CC BY
37
ОБЗОРЫ
УДК 571.27:616.006.04 DOI: 10.18699/SSMJ20230202
Обзор литературы / Review article
Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований
В.Л. Рыбкина, Г.В. Адамова, Д.С. Ослина
Южно-Уральский институт биофизики ФМБА России 456780, г. Озерск, Озерское шоссе, 19
Резюме
В работе проведен анализ литературных данных о роли цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований (ЗНО). Цитокины - биологически активные гормоноподобные белки, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. Цитокины определяют тип и длительность иммунного ответа, стимуляцию или подавление роста клеток, их дифференцировку, функциональную активность. Комплекс цитокинов, продуцируемых в микроокружении опухоли, играет важную роль в патогенезе ЗНО. Спектры биологических активностей цитокинов в большинстве случаев перекрываются. Один и тот же процесс в клетке может стимулироваться более чем одним цитокином, создавать благоприятную среду для инициации и прогрессирования ЗНО. Иммунная система может распознавать трансформированные клетки. Различные цитокины соответствуют специфическим путям, активируемым рецепторами на поверхности клетки, которые в свою очередь активируют внутриклеточные сигнальные каскады, влияющие на целевые клеточные функции. Гены цитокинов взаимно связаны с онкогенами. Цитокины, которые высвобождаются в ответ на инфекцию, воспаление или в ходе иммунного ответа на антиген, могут подавлять развитие опухоли. В свою очередь цитокины, которые ослабляют апоптоз и способствуют инвазии и метастазированию, усиливают рост опухоли. Цитокины участвуют в инициации, развитии и метастазировании злокачественных новообразований посредством различных механизмов.
Ключевые слова: цитокины, злокачественные новообразования, антиген, пролиферация опухолевых клеток, инициация, метастазирование, прогрессирование, инвазия.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Автор для переписки: Рыбкина В.Л., е-таП: [email protected]
Для цитирования: Рыбкина В.Л., Адамова Г.В., Ослина Д.С. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Сибирский научный медицинский журнал. 2023;43(2):15-28. doi: 10.18699/SSMJ20230202
The role of cytokines in the pathogenesis of malignant neoplasms
V.L. Rybkina, G.V. Adamova, D.S. Oslina
Southern Urals Biophysics Institute of the Federal Medical Biological Agency 456780, Ozersk, Ozerskoe highway, 19
Abstract
The paper analyzes the literature data on the role of cytokines in the pathogenesis of malignant neoplasms (MN). Cytokines are biologically active, hormone-like proteins that regulate a wide range of processes occurring in the body. Cytokines determine the type and duration of the immune response, stimulation or suppression of cell growth, their differentiation, and functional activity. The complex of cytokines produced in the tumor microenvironment plays an important role in the pathogenesis of MN. The spectra of biological activities of cytokines overlap in most cases. The same process in a cell can be stimulated by more than one cytokine, creating a favorable environment for the initiation and progression of MN. The immune system can recognize transformed cells. Various cytokines correspond to specific pathways activated by receptors on the cell surface, which in turn cause intracellular signaling cascades that affect target cellular functions. Cytokine genes are mutually related to oncogenes. Cytokines, which are released in response to
infection, inflammation, or during an immune response to an antigen, can inhibit tumor development. In turn, cytokines, which weaken apoptosis and promote invasion and metastasis, promote tumor growth. Cytokines are involved in the initiation, development and metastasis of malignant neoplasms through various mechanisms.
Key words: cytokines, malignant neoplasms, antigen, tumor cell proliferation, initiation, metastasis, progression, invasion.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Correspondence author: Rybkina V.L., e-mail: [email protected]
Citation: Rybkina VL., Adamova G.V, Oslina D.S. The role of cytokines in the pathogenesis of malignant neoplasms. Sibirskij nauchnyj medicinskij zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2023;43(2):15-28. [In Russian]. doi: 10.18699/SSMJ20230202
Введение
Иммунная система может распознавать трансформированные клетки. Давно описаны как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции на антигены злокачественных новообразований. Микроокружение злокачественных новообразований (ЗНО) содержит макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, супрессорные клетки миелоид-ного происхождения, дендритные клетки (ДК), естественные киллеры ^К) и Т- и В-лимфоциты. [1]. Изучены ассоциированные с опухолью антигены и Т-лимфоциты, способные распознавать опухолеспецифические антигены [2-5]. Активированные иммунные эффекторные клетки, такие как NK, цитотоксические Т-клетки и макрофаги, присутствуют как в месте опухоли, так и в кровотоке пациентов с ЗНО, но иммунный ответ против ЗНО, по-видимому, не эффективен, они прогрессируют несмотря на наличие таких клеток [5, 6]. В ряде работ подробно исследована возможность ускользания опухоли от иммунного ответа или даже подавления иммунитета, вызванного опухолью [6-9]. Кроме того, иммунная система осуществляет «иммуноредактирование» - отбор резистентных клеток опухоли путем элиминации иммуночувствительных злокачественных клеток [10, 11]. Развивающееся позднее ускользание от иммунного надзора определено как отличительный признак ЗНО [12].
Воспалительная микросреда, по-видимому, является постоянным компонентом ЗНО, что свидетельствует о наличии связанной с ними иммунной реакции [1, 13]. Появляется все больше доказательств того, что воспаление способствует развитию ЗНО, а также, что ЗНО создает воспалительную микросреду [14]. Установлено, что клетки ЗНО взаимодействуют с иммунной системой пациента. Цитокины принимают участие во всех иммунных реакциях. Хотя соответствующая стимуляция воспаления может вызвать усиление иммунного ответа против ЗНО, исследования показали, что воспалительные факторы вовлечены
в онкогенные процессы. Цитокины вносят вклад в инициацию, развитие и метастазирование ЗНО посредством различных механизмов [15].
Инициация ЗНО
Для инициации и прогрессирования ЗНО требуется активация онкогенных путей и, наоборот, инактивация путей, осуществляющих прекращение развития ЗНО. Их изменение в основном связано с накоплением генетических мутаций и/ или эпигенетических воздействий, которые активируют или ингибируют гены, связанные с онко-генными или противоопухолевыми путями соответственно. Хорошо известно, что эти мутации и эпигенетические изменения могут быть результатом врожденной генетической предрасположенности или воздействия внешних мутагенов, таких как канцерогены и ионизирующее излучение. Однако все больше данных свидетельствует о том, что локальное хроническое воспаление само по себе является мощным индуктором мутаций и эпигенетических модификаций без наличия генетической предрасположенности или внешних мутагенов [15]. Воспалительная реакция в тканях предрасполагает к возникновению и прогресси-рованию в них ЗНО. В экспериментах на мышах установлено, что в воспалительной микросреде макрофаги и нейтрофилы являются продуцентами активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА), которые могут вызывать повреждение ДНК, тесно связанное с инициацией процесса онкогенеза [16]. В эксперименте на клетках человека, выделенных из сетчатки глаза, показано, что цитокины, продуцируемые в локальном очаге воспаления, также способны стимулировать выработку АФК и АФА, которые, в свою очередь, повреждают ДНК и способствуют развитию мутаций ДНК [17].
К. Gronke et а1. в эксперименте на мышах C57BL/6N обнаружили, что ^-22 может активировать ответ на повреждение ДНК, регулируя экспрессию ряда генов [18]. Мышиные модели позволили обнаружить тот факт, что экспрессия
онкогенов или подавление экспрессии генов-су-прессоров опухолей управляются воспалительными цитокинами [19]. На культуре клеток сетчатки человека показано, что они могут напрямую изменять эпигеном клеток, включая метилирование ДНК, модификацию гистонов и экспрессию регуляторных РНК, которые, в свою очередь, активируют онкогенные пути и инактивируют пути подавления опухолей. [20]. С другой стороны, исследования различных типов рака человека показали, что сами воспалительные цитокины подвержены эпигенетическим изменениям при ЗНО [21, 22]. J.L. Langowski et al. продемонстрировали, что мыши с дефицитом IL-23p19 устойчивы к развитию папиллом кожи, индуцированным DMBA/TPA. Сообщалось, что экспрессии одного IL-23 у мышей было достаточно, чтобы вызвать быстрое (3-4 недели) развитие аденомы кишечника de novo с 100 % частотой [23]. В клетках яичников человека длительное воздействие TNF in vitro способствовало высокой экспрессии маркеров ЗНО [24].
