнализацию.
• IL-23. Прорезорбтивный эффект увеличивает пул предшественников ОК; увеличивает популяцию клеток Th17; стимулирует продукцию IL-17 и RANKL; активирует ОК при воспалительных процессах. Антирезорбтивный эффект ингибирует созревание предшественников ОК и активность зрелых ОК в физиологических условиях; обладает синергизмом при совместном действии с IL-18 в ингибировании остеокластогенеза.
• IL-27. Антирезорбтивный эффект блокирует NF-кВ-сигнальный путь — RANK-зависимый остео-кластогенез; ингибирует образование ОК.
• IL-31. Прорезорбтивный эффект стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1P, IL-8, хемокинов и матриксных металлопротеиназ (ММР).
• IL-32. Прорезорбтивный эффект стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов; индуцирует дифференцировку предшественников ОК. Антирезорбтивный эффект ингибирует созревание ОК.
• IL-33. Прорезорбтивный эффект стимулирует экспрессию TNF-a; обладает синергизмом при совместном действии с IL-6 в усилении резорбции кости. Антирезорбтивный эффект обладает синергизмом при совместном действии с IL-4 в ин-гибировании активности предшественников остеокластов и остеокластов.
• TNF-a. Прорезорбтивный эффект стимулирует продукцию RANKL, M-CSF и с-Fms на остеокластах; независимо от RANKL или в синергизме с RANKL усиливает дифференцировку ОК; активирует в ОК транскрипционные факторы TRAF2, NF-kB; ингибирует апоптоз ОК; ингибирует созревание предшественников ОБ и активность ОБ; индуцирует апоптоз ОБ; ингибирует Wnt-сигнальный путь; подавляет активность генов щелочной фос-фатазы, рецептора витамина D, рецептора парат-гормона, участвующих в формировании костей; является важным медиатором постменопаузально-го остеопороза.
• TGF-p. Прорезорбтивный эффект стимулирует RANKL-зависимый остеокластогенез. Антирезорбтивный эффект подавляет процесс активации Т-клеток; подавляет эффекты провоспалительных цитокинов; стимулирует апоптоз ОК; стимулирует дифференцировку и миграцию предшественников ОБ; потенцирует продукцию остеобластами OPG.
• INF-y. Прорезорбтивный эффект стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гисто-совместимости II класса на антиген-представляю-
ОБЗОРЫ Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян,
И.С. Глазков, З.С. Румянцева РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
щих клетках; усиливает презентацию антигена и активирует Т-клетки; повышает продукцию осте-окластогенных цитокинов. Антирезорбтивный эффект снижает продукцию катепсина K остеокластами; подавляет остеокластогенез, опосредованный паратиреоидным гормоном и IL-1; действует как антагонист TNF-a.
• M-CSF. Прорезорбтивный эффект регулирует экспрессию RANK предшественниками ОК; стимулирует дифференцировку клеток моноци-тарно-макрофагальной линии; увеличивает пул предшественников ОК; в синергизме с RANKL участвует в образовании зрелых ОК.
Важно отметить, что вышеуказанные провоспали-тельные цитокины в силу своих биологических свойств как напрямую могут оказывать стимулирующее воздействие на остеокластогенез, в том числе RANKL-независимым путем [44], так и опосредованно — путем индукции синтеза друг друга, а также потенцируя экспрессию RANKL. Причем, наиболее мощные резорбтив-ные эффекты характерны для TNF-a, IL-1, IL-6 и IL-17. В связи с этим указанные цитокины получили название проостеокластогенных и были отнесены к наиболее значимым медиаторам постменопаузального остеопороза.
Следует указать, что среди клеток иммунной системы ключевую роль в нарушениях регуляции ремодели-рования кости отводят Т-лимфоцитам [4,6]. Снижение продукции эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде сопровождается активацией вышеуказанных клеток и ростом секреции ими как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов (рис. 4). Конечный эффект Т лимфоцитов на костную ткань зависит от количественных и функциональных соотношений различных их популяций, фенотипов (СБ4+ или СБ8+, ^2, Тгед или ^17 и т.д.) и, конечно же, от интенсивности продукции ими тех или иных цитокинов.
