CC BY
26УДК: 616.995.121:612.017.1
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИЕ ЭХИНОКОККА ПЕЧЕНИ
МИРХОДЖАЕВ ИСЛОМ АСРОРОВИЧ
кандидат медицинских наук, доцент кафедры хирургии Бухарского государственного медицинского института. город Бухара. Республика Узбекистан. ORCID Ю 0000-0002-9387-0384
АННОТАЦИЯ
Обследовано 89 больных с эхинококкозом печени в возрасте 18 - 75 лет. Определение цитокинового профиля (НЛ4, ИЛ-6, ФНО-а) в сыворотке крови больных эхинококкозом печени (ЭП) до операции, сразу после неё на 3,5 сутки и через 4 месяца после оперативного вмешательства. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц. У больных с ЭП до и после операции наблюдается повышение уровня ФНО - а и ИЛ-6 в сыворотке крови, который находится в прямой зависимости от активности патологического процесса и функционального состояния печени. После обработки остаточной полости липосомальной формой альбендазола (ЛФА) и цитокиновой терапии происходила нормализация клеточного и гуморального звена иммунитета, повышение концентрации ИЛ-4 в послеоперационном периоде благоприятно действовало на исход заболевания. Изучение цитокинового профиля у больных с ЭП подвергаемых оперативному лечению, позволяет оценить тяжесть поражения, течения послеоперационного периода и прогнозировать возможность развития рецидивов.
Ключевые слова: эхинококковая болезнь печени, полиоксидоний, липосомальная форма альбендазола, интерлейкин, ФНО-а, прогнозирование.
THE ROLE OF CYTOKINES IN DEVELOPMENT AND THE COURS OF THE ECHINOCOCCUS OF THE LIVER
MIRHOJA YEVISLOM ASROROVICH
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Surgery of the Bukhara State Medical Institute. city of Bukhara. Republic of Uzbekistan. ORCID ID 0000-0002-9387-0384
ABSTRACT
89 patients with echinococcosis of the liver at the age of 18 - 75 years were examined. Determination of the cytokine profile (NL4, IL-6, TNF-a) in the blood of patients with liver echinococcosis (EP) before surgery, immediately after it for 3.5 days and 4 months after surgical interventions. The control group consisted of 30 healthy individuals. In patients with EP before and after surgery, there is an increase in the level of TNF-a and IL-6 in blood serum, which is directly dependent on the activity of the pathological process and the functional state of the liver. After treatment of the residual cavity with the liposomal form of albendazole (LFA) and cytokine therapy, cell and humoral immunity were normalized, and the increase in IL-4 concentration in the postoperative period was favorably reduced by the outcome of the disease. The study of the cytokine profile in patients with EP undergoing surgical treatment allows us to assess the severity of the lesion, the course of the postoperative period and to predict the possibility of relapse.
Key words: echinococcal liver disease, polyoxidonium, liposomal form of albendazole, interleukin, TNF-a, prediction.
ЦИТОКИНЛАРНИНГ ЖИГАР ЭХИНОКОККИНИНГ РИВОЖЛАНИШИ
ВА КЕЧИШИДА АХАМИЯТИ
МИРХОДЖАЕВ ИСЛОМ АСРОРОВИЧ
тиббиёт фанлари номзоди, Бухоро давлат тиббиёт институти, жаррохлик кафедраси доценти. Бухоро шахри.
Узбекистон Республикаси. ORCIЮ Ю 0000-0002-9387-0384
АННОТАЦИЯ
Жигар эхинококкози булган 89та 18-75 ёшдаги беморлар текширилган. Уларнинг цон зардобидаги цитокин профили (НЛ4, ИЛ-6, ФНО- а), жаррохликдан олдин, жаррохликдан 3,5 суткада ва 4 ойдан кейин аницланди. Контрол гурухни 30 соглом кишилар ташкил цилди. Эхинококкози булганларда жаррохликдан олдин ва кейин ФНО - а ва ИЛ-6 ва жигарнинг функционал холати билан боглиц. 1^олдиц бушлицнинг липосомал альбендазол ва цитокин даволашдан кейин иммунитетнинг хужайра ва гуморал цисми нормаллашуви, ИЛ-4 ошиши кузатилади. Эхинококози булган ва жаррохлик орцали даволанган беморларда цитокин профилни урганиш уларда касалликнинг огирлиги, жаррохликдан кейинги холати кечиши ва рецидивлар кузатилиш имконияти прогнозини бахолашда ёрдам беради.