Хроническая активность IL-17 приводит к возникновению микроокружения, благоприятного для роста опухоли. Этот эффект зависит от его способности индуцировать продукцию медиаторов воспаления, мобилизующих миелоидные клетки [25] и изменение фенотипа стромальных клеток путем усиления пролиферации ассоциированных с ЗНО фибробластов у мышей. Кроме того, литературные данные указывают на то, что стимуляция IL-17 способна напрямую вызывать пролиферацию клеток (например, кератиноци-тов и эпителиальных клеток кишечника) посредством активации митогенных сигнальных путей. IL-17 индуцирует появление популяции клеток-предшественников с высоким пролиферативным потенциалом при воспалении кишечника. Передача сигналов IL-17 в трансформированных эн-тероцитах способствует образованию аденомы у мышей [26-29]. Таким образом, провоспалитель-ные цитокины могут создать благоприятную среду для инициации ЗНО.
Прогрессирование злокачественных новообразований
Воспаление участвует в прогрессировании ЗНО. Исследования свидетельствуют о том, что в клеточных или молекулярных процессах участвуют различные воспалительные факторы, которые способствуют росту и прогрессированию опухоли [15]. В частности, как показано на мышиных моделях опухолей, NF-kB играет важную роль в регуляции микроокружения опухоли (ОМО). Он контролирует экспрессию цитокинов, которые регулируют рост и миграцию клеток [30, 31]. Вза-
имодействуя с цитокинами, факторы транскрипции, такие как NF-kB, создают сложную систему, которая обеспечивает существенное увеличение размеров опухолей. Цитокины способствуют ан-гиогенезу, ингибированию иммунного ответа, регуляции метаболизма, что приводит к развитию ЗНО [1, 32, 33].
Внутри ОМО цитокины опосредуют межклеточные взаимодействия, способствуя росту опухоли. В настоящее время известно, что индуцированная опухолью продукция цитокинов и воспаление в ОМО ускоряют развитие ЗНО [15, 34]. Доказательства роли цитокинов в росте опухоли получены в экспериментах с использованием мышиной модели ЗНО, ассоциированного с колитом, в которых инактивация NF-kB в миело-идных клетках снижала экспрессию цитокинов и уменьшала размер опухоли [35]. Как показано в многочисленных исследованиях на животных, NF-kB является регулятором многих цитокинов, участвующих в индукции клеточного роста, пролиферации и рекрутировании клеток, которые формируют ОМО [36]. Изучение опухолей животных и человека свидетельствует о том, что передача сигналов воспалительными цитокина-ми, индуцированными NF-kB, включая IL-1, IL-6, TNF, IL-8, IL-17, IFNy, CCL-5 [37], способствует росту опухоли за счет индукции клеточной пролиферации [38] как аутокринным, так и пара-кринным образом [39, 40].
Участие цитокинов в росте опухоли также проявляется в активации KRAS - наиболее часто мутирующей изоформы онкогена RAS, встречающейся примерно в 20-25 % всех случаев ЗНО человека [41]. KRAS конститутивно активирует NF-kB и регулирует экспрессию цитокинов, при этом наиболее активным секретируемым цито-кином является IL-6, что подтверждено исследованиями на кератиноцитах, меланоцитах, моноцитах, фибробластах и эпителиальных клетках человека и мыши [42]. IL-6 играет важную роль в индуцировании роста опухоли, поскольку он взаимодействует с рецептором JAK, вызывая активацию STAT-3. Затем STAT-3 активирует онкогены, такие как MCL-1, что установлено на клетках лейкоза человека [43], и гены, участвующие в пролиферации, такие как Cyclin-D1, как показано на мышиных эмбриональных фибробластах и эмбриональных клетках почки человека [44]. Эти события приводят к индукции пролиферации клеток ЗНО. IL-6 способствует пролиферации опухолевых клеток при многих видах ЗНО, включая плоскоклеточный рак полости рта человека [45], рак предстательной железы человека [46] и рак толстой кишки человека [47]. Сывороточная концентрация IL-6 повышена при различных
типах ЗНО человека (рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудочно-кишечного тракта [48], рак яичников [49]) и связана со стадией опухоли и прогнозом [50-53].
Ген-супрессор опухоли p53 играет центральную роль в индукции апоптоза. Несколько исследований, проведенных на мышах, показали, что мутанты p53 могут пролонгировать TNF-индуцированную активацию NF-kB и способствовать выживанию и пролиферации опухолевых клеток [54, 55]. Кроме того, TNF напрямую стимулирует пролиферацию клеток рака молочной железы человека через петлю положительной обратной связи TNFR-1/NF-kB/STAT-3 [56], а также участвует в развитии индуцированного катеп-сином С гепатоцеллюлярного ЗНО человека [57]. На мышиной модели рака яичников установлено, что в ОМО TNF может стимулировать секрецию IL-17 [58] и IL-11 клетками MDA-MB-231 рака молочной железы человека [59], это указывает на непрямое действие TNF на усиление роста опухоли. Злокачественные клетки саркомы и рака легкого мышей конститутивно продуцируют небольшое количество TNF, который способствует повышению проницаемости сосудов и развитию плеврального выпота на модели рака легкого [60, 61].
Показано увеличение содержания TNF в сыворотке крови больных различными типами рака: рак легкого [62], колоректальный рак [63] и рак желудка [64]. Таким образом, TNF является мощным иммуностимулирующим цитокином, обладающим как локальным действием в микроокружении опухоли, так и потенциальными системными эффектами. В сформировавшихся опухолях TNF способствует поддержанию провоспалительной среды.
Клетки различных ЗНО человека часто секре-тируют большое количество TGFß, который подавляет иммунный ответ [65]. Повышенная концентрация TGFß обнаружена в сыворотке крови пациентов с глиобластомой [66].
В эксперименте на дендритных клетках человека установлено, что противовоспалительный цитокин IL-10 может активировать STAT-3 [67], что приводит к пролиферации клеток рака желудка человека in vitro [68]. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что IL-10 вызывает опухолевую прогрессию благодаря своей способности подавлять иммунный ответ [68]. Исследование ткани рака желудка человека показало, что уровень IL-10 повышен по сравнению с нормальной тканью и что цитокин стимулирует пролиферацию опухоли и миграцию ее клеток и ингибирует апоптоз. Кроме того, уровень IL-10 в сыворотке пациентов с раком желудка [68], шей-
ки матки [69] и молочной железы [70] был выше, чем у здоровых лиц [68]. Метаанализ 1788 пациентов с ЗНО показал, что увеличение содержания ^-10 в сыворотке крови коррелирует со снижением выживаемости как при солидных раках, так и при злокачественных заболеваниях крови [71]. Повышение концентрации ^-10 в сыворотке, приводящее к иммуносупрессии, по-видимому, является общим признаком прогрессирующего рака.
Экспрессия ^-23 повышена при многих ЗНО человека [72]. Показано, что наличие дефицита у мышей ^-23р19 или лечение антителами против ^-23р19 увеличивает инфильтрацию Т-клеток CD8+ в кожу, обработанную DMBA/TPA [23]. Культивирование клеток плоскоклеточной карциномы полости рта человека с ^-23 способствовало их пролиферации [73].
Основная роль ^-12 заключается в содействии дифференцировке клеток ТЫ и индукции продукции №N7. У мышей с дефицитом 12/23р40 или 1Б№у после введения химического канцерогена метилхолантрена-А увеличивалась скорость роста и частота возникновения опухоли по сравнению с контрольной группой дикого типа [74]. ^-12 и №N7 могут модулировать микроокружение опухоли, чтобы оно в большей степени способствовало противоопухолевому иммунитету, ингибируя ангиогенез и стимулируя размножение внутриопухолевых Т^, что показано на модели рака молочной железы у мышей [75]. Экспрессия ^-12, по-видимому, снижена при некоторых типах рака человека, в том числе при раке молочной железы [76], колоректальном раке [77]. Следовательно, связанное с ЗНО подавление ^-12 может нарушать функции эффек-торных клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, создавая таким образом среду иммунной толерантности.