Заключение
Таким образом, результаты проведенных в последние годы исследований существенно расширили представления о роли цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе остеопороза. На данный момент на клеточном и молекулярном уровнях доказана ключевая роль иммунных факторов в развитии остеопоротических нарушений костной ткани, в том числе при постменопа-узальном остеопорозе. Накопленные за последние годы
Рисунок 4. Роль Т лимфоцитов и их цитокинов в регуляции остеокластогенеза (адаптировано по R.K. Srivastava и соавт., 2018 [6]).
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, И.С. Глазков, З.С. Румянцева
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Figure 4. The role of T lymphocytes and their cytokines in osteoclastogenesis regulation (adapted from R.K. Srivastava et al., 2018 [6]).
Примечание: APCs — антиген-представляющие клетки; IL — интерлейкин; TGF-P — трансформирующий ростовой фактор бета;
Th2, Th9, Th17 — Т хелперы 1, 2, 9 и 17 типов; Treg — Т лимфоциты регуляторные; CD8+Treg — регуляторные Т цитотоксические лимфоциты; NKT — натуральные киллерные Т клетки; TFH — фолликулярные Т хелперы; yôT - yôT лимфоциты; INF-y — интерферон гамма; TNF-a — фактор некроза опухолей альфа; RANKL — лиганд активатора рецептора ядерного фактора кВ; CTLA-4 — ассоциированный с цитотоксическими Т лимфоцитами протеин 4.
Note: APCs — antigen-presenting cells; IL - interleukin; TGF-fî — transforming growth factor beta; Thi, Th2, Th9, Thi7 — T helpers of types 1, 2, 9 and 17; Treg — T lymphocytes regulatory; CD8+ Treg — regulatory T cytotoxic lymphocytes; NKT — natural killer T cells; TFH — follicular T helpers; yST — yST lymphocytes; INF-y — interferon gamma; TNF-a — tumor necrosis factor alpha; RANKL — receptor activator of nuclear factor kB ligand; CTLA-4 — protein 4 associated with cytotoxic T lymphocytes.
данные о роли иммунных механизмов в патогенезе заболеваний костной системы имеют важную научную ценность и частично применяются в практической медицине. Уже сейчас есть научно обоснованные предпосылки и для дальнейшего более широкого использования результатов научных изысканий при разработке новых подходов в профилактике и терапии постменопаузаль-ного остеопороза, в том числе исходя из того, что остео-пороз у женщин в постменопаузе является хроническим воспалительным заболеванием, а центральное значение в его патогенезе имеет степень активации иммуноком-петентных клеток и уровень экспрессии ими провоспа-лительных и противовоспалительных цитокинов. При этом в качестве фармакологических мишеней в будущих терапевтических стратегиях по предотвращению потери костной массы и переломов могут быть как сами клеточ-
ные источники вышеуказанных медиаторов, так и непосредственно те или иные цитокины. Однако далеко не все аспекты остеоиммунологии изучены достаточно полно. В ряде случаев полученные результаты являются неоднозначными, спорными или не до конца решенными. Поэтому требуются дальнейшие исследования для более глубокого понимания механизмов регуляции костного ремоделирования иммунными факторами в норме и патологии.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Finansing. The study did not have sponsorship.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.