Калит сузлар: жигар эхинококк касаллиги, полиоксидоний, альбендазолнинг липосомал куриниши, интерлейкин, ФНО-а.
Проведенный анализ современных работ, посвященных изучению патогенеза развития эхинококкоза печени (ЭП), указывает на ряд исследований, в которых авторы пытаются, причем небезуспешно, увязать тенденцию в развитии гигантских, множественных и особенно осложненных форм ЭП с состоянием иммунного статуса организма человека. Все авторы едины во мнении об имеющемся состоянии приобретенного иммунодефицита у больных с ЭП,
проявляющиеся в депрессии всех звеньев иммунитета на фоне выраженной аллергизации организма - [1-3].
В развитии как дооперационных (нагноение кисты, прорыв в желчные пути), так и послеоперационных осложнений (ПОО) ЭП (нагноение остаточной полости и послеоперационной раны, развитие локальных абсцессов брюшной полости), не последнюю роль играет имеющийся иммунодефицит. При этом предлагаются различные методы иммуностимуляции с целью профилактики ПОО и сообщаются результаты их применения в комплексном лечении ЭП. К ним относятся интенсивная лазерная терапия, назначение иммуностимулирующих препаратов, в частности Т-активина, иммуномодулина - [3-5].
Эхинококкоз - опасное паразитарное заболевание человека, характеризующееся тяжелым, длительным, прогрессирующим течением. При ЭП иммунная система, будучи неспособной полностью подавить развитие паразита, изолирует его от организма созданием ограничительного барьера, представленного зоной асептического воспаления; организм хозяина реагирует на локально высвобождаемый паразитарный антиген, стимулирующий секрецию цитокинов - [6, 7].
Новый подход в ведении больных ЭП с учетом уровня цитокинов в сыворотке крови до и после эхинококкэктомии и проведение иммунотропной терапии после оперативных вмешательств позволяет снизить частоту гнойно-воспалительных ПОО -[4, 7].
Цель работы: исследование цитокинового профиля в сыворотке крови больных с солитарным и множественным формами ЭП и проведение лечения с помощью липосомальной формы албендазола (ЛФА).
Материалы и методы
Обследовали 89 больных с ЭП в возрасте 18-75 лет. Мужчин было 36, женщин - 53. По данным УЗИ-исследования живой паразит выявлен у 51 (61%) пациента, мертвый - в периоде ранних посмертных изменений - у 9 (11%) больных, мертвый в период поздних посмертных изменений - у 9 (11%) и осложненный эхинококкоз - у 20 (23,1%) больных. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 25 лет. Определение цитокинового спектра (ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) в сыворотке периферической крови больных ЭП осуществляли в динамике до операции, сразу после нее, на 3-, 5-сутки, через 4 месяца после оперативного вмешательства с использованием коммерческих тест- систем. «Вектор- Бест» (Россия, Новосибирск). При операции эхинококкэктомии с целью антипаразитарной обработки остаточной полости использовали ЛФА. Свободные края фиброзной капсулы иссекали электроножом в режиме «резка», одновременно проводили гемо- и холестаз диатермокоагулятором до образования темно- серого струна. Поле операции в течении 10 дней проведена иммунокоррекция иммунотропным препаратом полиоксидонием в инъекциях. В послеоперационном периоде (ПОП) с целью мониторинга выполняли комплекс инструментальных исследований: УЗИ остаточной полости и органов брюшной полости, КТ, по показаниям - МРТ. Также применяли ИФА с эхинококковым антигеном, а также осуществляли контроль иммунологического статуса в динамике. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием компьютерной программы Excel 2004.
Результаты и их обсуждения
В результате проведенного исследования больных с эхинококкозом печени установлено, что концентрация ФНО-а в
сыворотке периферической крови больных была более чем в 11 раза выше, по сравнению с группой контроля. Полученные данные представлены в таблице 1.
Таблица 1. Концентрация цитокинов у больных ЭП в динамике оперативного лечения (множественный эхинококкоз).