Роль №N7 в канцерогенезе неоднозначна. 1КК-у индуцировал апоптоз клеток А549 и Н460 немелкоклеточного рака легкого [78], уменьшал количество эндотелиальных клеток и вызывал деструкцию кровеносных сосудов, а затем способствовал некрозу опухолевой ткани при трансплантационной плазмоцитоме J558L у мышей BALB/c и NOD/SCГО [79]. Цитокин индуцировал экспрессию белка II класса системы гистосовмес-тимости, HLA-DR, который необходим для распознавания антигена CD4+ Т-клетками, повышал экспрессию белков I класса системы гистосов-местимости и генов, необходимых для процес-синга антигена [80]. Следовательно, уменьшение концентрации 1Б№у у пациентов с раком оказывает негативное влияние на экспрессию главного комплекса гистосовместимости. Снижение экс-
прессии антигенов главного комплекса гистосов-местимости класса I и II ухудшает иммунное распознавание опухоли.
Установлено, что концентрация IFNy в ОМО определяет, будет ли функция данного цитокина про- или противоопухолевой. Клетки немелко-клеточного рака легкого A549 и H460 после введения низких доз IFNy в культуральную среду приобретали метастатические свойства, а введение высоких доз цитокина приводило к гибели клеток [78]. При сравнении нескольких моделей опухолей мышей обнаружено, что в присутствии цитотоксических лимфоцитов, продуцирующих IFNy, в раковых клетках развивается генетическая нестабильность [81]. На мышиных моделях выявлено, что IFNy способствует ускользанию ЗНО от иммунного ответа, ослабляет иммунный ответ Т-клеток [82]. Следовательно, интерферон II типа влияет на рост опухоли не только прямо, но и опосредованно, модулируя NK- и Т-клеточный иммунный ответ в ОМО. В качестве теоретически ожидаемого последствия вышеупомянутого снижения IL-12 уменьшение продукции IFNy в лимфоцитах, NK или мононуклеарных клетках периферической крови пациентов описано при уротелиальном раке [83], раке легкого [84]. Таким образом, уменьшение выработки IFNy представляет собой распространенную иммунную дисфункцию, связанную с ЗНО.
IL-18 был обнаружен как фактор, индуцирующий IFNy, который играет критическую роль в воспалительном и иммунном ответе. Как установлено в эксперименте на мышах, он стимулирует NK и Т-клетки и усиливает иммунный ответ Th1. Эти активированные иммуноциты эффективно уничтожают раковые клетки [85]. Однако показано, что IL-18 способствует прогрессирова-нию опухоли. В раковых клетках (лимфома Бер-китта, В-лимфобластома, острый В-клеточный лейкоз, плоскоклеточный рак кожи, меланомные клеточные линии) выявляется более высокая экспрессия IL-18 [86] по сравнению с неопухолевыми клетками in vitro. На клеточной линии рака желудка SNU-60 установлено, что IL-18 способен индуцировать ангиогенез [87]; на клеточной линии рака шейки матки C33A IL-18 усиливал пролиферацию и способствовал ускользанию опухоли от иммунного надзора [88]. В супернатанте культуры клеток рака молочной железы выявлен повышенный уровень IL-18 по сравнению с су-пернатантом культуры здоровых эпителиальных клеток молочной железы [89].
MIF способствует онкогенезу, ингибируя классический ген-супрессор опухоли p53, что показано на мышиных эмбриональных фибро-бластах [90]. На клеточных линиях установлено,
что MIF стимулирует экспрессию провоспали-тельных цитокинов TNF, IFNy, IL-1ß, IL-6 и IL-8 по цепи положительной обратной связи [91]. Гиперэкспрессия MIF обнаружена у больных раком яичников [92], предстательной железы [93]. MIF является провоспалительным цитокином, играющим решающую роль во врожденном иммунитете. Повышение его экспрессии при ЗНО является еще одним фактором, указывающим на то, что в микроокружении рака формируется устойчивое воспаление.
При исследовании прогностического значения уровня IL-2 в сыворотке крови пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого показано, что у всех больных он выше, чем у здоровых доноров. Однако прогрессирование заболевания было связано со снижением содержания IL-2 [94]. Иммуногенность ЗНО может быть усилена местным введением IL-2, что показано при лимфоме и раке легкого у мышей [95], а спонтанно регрессирующие опухоли связаны с увеличением синтеза мРНК IL-2 у пациентов с мелано-мой [96].
В экспериментах на мышах установлено, что стимулирующее действие хемокина IL-8 на опухолевую прогрессию реализуется через иммунные (рекрутирование нейтрофилов) и неиммунные (ангиогенез, пролиферация опухолевых клеток) механизмы [97]. Уровень IL-8 повышен у пациентов с различными видами рака, в частности толстой кишки [98]; более высокое содержание циркулирующего IL-8, по-видимому, коррелирует с более поздней стадией и опухолевой массой [99, 100].
Сообщалось, что IL-17 обладает функцией подавления опухолей в некоторых моделях рака на мышах и при некоторых видах рака у человека [101]. Однако показано, что IL-17, мощный провоспалительный цитокин, способствует образованию, росту и метастазированию опухолей. Ингибирование IL-17 ослабляет онкогенез на моделях ЗНО у мышей [102]. В подтверждение этих доклинических данных более высокий уровень сывороточного IL-17 связан с плохим прогнозом для различных солидных опухолей у онкологических больных [103]; несколько полиморфизмов IL-17A ассоциированы с предрасположенностью к раку у людей [104].
Индукция иммуносупрессивных миелоидных клеток связана с прогрессией опухоли в моделях IL-17-зависимого рака у мышей, включая рак легкого [102] и молочной железы [105]. Предложено два основных механизма, лежащих в основе опухолевой прогрессии, опосредованной миело-идными клетками, мобилизованными IL-17. Во-первых, несколько исследований in vivo на мыши-
ной модели рака молочной железы подтверждает идею о том, что IL-17-зависимые миелоидные клетки способствуют прогрессированию опухоли посредством ингибирования противоопухолевого иммунитета [105]. Во-вторых, показано, что миелоидные клетки, мобилизованные IL-17, экс-прессируют ангиогенные факторы, включая Bv8 и MMP-9, и стимулируют ангиогенез в некоторых типах опухолей у мышей [106], способствуя их прогрессированию за счет усиления васкуляриза-ции. Росту опухоли способствует IL-22. Он усиливает пролиферацию опухолевых клеток, защищает их от апоптоза и способствует привлечению иммуносупрессивных иммуноцитов и освобождению про- и противовоспалительных цитокинов клетками рака легкого и плоскоклеточного рака полости рта человека[107].
Цитокины при метастазировании и инвазии злокачественных новообразований
На модели рака легкого мышей C57BL/6J установлено, что воспаление является одной из причин метастатического процесса [108]. Мета-стазирование опухоли сопровождается миграцией и посевом раковых клеток, выживанием ранней метастатической колонии и создания нового ОМО [109]. Клеточные программы, такие как эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), также оказывают положительное влияние на подвижность раковых клеток, способствуя тем самым инвазии и метастазированию, что показано в многочисленных экспериментах на животных. Воспалительные цитокины играют важную роль в развитии ЗНО и воспаления, влияя на многие аспекты метастазирования рака [110].
Процесс метастазирования в окружающие ткани и далее происходит по лимфатическим или кровеносным сосудам. Медиатором воспаления, который способствует ЭМП, является TGFß, он индуцирует ЭМП в различных культурах эпителиальных клеток [111]. Цитокины IL-1ß, TNF и IL-6 могут также усиливать ЭМП. Показано, что IL-6 способствует ЭМП при раке головы и шеи у мышей SCID [112], TGFß - при раке легкого, что продемонстрировано на клеточной линии рака легкого человека A549 [113]. На клеточных линиях рака груди человека MCF-7, HCC-1954 и MDA-MB-231 установлено, что как TNF, так и IL-6 активируют NF-kB, который непосредственно способствуют ЭМП [114]. На модели клеточной линии А549 установлено, что IL-1ß способствует ЭМП посредством эпигенетических модификаций при немелкоклеточном раке легкого [115].