ОБЗОРЫ Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян,
И.С. Глазков, З.С. Румянцева РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
ЛИТЕРАТУРА
1. Horton J.E., Raisz L.G., Simmons H.A., Oppenheim J.J., Mergenhagen S.E. Bone resorbing activity in supernatant fluid from cultured human peripheral blood leukocytes // Science. - 1972. - V.177. - P.793-795. https://doi.org/10.1126/ science.177.4051.793
2. Chen X., Wang Z., Duan N., Zhu G., Schwarz E.M., Xie C. Osteoblast-osteoclast interactions // Connect Tissue Res. -2018. - V.59, №2. - Р.99-107. https://doi.org/10.1080/03008 207.2017.1290085
3. Arron J.R., Choi Y. Bone versus immune system // Nature. -2000. - V.408. - Р.535-536. https://doi.org/10.1038/35046196
4. Ginaldi L., De Martinis M. Osteoimmunology and Beyond // Curr. Med. Chem. - 2016. - V.23, №33. - Р.3754-3774. https:// doi.org/10.2174/0929867323666160907162546
5. Liu H., Luo T., Tan J., Li M., Guo J. Osteoimmunology' Offers New Perspectives for the Treatment of Pathological Bone Loss // Curr Pharm Des. - 2017. - V.23, №41. - Р. 6272-6278. https://doi.org/10.2174/1381612823666170511124459
6. Srivastava R.K., Dar H.Y., Mishra P.K. Immun op oro sis: Immunology of Osteoporosis-Role of T Cells // Front Immunol. - 2018. - V.9. - Р.657. https://doi.org/10.3389/fim-mu.2018.00657
7. Hu L., Yin C., Zhao F., Ali A., Ma J., Qian A. Mesenchymal Stem Cells: Cell Fate Decision to Osteoblast or Adipocyte and Application in Osteoporosis Treatment // Int J Mol Sci. - 2018. - V.19, №2. - Р.360. https://doi.org/10.3390/ijms19020360
8. Chen Q., Shou P., Zheng C., Jiang M., Cao G. et al. Fate decision of mesenchymal stem cells: adipocytes or osteoblasts? // Cell Death Differ. - 2016. - V.23, №7. - P.1128-1139. https:// doi.org/10.1038/cdd.2015.168
9. Guder C., Gravius S., Burger C., Wirtz D.C., Schildberg F.A. Osteoimmunology: A Current Update of the Interplay Between Bone and the Immune System // Front Immunol. - 2020. -V.11. - P.58. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00058
10. Ono T., Takayanagi H. Osteoimmunology in bone fracture healing // Curr OsteoporosRep. - 2017. - V.15, №4. - P.367-375. https://doi.org/10.1007/s11914-017-0381-0
11. Gong L., Zhao Y., Zhang Y., Ruan Z. The macrophage polarization regulates MSC osteoblast differentiation in vitro // Ann Clin Lab Sci. - 2016. - V.46, №1. - P.65-71. PMID: 26927345
12. Han L., Wang B., Wang R., Gong S., Chen G., Xu W. The shift in the balance between osteoblastogenesis and adipogenesis of mesenchymal stem cells mediated by glucocorticoid receptor // Stem Cell Res Ther. - 2019. - V.10, №1. - P.377. https:// doi.org/10.1186/s13287-019-1498-0
13. Valles G., Bensiamar F., Maestro-Paramio L., Garcia-Rey E., Vilaboa N., Saldana L. Influence of inflammatory conditions provided by macrophages on osteogenic ability of mesenchymal stem cells // Stem Cell Res Ther. - 2020. - V.11, №1. - P.57. https://doi.org/10.1186/s13287-020-1578-1
14. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Регуляция эстрогенами ремоделирования костной ткани // Репродуктивная эндокринология. - 2014. - T.15, №1. - С.14-18.
15. Майлян Э.А. Регуляция витамином D метаболизма костной ткани // Медицинский вестник Юга России. - 2017. -T.8, №1. - C. 12-20. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2017-1-12-20
16. Майлян Э.А. Современные представления об этиологии и патогенезе постменопаузального остеопороза // Проблемы остеологии. - 2015. - T.18, №2. - С.3-11.