Показател Контрол До После операции
и ь операци и
1-сутки 3-сутки 5-сутки 4 мес.
ФНО-а, 69,44± 864,3± 2786,5 3827,2 3274,8 637,3
пкг/мл 3,37 292,37 ± ± ± ±
302,58 276,21 248,33 154,6
ИЛ-6, 75,34± 126,65± 435,16 276,37 183,51 64,78
пкг/мл 14,21 25,4 ± ± ± ±
29,6 38,2 41,7 12,5
ИЛ-4, 67,2± 7,33± 24,39± 46,71± 75,15± 69,25
пкг/мл 1,45 0,42 10,17 13,28 14,36 ± 9,53
Из данных таблицы следует, что в контрольной группе ФНО-а составлял 69,44 ± 3,37 пкг/мл, тогда как в группе больных с ЭП был равен 864,3± 292,37 пкг/мл, что достоверно различалось с контрольной группой (Р<0,001). Известно, что ФНО-а является ключевым провоспалительным цитокином, играющим важную роль в формировании цитокинового каскада в организме. Провоспали-тельные цитокины, в том числе ФНО-а, контролируют клеточные взаимодействия при воспалении. Они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и апоптоз клеток. Как установлено, воспаление является физиологической универсальной реакцией организма на внедрение инфицирующего агента, антигена и
повреждение ткани. Индукцию выработки цитокиновых молекул могут вызвать травмы, токсины, инфекции, Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируется также цитокинами (ИЛ-6), которые подавляют секрецию противовоспалительных цитокинов. Он активирует антигенпредставляющие клетки и Т(СD4+)-лимфоциты, влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и других иммуннокомпетентных клеток.
ИЛ-6 в сыворотке крови при эхинококкозе печени был достоверно выше по отношению к контрольным значениям. Так, в группе больных ЭП сывороточная концентрация ИЛ-6 была равна 126,65 ± 25,24 пкг/мл, тогда как в контрольной группе здоровых лиц - 75,34 ± 14.21 пкг/мл, что в 1,7 раза выше значений контрольной группы. Более того, наблюдали тенденцию в возрастании ИЛ-6 в сыворотке периферической крови больных ЭП на 1 -е сутки ПОП.
Известно, что ИЛ-6 есть промежуточный цитокин, играющий роль провоспалительного цитокина. В данной ситуации, учитывая, что ЭП является хроническим паразитарным заболеванием, продукция ИЛ-6 обусловлена длительным присутствием в организме эхинококкока. Тем самым мы можем говорить о том, что произошло перемещение клеточного типа иммунного ответа на гуморальный, что обусловлено значительной продукцией ИЛ-6, который обладает выраженными провоспалительными свойствами и способствует переключению клеточного иммунного ответа на гуморальный.
Известно, что нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Тх1 - и Тх2-лимфоцитов, основанном на равноценной продукции регуляторных цитокинов. Активация Тх1-лимфоцитов ведет к стимуляции функций Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет важную роль в противовирусной защите макроорганизма. Тх2
-лимфоциты секретируют ИЛ-6 и др. цитокины, стимулирующие преимущественно гуморальное звено иммунитета.
Клетки-продуценты ИЛ-6 чрезвычайно многочисленны, это фибробласты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, гепатоциты и др. Индукторами выработки ИЛ-6 могут быть бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены, а также ИЛ-1, ФНО-а, интерфероны и др. Высокоаффинный рецептор для ИЛ-6 образован двумя полипептидными цепями, одна из которых специфична для ИЛ-6, а другая (р130) является общей для группы цитокинов, выделяемой в семействе ИЛ-6.
Описано, что ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. В иммунной системе главной мишенью ИЛ-6 служат В-лимфоциты. ИЛ-6 является кофактором их пролиферации и самостоятельным дифференциро-вочным фактором. Он равномерно стимулирует выработку иммуно-глобулинов всех классов.
Следовательно, ИЛ-6 представляет собой полифункциональный цитокин, продуцируемый макрофагами и клетками печени. По спектру биологического действия он участвует в развитии воспаления, иммунных реакций, в регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, участвует в межсистемных взаимодействиях.
В интерпретации цитокинов для понятия роли их в патогенезе патологического процесса прибегают к соотношениям между провос-палительными и противовоспалительными цитокинами.