Ангиогенез имеет решающее значение для выживания опухолевой колонии, поскольку сформированные кровеносные сосуды обеспечи-
вают раковые клетки питательными веществами и кислородом и создают условия для их метастазирования. На моделях кроликов и мышей показано, что ангиогенез индуцируется несколькими факторами, включая VEGF, FGF [116], IL-8 [117] и TGFß [118], в основном секретируемыми клетками ЗНО, но также и ассоциированными с опухолью макрофагами, эндотелиальными клетками и фибробластами в ОМО. На модели мышей BALB/c nu/nu продемонстрировано, что IL-6 является мощным индуктором секреции факторов ангиогенеза клетками ОМО [119]. С помощью мышиных моделей установлено, что TNF способствует дифференцировке миелоидных клеток в эндотелиальные, необходимые для ангиогенеза [120]. Лимфангиогенез может быть вызван раковыми клетками за счет секреции VEGF-С, что показано посредством многочисленных экспериментов на животных [121]. После образования кровеносных и лимфатических сосудов может происходить метастатическое распространение раковых клеток, которое усиливают циркулирующие цитокины - например, IL-17, высвобождаемый ТЫ7-клетками, что установлено на модели рака молочной железы у мышей K14cre;CdhF/ F;Trp53F/F (KEP) [105]. На культурах клеток плоскоклеточного рака головы и шеи CAL27CAL27 показано, что и IL-6, и TNF, продуцируемые мие-лоидными клетками в ОМО, могут напрямую стимулировать метастазирование и инвазию [112].
IL-11 может усиливать рост наиболее инва-зивной подгруппы клеток рака молочной железы in vitro [122]. Кроме того, TNF способен активировать экспрессию транскрипционного фактора, тем самым индуцируя ЭМП, что показано на моделях клеточных культур гепатоцеллюляр-ной карциномы, почечно-клеточной карциномы, папиллярного рака щитовидной железы, рака молочной железы [123]. На мышиных моделях рака молочной железы, легких, печени и других CXCR4-позитивных видов ЗНО установлена возможность их метастазирования органоспецифи-ческим и СХ^12-зависимым образом, при этом в метастазировании участвуют CXCR4 и лиганд CXCL12 [124].
В эксперименте по исследованию метастазирования меланомы B16F10 на мышах дикого типа в сравнении с мышами IL-23p19-/-, IL-12p40-/-, IL-12p35-/- и IL-17A-- установлено подавление IL-23 антиметастатической функции NK-клеток, возможно, опосредованно продуцируемым ими IFNy [125]. На модели меланомы мышей Ncr1+/ gfp и Ncr1gfp/gfp IFNy, продуцируемый NK-клетками, уменьшал количество метастазов [126]. Однако резецированные опухоли пациентов с немелкоклеточным раком легкого, поме-
щеннные в культуральную среду, после введения в среду низких доз IFNy приобретали метастатические свойства [127]. Как показано на мышах BALB/c и дефицитных по T-клеткам BALB/c nude с раком толстого кишечника, низкие дозы IFNy, генерируемые в опухоли, могут повышать выживаемость опухолевых клеток и усиливать их метастатический потенциал [128]. Кроме того, выполнение экспериментов по ксенотрансплан-тации стволовых клеток рака человека мышам NOD/SCID позволило установить, что IFNy способствует формированию метастатической ниши путем трансформации раковых стволовых клеток в метастатические посредством индукции хемо-кинового рецептора, а именно CXCR4, тем самым усиливая их миграционный и инвазивный потенциал [129]. Опосредованная через другие механизмы прометастатическая активность IFNy наблюдалась в клетках рака предстательной железы, где он способствовал ЭМП у мышей SCID [130]. Предполагается, что избирательная активация рецепторов IFNy на отдельных клетках кровеносных сосудов определяет роль цитокина в опухолевой прогрессии. Нейтрофилы также способны стимулировать метастазирование; в модели спонтанного рака молочной железы на мышах устранение индуцированных опухолью нейтрофилов Ly6G+ приводило к значительному уменьшению метастазов в легкие и лимфатические узлы [105].
Также показано, что ингибирование IL-17 подавляет метастазирование в моделях меланомы у мышей C57BL/6 и Il17-- [131]. Ключевой функцией IL-23, по-видимому, является его способность стимулировать метастазирование опухоли посредством активирования проангиогенных факторов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сверхэкспрессия IL-23 может вызывать метастазирование рака пищевода у пациентов [132]. IL-23 непосредственно повышал экспрессию MMP-9 и сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF-C в клеточных линиях рака пищевода человека, чтобы облегчить ЭМП и миграционную способность in vitro [132]. IL-18 способен усиливать метастазирование, что установлено в эксперименте на мышах B16F10 и B16F10/ IL-18 с антисмысловым трансфектантом [133].
Заключение
Иммунные реакции у больных раком изучались при разных типах ЗНО. Хотя иммуностимулирующие цитокины участвуют в локальном воспалении, связанном с ЗНО, раковые клетки,
по-видимому, защищены от эрадикации за счет опосредованной цитокинами локальной иммуно-супрессии. Цитокины, продуцируемые опухолями, могут играть ключевую роль в этом дефекте. Выявленный клинический цитокиновый паттерн свидетельствует об одновременной иммуности-муляции и иммуносупрессии у онкологических больных с повышением концентрации МЩ TNFa, ^-6, ^-8, ^-10, ^-18 и TGFp. Функциональным следствием этого цитокинового паттерна является индуцированная опухолью иммунная стимуляция, опосредующая иммуноредактирование, с одновременной первоначально местной, а на более поздних стадиях - генерализованной иммуносу-прессией, которая защищает раковые клетки.
Воспалительный процесс, по-видимому, поддерживается стимулирующими цитокинами и клетками 1Ы7, в то время как центральный дефект экспрессии ^-12, 1Б№у, HLA-DR предотвращает уничтожение раковых клеток, поскольку приводит к нарушению распознавания антигена и дисфункции эффекторных клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Конечным результатом формирования этого ци-токинового паттерна является угнетение врожденных эффекторных клеток, в частности, ин-гибирование NK-клеток, опосредованное через ^-12, и подавление специфического иммунного распознавания и ответа из-за снижения экспрессии HLA-DR, несмотря на рекрутирование неэффективных иммунных клеток за счет ^-6 и ^-8. Описанная модель цитокиновой реакции теоретически может привести к нарушению активации макрофагов и связанных с ними функциональных цепей [14, 134].
Кроме того, теория иммуноредактирования описывает процесс отбора, который берет начало в функционирующей иммунной системе и, в конечном итоге, приводит к образованию опухолевых клеток, устойчивых к потенциальным иммунным атакам. Гипотеза о том, что паранео-пластическая иммунная реакция является индуцированной ЗНО, однородной и независимой от типа ЗНО, основана на данных множества клинических исследований, которые сообщают о последовательной и общей картине цитокиновых реакций при различных типах ЗНО.
Обзор литературных данных свидетельствует о том, что цитокины влияют на инициацию, развитие и метастазирование ЗНО через сложную систему взаимодействий. Широкий спектр цито-кинов, транскрипционных факторов, иммунных
и стромальных клеток является фундаментальным компонентом этой системы.