17. Han Y., You X., Xing W., Zhang Z., Zou W. Paracrine and endocrine actions of bone-the functions of secretory proteins from osteoblasts, osteocytes, and osteoclasts // Bone Res. -2018. - №6. - P.16. https://doi.org/10.1038/s41413-018-0019-6
REFERENCES
1. Horton JE, Raisz LG, Simmons HA, Oppenheim J J, Mergenhagen SE. Bone resorbing activity in supernatant fluid from cultured human peripheral blood leukocytes. Science. 1972;177:793-795. https://doi.org/10.1126/sci-ence.177.4051.793
2. Chen X, Wang Z, Duan N, Zhu G, Schwarz EM, Xie C. Osteoblast-osteoclast interactions. Connect Tissue Res. 2018;59(2):99-107. https://doi.org/10.1080/03008207.2017.1 290085
3. Arron JR, Choi Y. Bone versus immune system. Nature. 2000;408:535-536. https://doi.org/10.1038/35046196
4. Ginaldi L, De Martinis M. Osteoimmunology and Beyond. Curr. Med. Chem. 2016;23(33):3754-3774. https://doi.org/10 .2174/0929867323666160907162546
5. Liu H, Luo T, Tan J, Li M, Guo J. Osteoimmunology' Offers New Perspectives for the Treatment of Pathological Bone Loss. Curr Pharm Des. 2017;23(41):6272-6278. https://doi.or g/10.2174/1381612823666170511124459
6. Srivastava RK, Dar HY, Mishra PK. Immun op oro sis: Immunology of Osteoporosis-Role of T Cells. Front Immunol. 2018;9:657. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00657
7. Hu L, Yin C, Zhao F, Ali A, Ma J, Qian A. Mesenchymal Stem Cells: Cell Fate Decision to Osteoblast or Adipocyte and Application in Osteoporosis Treatment. Int J Mol Sci. 2018;19(2):360. https://doi.org/10.3390/ijms19020360
8. Chen Q, Shou P, Zheng C, Jiang M, Cao G, et al. Fate decision of mesenchymal stem cells: adipocytes or osteoblasts? Cell Death Differ. 2016;23(7):1128-1139. https://doi.org/10.1038/ cdd.2015.168
9. Guder C, Gravius S, Burger C, Wirtz DC, Schildberg FA. Osteoimmunology: A Current Update of the Interplay Between Bone and the Immune System. Front Immunol. 2020;11:58. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00058
10. Ono T, Takayanagi H. Osteoimmunology in bone fracture healing. Curr Osteoporos Rep. 2017;15(4):367-375. https:// doi.org/10.1007/s11914-017-0381-0
11. Gong L, Zhao Y, Zhang Y, Ruan Z. The macrophage polarization regulates MSC osteoblast differentiation in vitro. Ann Clin Lab Sci. 2016;46(1):65-71. PMID: 26927345
12. Han L, Wang B, Wang R, Gong S, Chen G, Xu W. The shift in the balance between osteoblastogenesis and adipogenesis of mesenchymal stem cells mediated by glucocorticoid receptor. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):377. https://doi.org/10.1186/ s13287-019-1498-0
13. Vallés G, Bensiamar F, Maestro-Paramio L, García-Rey E, Vilaboa N, Saldaña L. Influence of inflammatory conditions provided by macrophages on osteogenic ability of mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):57. https://doi. org/10.1186/s13287-020-1578-1
14. Povoroznyuk V.V., Reznichenko N.A., Maylyan E.A. Estrogen-associated regulation of the bone tissue remodeling. Reproductive endocrinology. 2014;15(1):14-18. (In Russ.)
15. Maylyan E.A. Vitamin D regulation of bone metabolism. Medical Herald of the South of Russia. 2017;8(1):12-20. (In Russ.). https://doi.org/10.21886/2219-8075-2017-1-12-20
16. Maylyan E.A. The modern ideas about the postmenopausal osteoporosis etiology and pathogenesis. Problems of osteology. 2015;18(2):3-11. (In Russ.)