Таблица 2. Концентрация цитокинов у больных ЭП в динамике иммунокорригирующего лечения (множественный эхинококкоз).
Показател и Контрол ь До операци и После операции
1-сутки 3-сутки 5-сутки 4 мес.
ФНО-а, пкг/мл 69,44± 3,37 723,6± 111,45 2203,5 ± 148,53 1568,1 ± 127,46 923,3± 117,32 102,6 ± 47,23
ИЛ-6, пкг/мл 75,34± 14,21 138,14± 17,83 357,38 ± 41,64 226,24 ± 59,48 178,69 ± 62,31 64,78 ± 12,5
ИЛ-4, пкг/мл 67,2± 1,45 17,58± 0,71 54,63± 7,36 68,85± 11,62 101,39 ± 9,22 94,12 ± 6,53
Концентрации провоспалительных ИЛ: ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови больных до лечения превосходили (723,6 1 1,45 пкг/мл и 138,14 ± 17,83 пкг/мл) таковые параметры контрольной группы (69,44 + 3,37 пкг/мл и 75,34 14,21 пкг/мл). Более того, мы наблюдали заметное увеличение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 в 1-ые сутки ПОП. Затем происходило снижение концентрации указанных провоспалительных интерлейкинов в динамике иммунокорриги-рующего лечения. Можно отметить, что спустя 4 месяца после оперативного лечения происходило недостоверное повышение ФНО-а (табл. 2).
Под влиянием иммунокорригируюшего лечения мы выявили положительную картину изменений ИЛ-4, являющегося противоспа-лительным цитокином. Так, например, если до проведения лечения
его синтез был супрессирован по сравнению с контрольными величинами в 4 раза, то после оперативного лечения мы выявили неуклонный рост его содержания, что является, несомненно, позитивным предиктором проведенного иммунокорригирующего лечения полиоксидонием. Кроме этого, ИЛ-4 оставался высоким спустя 4 месяца после операции.
Таблица 3. Концентрация цитокинов у больных эхино-коккозом печени под влиянием ЛФА в динамике лечения (множественный эхинококкоз).
Показатели Контроль До операции После операции
1-сутки 3-сутки 5-сутки 4 мес.
ФНО-а, пкг/мл 69,44± 3,37 778,2± 174,24 1967,8± 161,20 1739,4± 184,38 1162,3± 144,68 226,5± 92,15
ИЛ-6, пкг/мл 75,34± 14,21 188,41± 20,34 242,63± 27,39 198,28± 32,12 144,57± 34,42 42,23± 21,37
ИЛ-4, пкг/мл 67,2± 1,45 47,96± 2,53 85,33± 8,68 104,71± 13,42 166,58± 11,59 120,26± 8,37
Количество провоспалительных цитокинов - ФНО-а и ИЛ-6 -было увеличено от 11 (ФНО-а)-ти и до 2,5 (ИЛ-6) раза соответственно у больных с множественными формами ЭП до операции по сравнению с контрольными значениями (табл. 3). Концентрация ИЛ-4 было незначительно снижено по сравнению с нормой: 47,96± 2,53 пкг/мл и 62.7 ± 1,45 пгк/мл (табл. 3). Можно отметить, что после проведения оперативного вмешательства наблюдается динамика постепенного снижения провоспалительных интерлейкинов, причем они не достигали таких высоких значений, когда это происходило при использовании традиционных способов лечения (табл. 4) либо иммунокорригирующих способов лечения (в случае с поли-
оксидонием) Более важным критерием является динамика возрастания противоспалительного цитокина ИЛ-4, достигающего своих максимальных значений, что является предиктором положительных результатов, достигаемых у больных данной группы при применении у них ЛФА. Понижение ИЛ-6, а также ФНО-а в динамике лечения под влиянием липосом свидетельствует о том, что их действие эффективно блокируется, а это является важным механизмом, так как отмеченные эти два провоспалительных цитокина (ФНО-а и ИЛ-6) обладают повреждающим действием в отношении печени.
Таблица 4. Концентрация цитокинов у больных солитар-ным эхинококком печени в динамике традиционного лечения.
Показатели Контроль До операции После операции
1-сутки 3-сутки 5-сутки 4 мес.