Список литературы / References
1. Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140:883-899. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.025
2. Knuth A., Danowski B., Oettgen H.F., Old L.J. T-cell-mediated cytotoxicity against autologous malignant melanoma: analysis with interleukin 2-de-pendent T-cell cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984;81:3511-3515. doi: 10.1073/pnas.81.11.3511
3. van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P., Lurquin C., de Plaen E., van den Eynde B., Knuth A., Boon T. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991;254:1643-1647. doi:10.1126/science.1840703
4. Sahin U., Tureci O., Pfreundschuh M. Serological identification of human tumor antigens. Curr. Opin. Immunol. 1997;9:709-716. doi: 10.1016/s0952-7915(97)80053-2
5. Lee P.P., Yee C., Savage P.A., Fong L., Brock-stedt D., Weber Y.S., Johnson D., Swetter S., Thompson J., Greenberg P.D., Roederer M., Davis M.M. Characterization of circulating T cells specifi c for tumor-associated antigens in melanoma patients. Nat. Med. 1999;5:677-685. doi: 10.1038/9525
6. Whiteside T.L. Inhibiting the inhibitors: evaluating agents targeting cancer immunosuppression. Expert. Opin. Biol. Ther. 2010;10:1019-1035. doi: 10.1517/14712598.2010.482207
7. Frey A.B., Monu N. Effector-phase tolerance: another mechanism of how cancer escapes antitumor immune response. J. Leukoc. Biol. 2006;79:652-662. doi: 10.1189/jlb.1105628
8. Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance. Nat. Rev. Cancer. 2005;5:263-274. doi: 10.1038/nrc1586
9. Горелов А.И., Симбирцев А.С., Журав-ский Д.А., Горелова А.А. Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии. Урол. ведомости. 2018;8(2):64-72. doi: 10.17816/ uroved8264-72
Gorelov A.I., Simbirtsev A.S., Zhuravskij D.A., Gorelova A.A. PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of bladder cancer: from immune response mediator to targeted therapy. Urologicheskie vedomosti = Urology Reports. 2018;8(2):64-72. [In Russian]. doi: 10.17816/ uroved8264-72
10. Dunn G.P., Koebel C.M., Schreiber R.D. Interferons, immunity and cancer immunoediting. Nat. Rev. Immunol. 2006;6:836-848. doi: 10.1038/nri1961
11. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The immu-nobiology of cancer immunosurveillance and immu-noediting. Immunity. 2004;21:137-148. doi: 10.1016/j. immuni.2004.07.017
12. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-674. doi: 10.1016/j .cell.201L02.013
13. Савельева О.Е., Перельмутер В.М., Таши-рева Л.А., Денисов Е.В., Исаева А.В. Воспаление как терапевтическая мишень при комплексном лечении злокачественных опухолей. Сиб. онкол. ж. 2017;16(3):65-78. doi: 10.21294/1814-4861-2017-163-65-78
Savel'eva O.E., Perel'muter V.M., Tashireva L.A., Denisov E.V., Isaeva A.V. Inflammation as a therapeutic target in the complex treatment of malignant tumors. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology. 2017;16(3):65-78. [In Russian]. doi: 10.21294/1814-4861-2017-16-3-65-78
14. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008;454:436-444. doi: 10.1038/nature07205
15. Greten F.R., Grivennikov S.I. Inflammation and cancer: triggers, mechanisms, and consequences. Immunity. 2019;51(1):27-41. doi: 10.1016/j.immu-ni.2019.06.025
16. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Radical causes of cancer. Nat. Rev. Cancer. 2003;3:276-285. doi: 10.1038/nrc1046
17. Dongli Y., Elnera S.G., Biana Z.M., Tillb G.O., Pettya H.R., Elner V.M. Proinflammatory cytokines increase reactive oxygen species through mitochondria and NADPH oxidase in cultured RPE cells. Exp. Eye Res. 2007;85(4):462-472. doi: 10.1016/j. exer.2007.06.013
18. Gronke K., Hernández P.P., Zimmermann J., Klose C.S.N., Kofoed-Branzk M., Guendel F., Witkow-ski M., Tizian C., Amann L., Schumacher F., ... Diefenbach A. Interleukin-22 protects intestinal stem cells against genotoxic stress. Nature. 2019;566:249-253. doi: 10.1038/s41586-019-0899-7
19. Grivennikov S.I. Inflammation and colorectal cancer: colitis-associated neoplasia. Semin. Immuno-pathol. 2013;35:229-244. doi: 10.1007/s00281-012-0352-6
20. Yang Z.H., Dang Y.-Q., Ji G. Role of epigenetics in transformation of inflammation into colorectal cancer. World J. Gastroenterol. 2019;25(23):2863-2877. doi: 10.3748/wjg.v25.i23.2863
21. Yasmin R., Siraj S., Hassan A., Khan A.R., Abbasi R., Ahmad N. Epigenetic regulation of inflammatory cytokines and associated genes in human malignancies. Mediat. Inflammation. 2015;2015:201703. doi:10.1155/2015/201703
22. Louis I.V.S., Bohjanen P.R. Post-transcriptional regulation of cytokine and growth factor signaling in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2017;33:83-93. doi: 10.1016/j.cytogfr.2016.11.004
23. Langowski J.L., Zhang X., Wu L., Mattson J.D., Chen T., Smith K., Basham B., McClanahan T., Kastelein R.A., Oft M. IL-23 promotes tumour incidence
and growth. Nature. 2006;442:461-465. doi: 10.1038/ nature04808
24. Kwong J., Chan F.L., Wong K., Birrer M.J., Archibald K.M., Balkwill F.R., Berkowitz R.S., Mok S.C. Inflammatory cytokine tumor necrosis factor a confers precancerous phenotype in an organoid model of normal human ovarian surface epithelial cells. Neoplasia. 2009;11(6):529-541. doi: 10.1593/neo.09112
25. Veldhoen M. Interleukin 17 is a chief orchestra-tor of immunity. Nat. Immunol. 2017;18:612-621. doi: 10.1038/ni.3742
26. Qian Y., Liu C., Hartupee J., Altuntas C.Z., Gu-len M.F., Jane-Wit D., Xiao J., Lu Y., Giltiay N., Liu J., ... Li X. The adaptor Act1 is required for interleukin 17-dependent signaling associated with autoimmune and inflammatory disease. Nat. Immunol. 2007;8:247-256. doi: 10.1038/ni1439
27. Göktuna S.I., Shostak K., Chau T.L., Heukamp L.C., Hennuy B., Duong H.Q., Ladang A., Close P., Klevernic I., Olivier F., ... Chariot A. The prosurvival IKK-related kinase IKKe integrates LPS and IL17A signaling cascades to promote Wnt-depen-dent tumor development in the intestine. Cancer Res. 2016;76:2587-2599. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1473
28. Zepp J.A., Zhao J., Liu C., Bulek K., Wu L., Chen X., Hao Y., Wang Z., Wang X., Ouyang W., . Li X. IL-17A-induced PLET1 expression contributes to tissue repair and colon tumorigenesis. J. Immunol. 2017;199:3849-3857. doi: 10.4049/jimmunol.1601540
29. Wang K., Kim M.K., Caro G., Wong J., Shal-apour S., Wan J., Zhang W., Zhong Z., Sanchez-Lopez E., Wu L.W., ... Karin M. Interleukin-17 receptor a signaling in transformed enterocytes promotes early colorectal tumorigenesis. Immunity. 2014;41:1052-1063. doi: 10.1016/j.immuni.2014.11.009