17. Han Y, You X, Xing W, Zhang Z, Zou W. Paracrine and endocrine actions of bone-the functions of secretory proteins from osteoblasts, osteocytes, and osteoclasts. Bone Res. 2018;(6):16. https://doi.org/10.1038/s41413-018-0019-6
18. Kenkre JS, Bassett J. The bone remodelling cycle. Ann Clin Biochem. 2018;55(3):308-327. https://doi. org/10.1177/0004563218759371
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, ОБЗОРЫ
И.С. Глазков, З.С. Румянцева
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
18. Kenkre J.S., Bassett J. The bone remodelling cycle // Ann Clin Biochem. - 2018. - V.55, №3. - P. 308-327. https://doi. org/10.1177/0004563218759371
19. Yuan F.L., Wu Q.Y., Miao Z.N., Xu M.H., Xu R.S. et al. Osteo-clast-Derived Extracellular Vesicles: Novel Regulators of Os-teoclastogenesis and Osteoclast-Osteoblasts Communication in Bone Remodeling // Front Physiol. - 2018 . - V.9. - P.628. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00628
20. Matsuoka K., Park K.A., Ito M., Ikeda K, Takeshita S. Osteo-clast-derived complement component 3a stimulates osteoblast differentiation // J Bone Miner Res. - 2014. - V.29, №7. -P.1522-1530. https://doi.org/10.1002/jbmr.2187
21. Wang L., Liu S., Zhao Y., Liu D., Liu Y. et al. Osteoblast-induced osteoclast apoptosis by fas ligand/FAS pathway is required for maintenance of bone mass // Cell Death Differ. -2015. - V.22, №10. - Р.1654-1664. https://doi.org/10.1038/ cdd.2015.14
22. Delgado-Calle J., Sato A.Y., Bellido T. Role and mechanism of action of sclerostin in bone // Bone. - 2017. - V.96. - P.29-37. https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.10.007
23. Ota K., Quint P., Ruan M., Pederson L., Westendorf J.J. et al. Sclerostin is expressed in osteoclasts from aged mice and reduces osteoclast-mediated stimulation of mineralization // J Cell Biochem. - 2013. - V.114, №8. - P.1901-1907. https:// doi.org/10.1002/jcb.24537
24. Ignatius A., Schoengraf P., Kreja L., Liedert A., Recknagel S. et al. Complement C3a and C5a modulate osteoclast formation and inflammatory response of osteoblasts in synergism with IL-1ß // J Cell Biochem. - 2011. - V.112, №9. - P.2594-2605. https://doi.org/10.1002/jcb.23186
25. Meshcheryakova A., Mechtcheriakova D., Pietschmann P. Sphingosine 1-phosphate signaling in bone remodeling: mul-tifaceted roles and therapeutic potential // Expert Opin Ther Targets. - 2017. - V.21, №7. - P.725-737. https://doi.org/10.1 080/14728222.2017.1332180
26. Kim B.J., Lee Y.S., Lee S.Y., Baek W.Y., Choi Y.J. et al. Osteo-clast-secreted SLIT3 coordinates bone resorption and formation // J Clin Invest. - 2018. - V.128, №4. - P.1429-1441. https://doi.org/10.1172/JCI91086
27. Kim B.J., Koh J.M. Coupling factors involved in preserving bone balance // Cell Mol Life Sci. - 2019. - V.76, №7. - P.1243-1253. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2981-y
28. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Роль иммунных факторов в патогенезе постменопаузального остеопороза // Проблемы остеологии. - 2013. - Т.16, №3. -С.3-7.
29. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale // J. Clin. Invest. - 2006. - V.116, №5. - P.1186-1194. https://doi.org/10.1172/JCI28550
30. Ono T., Nakashima T. Recent advances in osteoclast biology // Histochem Cell Biol. - 2018. - V.149, №4. - P.325-341. https://doi.org/10.1007/s00418-018-1636-2
31. Ono T., Hayashi M., Sasaki F., Nakashima T. RANKL biology: bone metabolism, the immune system, and beyond // Inflamm Regen. - 2020. - V.40. - P.2. https://doi.org/10.1186/ s41232-019-0111-3
32. Boyce B.F., Xiu Y., Li J., Xing L., Yao Z. NF-KB-Mediated Regulation of Osteoclastogenesis // Endocrinol Metab (Seoul). -
2015. - V.30, №1. - Р.35-44. https://doi.org/10.3803/ EnM.2015.30.1.35