ФНО-а, пкг/мл 69,44± 3,37 238,7± 7,04 821,5± 26,24 1036,2± 93,18 551,7± 54,63 157,1± 22,35
ИЛ-6, пкг/мл 75,34± 14,21 254,38± 11,69 202,54± 17,27 183,36± 19,33 161,47± 16,72 34,98± 10,66
ИЛ-4, пкг/мл 67,2± 1,45 77,84± 4,73 99,15± 4,56 146,53± 3,38 121,26± 5,45 82,61± 3,22
Значительное снижение ФНО-а и ИЛ-6 или же при их низких значениях отмечается прямая корреляция с гибелью эхинококкового паразита.
В таблице 4 представлены значения цитокинов при лечении больных с солитарным ЭП. Полученные результаты свидетельствуют о том, что уровни провоспалительных интерлейкинов - ФНО-а и ИЛ-6 - в сроки до проведения лечения возрастали не в такой заметной степени, как это было в случаях с множественными
эхинококкозами печени (сравнение табл. 1, 2, 3). Это, вероятно, было обусловлено отличиями в характере поражения, объёма и количественными параметрами эхинококковой кисты или кист. Концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) возрастали в основном в 3 раза, что, конечно, намного ниже по сравнению с множественными ЭП. Уровень ИЛ-4 был выше контрольной группы, однако это изменение было недостоверным. Неоднородный характер изменений отмечается у больных данной группы в ПОП. Максимальное значение ФНО-а регистрируется на 2-е сутки, а на 5-ые сутки их уровень понижается вдвое. Уровень провоспалительного ИЛ-6 имел тенденцию к постепенному снижению, и он был даже ниже, чем в до оперативном периоде. Напротив, концентрация ИЛ-4 в ПОП возрастала, что, конечно же, является благоприятным прогностическим критерием. Важным является также то, что через 4 месяца от начала лечения количественные показатели цитокинов находились в пределах нормы, что является отражением положительной картины заболевания и полного излечения больных.
Выводы: Исходный уровень цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) у больных с ЭП, особенно с множественными формами эхинококкоза, свидетельствует о выраженном именносупрессивном воздействии паразитарного процесса. При угнетении клеточного звена иммунитета использование в комплексном лечении больных с ЭП полиосксидония приводит к нормализации как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Эхинококкэктомия снижает иммунносупрессивное воздействие паразитарного процесса в ПОП. Повышение концентрации ИЛ-4 в ПОП благоприятно сказывается на исход заболевания.
Список литературы:
1. Азиззода З.А., Курбонов К.М., Ризоев В.С. Малоинвазивные оперативные вмешательства при эхинококкозе печени // Вестник Авиценны - 2019. - Т. 21. - № 1. - С. 116-120. doi: 10.25005/20740581-2019-21-1-116-120
2. Амонов Ш.Ш., Рахмонов Д.А., Файзиев З.Ш. и др. Современные аспекты диагностики хирургического лечения эхиноккоза печени / Вестник Авиценны - 2019. - Т. 21. - № 3. - С. 480-488. doi: 10.25005/2074-0581-2019-21-3-480-488
3. Ахмедов Р.М., Мирходжаев И.А. Пути улучшения результатов хирургического лечения эхиноккоза печени у беременных // Жур. теор. и клин. мед. - 2011. - № 3. - С. 67-69.
4. Вафин А.З., Машурова Е.В. Экспрессия цитокинов у больных эхинококкозом печени // Анн. хир. гепатол. - 2007. - Т.12. - № 4. - С. 32-35.
5. Запчинян А.В., Казарян Г.С. Молекулярные патомеханизмы развития эхинококкоза печени // Мед. наук. Арм. НАН РА. - 2014. -Т. LIV. - № 3. - С. 110-118.
6. Черникова Е.А., Ермакова Л.А., Козлов С.С. Эхинококкозы: подходы к лечению // Инф. бол.: нов., мнен., обуч. - 2014. - № 1. - С.
7. Shamsiev J.A., Rakhmanov K.E., Davlatov S.S., Juraeva F.F. Results of surgical treatment of Live Ecinococcus // Eur. Sci. Rev. - 2018.
- № 7 (29). - Р. 49-54.