30. Geismann C., Schäfer H., Gundlach J.P., Hauser C., Egberts J.H., Schneider G., Arlt A. NF-B dependent chemokine signaling in pancreatic cancer. Cancers. 2019;11:1445. doi: 10.3390/cancers11101445
31. Putoczki T.L., Thiem S., Loving A., Busut-til R.A., Wilson N.J., Ziegler P.K., Nguyen P.M., Preaudet A., Farid R., Edwards K.M., ... Ernst M. In-terleukin-11 is the dominant IL-6 family cytokine during gastrointestinal tumorigenesis and can be targeted therapeutically. Cancer Cell. 2013;24:257-271. doi: 10.1016/j.ccr.2013.06.017
32. Galdiero M.R., Marone G., Mantovani A. Cancer inflammation and cytokines. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2018;10(8):a028662. doi: 10.1101/csh-perspect.a028662
33. Zaalberg A., Moradi Tuchayi S., Ameri A.H., Ngo K.H., Cunningham T.J., Eliane J.P., Livneh M., Horn T.D., Rosman I.S., Musiek A., ... Demehri S. Chronic inflammation promotes skin carcinogenesis in cancer-prone discoid lupus erythematosus. J. Investig. Derm. 2019;139:62-70. doi: 10.1016/j.jid.2018.06.185
34. Quinn K.M., Kartikasari A.E., Cooke R.E., Koldej R.M., Ritchie D.S., Plebanski M. Impact of age-, cancer- and treatment-driven inflammation on T cell function and immunotherapy. J. Leukocyte Biol. 2020;953-965. doi: 10.1002/JLB.5MR0520-466R
35. Greten F.R., Eckmann L., Greten T.F., Park J.M., Li Z.W., Egan L.J. IKKb links inflammation and tu-morigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer. Cell. 2004;118(3):285-296. doi: 10.1016/j. cell.2004.07.013
36. Barnes P. J., Karin M. Nuclear factor-kB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. New Engl. J. Med. 1997;336(15):1066-1071. doi: 10.1056/NEJM199704103361506
37. Mussbacher M., Salzmann M., Brostjan C., Ho-esel B., Schoergenhofer C., Datler H., Hohensinner P., Basilio J., Petzelbauer P., Assinger A., Schmid J.A. Cell type-specific roles of NF-kb linking inflammation and thrombosis. Front. Immunol. 2019;10:85. doi: 10.3389/ fimmu.2019.00085
38. Xia Y., Shen S., Verma I.M. NF-kb, an active player in human cancers. Cancer Immunol. Res. 2014;2(9):823-830. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0112
39. Kaltschmidt C., Banz-Jansen C., Benhi-djeb T., Beshay M., Förster C., Greiner J., Hamel-mann E., Jorch N., Mertzlufft F., Pfitzenmaier J., ... Kaltschmidt B. A role for NF-kb in organ specific cancer and cancer stem cells. Cancers (Basel). 2019;11(5):655. doi: 10.3390/cancers11050655
40. Gonzalez H., Hagerling C., Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev. 2018;32(19-20):1267-1284. doi: 10.1101/gad.314617.118
41. Liu P., Wang Y., Li X. Targeting the untarge-table KRAS in cancer therapy. Acta Pharm. Sin. B. 2019;9(5):871-879. doi: 10.1016/j.apsb.2019.03.002
42. Davalos A.R., Coppe J.-P., Campisi J., Desprez P.Y. Senescent cells as a source of inflammatory factors for tumor progression. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(2):273-283. doi: 10.1007/s10555-010-9220-9
43. Epling-Burnette P., Liu J.H., Catlett-Falcone R., Turkson J., Oshiro M., Kothapalli R., Li Y., Wang J.M., Yang-Yen H.F., Karras J., Jove R., Loughran T.P.Jr. Inhibition of STAT3 signaling leads to apoptosis of leukemic large granular lymphocytes and decreased Mcl-1 Expression. J. Clin. Invest. 2001;107(3):351-362. doi: 10.1172/JCI9940
44. Leslie K., Lang C., Devgan G., Azare J., Ber-ishaj M., Gerald W., Kim Y.B., Paz K., Darnell J.E., Albanese C., ... Bromberg J. Cyclin D1 is transcrip-tionally regulated by and required for transformation by activated signal transducer and activator of transcription 3. Cancer Res. 2006;66(5):2544-2552. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2203
45. Gasche J.A., Hoffmann J., Boland C.R., Go-el A. Interleukin-6 promotes tumorigenesis by altering
DNA methylation in oral cancer cells. Int. J. Cancer. 2011;129(5):1053-1063. doi: 10.1002/ijc.25764
46. Malinowska K., Neuwirt H., Cavarretta I.T., Bektic J., Steiner H., Dietrich H., Moser P.L., Fuchs D., Hobisch A., Culig Z. Interleukin-6 stimulation of growth of prostate cancer in vitro and in vivo through activation of the androgen receptor. Endocr. Relat. Cancer. 2009;16(1):155-169. doi: 10.1677/ERC-08-0174
47. Corvinus F.M., Orth C., Moriggl R., Tsare-va S.A., Wagner S., Pfitzner E.B., Baus D., Kaufmann R., Huber L.A., Zatloukal K., ... Friedrich K. Persistent STAT3 activation in colon cancer is associated with enhanced cell proliferation and tumor growth. Neoplasia. 2005;7(6):545-555. doi: 10.1593/neo.04571
48. Аутеншлюс А.И., Соснина А.В., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Вараксин Н.А., Рукавишников М.Ю., Козлова Ю.Н., Каньшина А.В. Цитокины и патогистологическая картина злокачественных новообразований при раке желудочно-кишечного тракта. Мед. иммунология. 2009;11(1):29-34.
Autenshlyus A.I., Sosnina A.V., Mikhajlova E.S., Morozov D.V., Varaksin N.A., Rukavishnikov M.Yu., Kozlova Yu.N., Kan'shina A.V. Cytokines and patho-histological picture of malignant neoplasms in cancer of the gastrointestinal tract. Meditsinskaya immu-nologiya = Medical Immunology. 2009;11(1):29-34. [In Russian].
49. Камышов С.В., Тилляшайхов М.Н. Дисбаланс в системе цитокинов у больных раком яичников. Ж. теор. и клин. мед. 2018;(4):88-90.
Kamyshov S.V., Tillyashajkhov M.N. Imbalance in the cytokine system in patients with ovarian cancer. Zhurnal teoreticheskoj i klinicheskoj meditsiny = Journal of Theoretical and Clinical Medicine. 2018;(4):88-90. [In Russian].
50. Silva E.M., Mariano V.S., Pastrez P.R.A., Pinto M.C., Castro A.G., Syrjanen K.J., Longatto-Filho A. High systemic IL-6 is associated with worse prognosis in patients with non-small cell lung cancer. PLoS One. 2017;12(7):e0181125. doi: 10.1371/journal. pone.0181125
51. Masjedi A., Hashemid V., Hojjat-Farsang-ie M., Ghalamfarsag G., Azizih G., Yousefi M., Ja-didi-Niaragh F. The significant role of interleukin-6 and its signaling pathway in the immunopathogen-esis and treatment of breast cancer. Biomed. Phar-macother. 2018;108:1415-1424. doi: 10.1016/j.bio-pha.2018.09.177
52. Turano M., Cammarota F., Duraturo F., Izzo P., de Rosa M. A potential role of IL-6/IL-6R in the development and management of colon cancer. Membranes (Basel). 2021;11:312. doi: 10.3390/mem-branes11050312
53. Зейдлиц А.А., Наров Ю.Э. Особенности содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов при раке лeгкого. Междунар. ж. прикл. и фундам. исслед. 2013;6:124-125.
Zejdlits A.A., Narov Yu.E. Features of the content of cytokines in the blood serum of patients with lung cancer. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i funda-mental'nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Basic Research. 2013;6:124-125. [In Russian].