33. Phetfong J., Sanvoranart T., Nartprayut K., Nimsanor N., Seenprachawong K. et al. Osteoporosis: the current status of mesenchymal stem cell-based therapy // Cell Mol Biol Lett. -
2016. - V.21. - P. 12. https://doi.org/10.1186/s11658-016-0013-1
34. Amarasekara D.S., Yun H., Kim S., Lee N., Kim H., Rho J. Regulation of Osteoclast Differentiation by Cytokine Net-
19. Yuan FL, Wu QY, Miao ZN, Xu MH, Xu RS, et al. Osteoclast-Derived Extracellular Vesicles: Novel Regulators of Osteoclastogenesis and Osteoclast-Osteoblasts Communication in Bone Remodeling. Front Physiol. 2018;9:628. https://doi. org/10.3389/fphys.2018.00628
20. Matsuoka K, Park KA, Ito M, Ikeda K, Takeshita S. Osteo-clast-derived complement component 3a stimulates osteo-blast differentiation. J Bone Miner Res. 2014;29(7):1522-1530. https://doi.org/10.1002/jbmr.2187
21. Wang L, Liu S, Zhao Y, Liu D, Liu Y, et al. Osteoblast-in-duced osteoclast apoptosis by fas ligand/FAS pathway is required for maintenance of bone mass. Cell Death Differ. 2015;22(10):1654-1664. https://doi.org/10.1038/cdd.2015.14
22. Delgado-Calle J, Sato AY, Bellido T. Role and mechanism of action of sclerostin in bone. Bone. 2017;96:29-37. https://doi. org/10.1016/j.bone.2016.10.007
23. Ota K, Quint P, Ruan M, Pederson L, Westendorf JJ, et al. Sclerostin is expressed in osteoclasts from aged mice and reduces osteoclast-mediated stimulation of mineralization. J Cell Biochem. 2013;114(8):1901-1907. https://doi. org/10.1002/jcb.24537
24. Ignatius A, Schoengraf P, Kreja L, Liedert A, Recknagel S, et al. Complement C3a and C5a modulate osteoclast formation and inflammatory response of osteoblasts in synergism with IL-1ß. J Cell Biochem. 2011;112(9):2594-2605. https://doi. org/10.1002/jcb.23186
25. Meshcheryakova A, Mechtcheriakova D, Pietschmann P. Sphingosine 1-phosphate signaling in bone remodeling: mul-tifaceted roles and therapeutic potential. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(7):725-737. https://doi.org/10.1080/147282 22.2017.1332180
26. Kim BJ, Lee YS, Lee SY, Baek WY, Choi YJ, et al. Osteoclast-secreted SLIT3 coordinates bone resorption and formation. J Clin Invest. 2018;128(4):1429-1441. https://doi.org/10.1172/ JCI91086
27. Kim BJ, Koh JM. Coupling factors involved in preserving bone balance. Cell Mol Life Sci. 2019;76(7):1243-1253. https:// doi.org/10.1007/s00018-018-2981-y
28. Povoroznyuk V.V., Reznichenko N.A., Maylyan E.A. Role of immune factors in the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. Problems of osteology. 2013;16(3):3-7. (In Russ.)
29. Weitzmann MN, Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale. J. Clin. Invest. 2006;116(5):1186-1194. https://doi.org/10.1172/JCI28550
30. Ono T, Nakashima T. Recent advances in osteoclast biology. Histochem Cell Biol. 2018;149(4):325-341. https://doi. org/10.1007/s00418-018-1636-2
31. Ono T, Hayashi M, Sasaki F, Nakashima T. RANKL biology: bone metabolism, the immune system, and beyond. Inflamm Regen. 2020;40:2. https://doi.org/10.1186/s41232-019-0111-3
32. Boyce BF, Xiu Y, Li J, Xing L, Yao Z. NF-KB-Mediated Regulation of Osteoclastogenesis. Endocrinol Metab (Seoul). 2015;30(1):35-44. https://doi.org/10.3803/EnM.2015.30.L35
33. Phetfong J, Sanvoranart T, Nartprayut K, Nimsanor N, Seenprachawong K, et al. Osteoporosis: the current status of mesenchymal stem cell-based therapy. Cell Mol Biol Lett. 2016;21:12. https://doi.org/10.1186/s11658-016-0013-1
34. Amarasekara DS, Yun H, Kim S, Lee N, Kim H, Rho J. Regulation of Osteoclast Differentiation by Cytokine Networks. Immune Netw. 2018;18(1):8. https://doi. org/10.4110/in.2018.18.e8
35. Weitzmann MN. Bone and the Immune System. Toxicol Pathol. 2017;45(7):911-924. https://doi. org/10.1177/0192623317735316
36. Okamoto K, Nakashima T, Shinohara M, ,Negishi-Koga T, Komatsu N. et al. Osteoimmunology: The Conceptual Framework Unifying the Immune and Skeletal Systems.