54. Cooks T., Pateras I.S., Tarcic O., Solomon H., Schetter A.J., Wilder S., Lozano G., Pikarsky E., For-shew T., Rosenfeld N., ... Oren M. Mutant P53 Prolongs NF-kB activation and promotes chronic inflammation and inflammation-associated colorectal cancer. Cancer Cell. 2013;24(2):272. doi: 10.1016/j.ccr.2013.03.022
55. Schneider G., Henrich A., Greiner G., Wolf V., Lovas A., Wieczorek M., Wagner T., Reichardt S., von Werder A., Schmid R.M., ... Krämer O.H. Cross talk between stimulated NF-kb and the tumor suppressor P53. Oncogene. 2010;29(19):2795-2806. doi: 10.1038/ onc.2010.46
56. Cai X., Cao C., Li J., Chen F., Zhang S., Liu B., Zhang W., Zhang X., Ye L. Inflammatory factor TNF-a promotes the growth of breast cancer via the positive feedback loop of TNFR1/NF-kb (and/or P38)/P-STAT3/ HBXIP/ TNFR1. Oncotarget. 2017;8(35):58338. doi: 10.18632/oncotarget.16873
57. Zhang G.-P., Yue X., Li S.-Q. Cathepsin C interacts with TNF-a/P38 MAPK signaling pathway to promote proliferation and metastasis in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. Treatment. 2020;52(1):10-23. doi: 10.4143/crt.2019.145
58. Charles K.A., Kulbe H., Soper R., Escor-cio-Correia M., Lawrence T., Schultheis A., Chakra-varty P., Thompson R.G., Kollias G., ... Hagemann T. The tumor-promoting actions of TNF-a involve TNFR1 and IL-17 in ovarian cancer in mice and humans. J. Clin. Invest. 2009;119(10):3011-3023. doi: 10.1172/ JCI39065
59. Suarez-Cuervo C., Harris K.W., Kallman L., Väänänen H.K., Selander K.S. Tumor necrosis factor-a induces Interleukin-6 production via extracellular-regulated kinase 1 activation in breast cancer cells. Breast. Cancer Res. Treat. 2003;80(1):1-8. doi: 10.1023/A:1024443303436
60. Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer. Nat. Rev. Cancer. 2009;9:361-371. doi: 10.1038/ nrc2628
61. Stathopoulos G.T., Kollintza A., Moschos C., Psallidas I., Sherrill T.P., Pitsinos E.N., Vassiliou S., Karatza M., Papiris S.A., Graf D., ... Kalomenidis I. Tumor necrosis factor-alpha promotes malignant pleural effusion. Cancer Res. 2007;67:9825-9834. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1064
62. Shang G.S., Liu L., Qin Y.W. IL-6 and TNF-a promote metastasis of lung cancer by inducing epitheli-al-mesenchymal transition. Oncol. Lett. 2017;13:4657-4660. doi: 10.3892/ol.2017.6048
63. Warsinggih, Limanu F., Labeda I., Lusiko-oy R.E., Mappincara, Faruk M. The relationship of tumor necrosis factor alpha levels in plasma toward
the stage and differentiation degree in colorectal cancer. Medicina. Clínica. Práctica. 2021;4:100224. doi: 10.1016/j.mcpsp.2021.100224
64. Cui X., Zhang H., Cao A., Cao L., Hu X. Cytokine TNF-a promotes invasion and metastasis of gastric cancer by down-regulating Pentraxin3. Journal of Cancer. 2020;1111(7):1800-1807. doi: 10.7150/jca.39562
65. Teicher B.A. Transforming growth factor-beta and the immune response to malignant disease. Clin. Cancer Res. 2007;13:6247-6251. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1654
66. Nie E., Jin X., Miao F., Yu T., Zhi T., Shi Z., Wang Y., Zhang J., Xie M., You Y. TGF-p1 modulates temozolomide resistance in glioblastoma via altered microRNA processing and elevated MGMT. Neu-ro-Oncology. 2021;23(3):435-446. doi:10.1093/neu-onc/noaa198
67. Braun D.A., Fribourg M., Sealfon S.C. Cyto-kine response is determined by duration of receptor and signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3) activation. J. Biol. Chem. 2013;288(5):2986-2993. doi: 10.1074/jbc.M112.386573
68. Chen L., Shi Y., Zhu X., Guo W., Zhang M., Che Y., Tang L., Yang X., You Q., Liu Z. IL-10 secreted by cancer-associated macrophages regulates proliferation and invasion in gastric cancer cells via C-Met/ STAT3 signaling. Oncol. Rep. 2019;42(2):595-604. doi: 10.3892/or.2019.7206
69. Абакумова Т.В., Антонеева И.И., Ге-нинг Т.П., Долгова Д.Р., Генинг С.О., Воронова ОС., Волгина И.В. Функциональное состояние микрофагоцитов периферической крови и спектр продуцируемых ими цитокинов при раке шейки матки. Ульян. мед.-биол. ж. 2013;(3):57-64.
Abakumova T.V., Antoneeva I.I., Gening T.P., Dol-gova D.R., Gening S.O., Voronova O.S., Volgina I.V. The functional state of peripheral blood microphagocytes and the spectrum of cytokines produced by them in cervical cancer. Ul'yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal = Ulyanovsk Biomedical Journal. 2013;(3):57-64. [In Russian].
70. Алимходжаева Л.Т. Диагностическое значение изучения уровней про- и противовоспалительных цитокинов иммунной системы у больных раком молочной железы. Опухоли жен. репродуктивной сист. 2009;3:49-52. [In Russian].
Alimkhodzhaeva L.T. Diagnostic value of studying the levels of pro- and anti-inflammatory cytokines of the immune system in patients with breast cancer. Оpuholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Woman Reproductive System Tumors. 2009;3:49-52. [In Russian].
71. Zhao S., Wu D., Wu P., Wang Z., Huang J. Serum IL-10 PredictsWorse Outcome in Cancer Patients: A Meta-Analysis. PLoS ONE. 2015;10:e0139598. doi: 10.1371/journal.pone.0139598
72. Cam C., Karagoz B., Muftuoglu T., Bigi O., Emirzeoglu L., Celik S., Ozgun A., Tuncel T., Top C. The inflammatory cytokine interleukin-23 is elevat-
ed in lung cancer, particularly small cell type. Con-temp. Oncol. (Pozn). 2016;20:215-219. doi: 10.5114/ wo.2016.61562
73. Fukuda M., Ehara M., Suzuki S., Sakashita H. Expression of interleukin-23 and its receptors in human squamous cell carcinoma of the oral cavity. Mol. Med. Rep. 2010;3:89-93. doi: 10.3892/mmr_00000223
74. Smyth M.J., Thia K.Y., Street S.E., Cretney E., Trapani J.A., Taniguchi M., Kawano T., Pelikan S.B., Crowe N.Y., Godfrey D.I. Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT cells. J. Exp. Med. 2000;191:661-668. doi: 10.1084/jem.191.4.661
75. Tugues S., Burkhard S.H., Ohs I., Vroh-lings M., Nussbaum K., vom Berg J., Kulig P . , Becher B. New insights into IL-12-mediated tumor suppression. Cell Death. Differ. 2015;22:237-246. doi: 10.1038/cdd.2014.134
76. Youssef S.S., Mohammad M.M., Ezz-El-Ar-ab L.R. Clinical significance of serum IL-12 level in patients with early breast carcinoma and its correlation with other tumor markers. OA Maced. J. Med. Sci. 2015;3(4):640-644. doi: 10.3889/oamjms.2015.106
77. O'Hara R.J., Greenman J., MacDonald A.W., Gaskell K.M., Topping K.P., Duthie G.S., Kerin M.J., Lee P.W., Monson J.R. Advanced colorectal cancer is associated with impaired interleukin 12 and enhanced interleukin 10 production. Clin. Cancer Res. 1998;4(8):1943-1948.