ОБЗОРЫ Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян,
И.С. Глазков, З.С. Румянцева РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
works // Immune Netw. - 2018. - V.18, №1. - Р.8. https://doi. org/10.4110/in.2018.18.e8
35. Weitzmann M.N. Bone and the Immune System // Toxicol Pathol. - 2017. - V.45, №7. - Р.911-924. https://doi. org/10.1177/0192623317735316
36. Okamoto K., Nakashima T., Shinohara M., Negishi-Koga T., Komatsu N. et al. Osteoimmunology: The Conceptual Framework Unifying the Immune and Skeletal Systems // Physiol Rev. - 2017. - V.97, №4. - Р.1295-1349. https://doi. org/10.1152/physrev.00036.2016
37. Tobeiha M., Moghadasian M.H., Amin N., Jafarnejad S. Pathway: A Mechanism Involved in Exercise-Induced Bone Remodeling // Biomed Res Int. - 2020. - V.2020. - Р.6910312. https://doi.org/10.1155/2020/6910312
38. Li Y., Toraldo G., Li A., Yang X., Zhang H. et al. B cells and T cells are critical for the preservation of bone homeo-stasis and attainment of peak bone mass in vivo // Blood. -2007. - V.109, №9. - Р.3839-3848. https://doi.org/10.1182/ blood-2006-07-037994
39. Jung S.M., Kim K.W., Yang C.W., Park S.H., Ju J.H. Cyto-kine-mediated bone destruction in rheumatoid arthritis // J Immunol Res. - 2014. - V.2014. - Р.263625. https://doi. org/10.1155/2014/263625
40. Brincat S.D., Borg M., Camilleri G., Calleja-Agius J. The role of cytokines in postmenopausal osteoporosis // Minerva Ginecol. - 2014. - V.66, №4. - Р.391-407.PMID: 25020058
41. Dar H.Y., Azam Z., Anupam R., Mondal R.K., Srivastava R.K. Osteoimmunology: The Nexus between bone and immune system // Front Biosci (Landmark Ed). - 2018. - V.23. - Р.464-492. https://doi.org/10.2741/4600
42. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in Inflammatory Disease // Int J Mol Sci. - 2019. - V.20, №23. - Р.6008. https:// doi.org/10.3390/ijms20236008
43. De Martinis M., Sirufo M.M., Suppa M., Ginaldi L. IL-33/IL-31 Axis in Osteoporosis // Int J Mol Sci. - 2020. - V.21, №4. -Р.1239. https://doi.org/10.3390/ijms21041239
44. Park-Min K.H. Mechanisms involved in normal and pathological osteoclastogenesis // Cell Mol Life Sci. - 2018. - V75, №14. -Р.2519-2528. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2817-9
Информация об авторах
Игнатенко Григорий Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтической и внутренней медицины, Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького, Донецк, ДНР. ORCID: 0000-00033611-1186. E-mail: prop-vnutr-medicina@dnmu.ru.
Немсадзе Илона Гурамовна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии, Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького, Донецк, ДНР. ORCID: 0000-0001-9436-6406. E-mail: inemsadze@bk.ru.
Мирович Евгений Давидович, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького, Донецк, ДНР. ORCID: 0000-0001-5927-213X. E-mail: Ipmirov@mail.ru.
Чурилов Андрей Викторович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького, Донецк, ДНР. ORCID: 0000-0003-2420-7156. E-mail: Prof. churilovav@gmail.com.
Майлян Эдуард Апетнакович, д.м.н., профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии, Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького, Донецк, ДНР. ORCID: 00000003-2845-7750. E-mail: mea095@yandex.ru.
Physiol Rev. 2017;97(4):1295-1349. https://doi.org/10.1152/ physrev.00036.2016
37. Tobeiha M, Moghadasian MH, Amin N, Jafarnejad S. Pathway: A Mechanism Involved in Exercise-Induced Bone Remodeling. Biomed Res Int. 2020;2020:6910312. https://doi. org/10.1155/2020/6910312
38. Li Y, Toraldo G, Li A, Yang X, Zhang H, et al. B cells and T cells are critical for the preservation of bone homeostasis and attainment of peak bone mass in vivo. Blood. 2007;109(9):3839-3848. https://doi.org/10.1182/blood-2006-07-037994
39. Jung SM, Kim KW, Yang CW, Park SH, Ju JH. Cytokine-me-diated bone destruction in rheumatoid arthritis. J Immunol Res. 2014;2014:263625. https://doi.org/10.1155/2014/263625
40. Brincat SD, Borg M, Camilleri G, Calleja-Agius J. The role of cytokines in postmenopausal osteoporosis. Minerva Ginecol. 2014;66(4):391-407. PMID: 25020058
41. Dar HY, Azam Z, Anupam R, Mondal RK, Srivastava RK. Osteoimmunology: The Nexus between bone and immune system. Front Biosci (Landmark Ed). 2018;23:464-492. https:// doi.org/10.2741/4600
42. Kany S, Vollrath JT, Relja B. Cytokines in Inflammatory Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(23):6008. https://doi.org/10.3390/ ijms20236008
43. De Martinis M, Sirufo MM, Suppa M, Ginaldi L. IL-33/IL-31 Axis in Osteoporosis. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1239. https:// doi.org/10.3390/ijms21041239
44. Park-Min KH. Mechanisms involved in normal and pathological osteoclastogenesis. Cell Mol Life Sci. 2018;75(14):2519-2528. https://doi.org/10.1007/s00018-018-2817-9
Information about the authors
Grigory A. Ignatenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, head of the Department of propaedeutic and internal medicine, M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR. ORCID: 0000-0003-3611-1186. E-mail: prop-vnutr-medicina@dnmu.ru.
Ilona G. Nemsadze, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR. ORCID: 0000-0001-94366406. E-mail: inemsadze@bk.ru.
Evgeny D. Mirovich, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR. ORCID: 0000-0001-5927-213X. E-mail: Ipmirov@mail.ru.
Andrey V. Churilov, Dr. Sci. (Med.), Professor, head of the Department of Obstetrics and Gynecology, M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR. ORCID: 00000003-2420-7156. E-mail: Prof.churilovav@gmail.com.
Edward A. Maylyan, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Clinical Immunology, Allergology and Endocrinology, M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR. ORCID: 0000-0003-2845-7750. E-mail: mea095@yandex.ru.
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, ОБЗОРЫ
И.С. Глазков, З.С. Румянцева
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА
Глазков Илья Сергеевич, д.м.н., главный врач Симферопольского клинического родильного дома №2, Симферополь, Россия. ORCID: 0000-0003-4027-8835. E-mail: rd2head@mail.ru.
Румянцева Зоя Сергеевна, к.м.н., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии №1 Медицинской академии имени С.И. Георгиевского, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского, Симферополь, Россия. ORCID: 0000-0002-1711-021X. E-mail: zoyarum@inbox.ru.
Вклад авторов
Каждый из авторов обзорной статьи внес существенный вклад в подготовку работы и отвечает всем четырем критериям.
Г.А. Игнатенко, И.Г. Немсадзе, Е.Д. Мирович, А.В. Чурилов, Э.А. Майлян, И.С. Глазков, З.С. Румянцева определяли концепцию, дизайн исследования; производили поиск и анализ литературных источников, сопоставляли результаты имеющихся исследований и интерпретировали их; участвовали в написании и коррекции статьи; утверждали версию для публикации; разделяют ответственность за все аспекты работы и гарантируют точность и добросовестность работы.
Получено / Received: 25.04.2020 Принято к печати / Accepted: 03.05.2020
Ilya S. Glazkov, Dr. Sci. (Med.), Head of the Simferopol Clinical Maternity Hospital No. 2, Simferopol, Russia. ORCID: 0000-0003-4027-8835. Email: rd2head@mail.ru.
Zoya S. Rumyantseva, Cand. Sci. (Med.), associate Professor, head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology No. 1 of S.I. Georgievsky Medical Academy, Vernadsky CFU, Simferopol, Russia. ORCID: 0000-0002-1711-021X. E-mail: zoyarum@inbox.ru.
Authors contribution
Each of the authors of the review article made a significant contribution to the preparation of the work and meets all four criteria.
G.A. Ignatenko, I.G. Nemsadze, E.D. Mirovich, A.V. Churilov, E.A. Maylyan, I.S. Glazkov, Z.S. Rumyantceva -defined study concept and design; searched and analyzed literary sources, compared and interpreted results of existing studies; participated in manuscript preparation and correction; approved the version for publication; share responsibility for all aspects and guarantee accuracy and integrity of the work.