78. Song M., Ping Y., Zhang K., Yang L., Li F., Zhang C., Cheng S., Yue D., Maimela N.R., Qu J., . Zhang Y. Low-dose IFN-y induces tumor cell stem-ness in tumor microenvironment of non-small cell lung cancer. Cancer Res. 2019;79(14):3737-3748. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0596
79. Kammertoens T., Sommermeyer D., Loddenkemper C., Loew R., Uckert W., Blankenstein T., Kammertoens T. Tumor rejection by local interferon gamma induction in established tumors is associated with blood vessel destruction and necrosis. Int. J. Cancer. 2011;128:371-378. doi: 10.1002/ijc.25350
80. Lippitz B.E. Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review. Lancet Oncol. 2013;14: 218-228. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70582-X
81. Takeda K., Nakayama M., Hayakawa Y., Koji-ma Y., Ikeda H., Imai N., Ogasawara K., Okumura K., Thomas D.M., Smyth M.J. IFN-g is required for cy-totoxic T cell-dependent cancer genome immunoedit-ing. Nat. Commun. 2017;8(14607):1-12. doi: 10.1038/ ncomms14607
82. Lane R.S., Femel J., Breazeale A.P., Loo C.P., Thibault G., Kaempf A., Mori M., Tsujika-wa T., Chang Y.H., Lund A.W. IFNy activated dermal lymphatic vessels inhibit cytotoxic T cells in melanoma and inflamed skin. J. Exp. Med. 2018;215(12):3057-3074. doi: 10.1084/jem.20180654
83. Sakatani T., Kita Y., Fujimoto M., Sano T., Hamada A., Nakamura K., Takada H., Goto T., Sawa-da A., Akamatsu S., Kobayashi T. IFN-gamma expres-
sion in the tumor microenvironment and CD8-positive tumor-infiltrating lymphocytes as prognostic markers in urothelial cancer patients receiving pembrolizumab. Cancers. 2022;14:263. doi: 10.3390/cancers14020263
84. Hirashima T., Kanai T., Suzuki H., Yoshida H., Matsushita A., Kawasumi H., Samejima Y., Noda Y., Nasu S., Tanaka A., ... Tanaka T. The levels of inter-feron-gamma release as a biomarker for non-small-cell lung cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors. Anticancer Res. 2019;39:6231-6240. doi:10.21873/anticanres.13832
85. Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T., Yutsudo M., Hakura A., Tanimoto T., Torigoe K., Okura T., Nuka-da Y., Hattori K. Cloning of a new cytokine that induces IFN-y production by T cells. Nature. 1995;378:88-91. doi: 10.1038/378088a0
86. Park H., Byun D., Kim T.S., Kim Y.I., Kang J.S., Hahm E.S., Kim S.H., Lee W.J., Song H.K., Yoon D.Y., ... Cho D.H. Enhanced IL-18 expression in common skin tumors. Immunol. Lett. 2001;79:215-219. doi: 10.1016/s0165-2478(01)00278-4
87. Kim J., Kim C., Kim T.S., Bang S., Yang Y., Park H., Cho D. IL-18 enhances thrombospondin-1pro-duction in human gastric cancer via JNK pathway. Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2006;344:1284-1289. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.04.016
88. Yoon D.Y., Cho Y.S., Park J.W., Kim S.H., Kim J.W. Up-regulation of reactive oxygen species (ROS) and resistance to Fas-mediated apoptosis in the C33A cervical cancer cell line transfected with IL-18 receptor. Clin. Chem. Lab. Med. 2004;42:499-506. doi: 10.1515/CCLM.2004.085
89. Аутеншлюс А.И., Студеникина А.А., Ва-раксин Н.А. Продукция цитокинов биоптатом опухоли на разных патологических прогностических стадиях при раке молочной железы. Докл. РАН. Науки о жизни. 2021;497(1):180-184. doi: 10.31857/ S2686738921020037
Autenshlyus A.I., Studenikina A.A., Varaksin N.A. Cytokine production by tumor bioptate at different pathological prognostic stages in breast cancer. Dokl. Biochem. Biophys. 2021;497(1):86-89. doi: 10.1134/ S1607672921020010
90. Conroy H., Mawhinney L., Donnelly S.C. Inflammation and cancer: macrophage migration inhibitory factor (MIF) - the potential missing link. QJM. 2010;103:831-836. doi: 10.1093/qjmed/hcq148
91. Calandra T., Roger T. Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2003;3:791-800. doi: 10.1038/nri1200
92. Tas F., Karabulut S., Serilmez M., Ciftci R., Du-ranyildiz D. Serum levels of macrophage migration-inhibitory factor (MIF) have diagnostic, predictive and prognostic roles in epithelial ovarian cancer patients. Tumour. Biol. 2014;35(4):3327-3331. doi: 10.1007/ s13277-013-1438-z
93. Meyer-Siegler K.L., Iczkowski K.A., Vera P.L. Further evidence for increased macrophage migration
inhibitory factor expression in prostate cancer. BMC Cancer. 2005;5:73. doi: 10.1186/1471-2407-5-73
94. Orditura M., Romano C., de Vita F., Galiz-ia G., Lieto E., Infusino S., de Cataldis G., Catalano G. Behaviour of interleukin-2 serum levels in advanced non-small-cell lung cancer patients: relationship with response to therapy and survival. Cancer Immunol. Immunother. 2000;49:530-536. doi: 10.1007/ s002620000150
95. Fiszer-Maliszewska L., den Otter W., Mordar-ski M. Effect of local interleukin-2 treatment on spontaneous tumours of different immunogenic strength. Cancer Immunol. Immunother. 1999;47(6):307-314. doi: 10.1007/s002620050535
96. Lowes M.A., Bishop G.A., Crotty K., Barnet-son R.S., Halliday G.M. T helper 1 cytokine mRNA is increased in spontaneously regressing primarymel-anomas. J. Invest. Dermatol. 1997;108:914-919. doi: 10.1111/1523-1747.ep12292705
97. Bakouny Z., Choueiri T.K. IL-8 and cancer prognosis on immunotherapy. Nature Medicine. 2020;26(5):650-651. doi: 10.1038/s41591-020-0873-9
98. Аверкин М.А., Златник Е.Ю., Шапошников А.В., Никипелова Е.А., Геворкян Ю.А. Изучение локального уровня цитокинов при раке толстой и прямой кишки. Сиб. онкол. ж. 2011;S1:7-8.
Averkin M.A., Zlatnik E.Yu., Shaposhnikov A.V., Nikipelova E.A., Gevorkyan Yu.A. The study of the local level of cytokines in cancer of the colon and rectum. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology. 2011;S1:7-8. [In Russian].
99. Ha H., Debnath B., Neamati N. Role of the CX-CL8-CXCR1/2 axis in cancer and inflammatory diseases. Theranostics. 2017;7:1543-1588. doi: 10.7150/ thno.15625
100. Alfaro C., Sanmamed M.F., Rodríguez-Ruiz M.E., Teijeira Á., Oñate C., González Á., Ponz M., Schalper K.A., Pérez-Gracia J.L., Melero I. Interleu-kin-8 in cancer pathogenesis, treatment and follow-up. Cancer Treat. Rev. 2017;60:24-31. doi: 10.1016/j. ctrv.2017.08.004
101. Wilke C.M., Kryczek I., Wei S., Zhao E., Wu K., Wang G., Zou W. Th17 cells in cancer: help or hindrance? Carcinogenesis. 2011;32:643-649. doi: 10.1093/carcin/bgr019
102. Jin C., Lagoudas G.K., Zhao C., Bullman S., Bhutkar A., Hu B., Ameh S., Sandel D., Liang X.S., Mazzilli S., ... Jacks T. Commensal microbiota promote lung cancer development via y5 T cells. Cell. 2019;176:998-1013. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.040
103. Punt S., Langenhoff J.M., Putter H., Fleu-ren G.J., Gorter A., Jordanova E.S. The correlations between IL-17 vs. Th17 cells and cancer patient survival: a systematic review. Oncoimmunology. 2015;4:e984547. doi: 10.4161/2162402X.2014.984547
104. Bedoui S.A., Barbirou M., Stayoussef M., Dallel M., Mokrani A., Makni L., Mezlini A., Bou-haouala B., Yacoubi-Loueslati B., Almawi W.Y. Asso-
ciation of interleukin-17A polymorphisms with the risk of colorectal cancer: A case-control study. Cytokine. 2018;110:18-23. doi: 10.1016/j.cyto.2018.04.017
105. Coffelt S.B., Kersten K., Doornebal C.W., Weiden J., Vrijland K., Hau C.-S., Verstegen N.J.M., Ciampricotti M., Hawinkels L.J.A.C., Jonkers J., de Visser K.E. IL-17-producing gdT cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis. Nature. 2015;522(7556):345-348. doi: 10.1038/nature14282
106. Chang S.H., Mirabolfathinejad S.G., Kat-ta H., Cumpian A.M., Gong L., Caetano M.S., Moghad-dam S.J., Dong C. T helper 17 cells play a critical pathogenic role in lung cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;111:5664-5669. doi: 10.1073/pnas.1319051111
107. Lim C., Savan R. The role of the IL-22/IL-22R1 axis in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2014;25:257-271. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.04.005
108. Panigrahy D., Gartung A., Yang J., Yang H., Gilligan M.M., Sulciner M.L., Bhasin S.S., Bielenberg D.R., Chang J., Schmidt B.A., ... Sukhatme V.P. Preoperative stimulation of resolution and inflammation blockade eradicates micrometastases. J. Clin. Invest. 2019;129(7):2964-2979. doi: 10.1172/JCI127282
109. Alizadeh A.M., Shiri S., Farsinejad S. Metastasis review: From bench to bedside. Tumor Biol. 2014;35:8483-8523. doi: 10.1007/s13277-014-2421-z
110. Mittal V. Epithelial mesenchymal transition in tumor metastasis. Annu. Rev. Pathol. 2018;13:395-412. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043854
111. Xu J., Lamouille S., Derynck R. TGF-ß-indu-ced epithelial to mesenchymal transition. Cell Res. 2009;19:156-172. doi: 10.3390/ijms20112767
112. Yadav A., Kumar B., Datta J., Teknos T.N., Kumar P. IL-6 promotes head and neck tumor metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition via the JAK-STAT3-SNAIL signaling pathway. Mol. Cancer Res. 2011;9(12):1658-1667. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-11-0271
113. Liu R.-Y., Zeng Y., Lei Z., Wang L., Yang H., Liu Z., Zhao J., Zhang H.T. JAK/STAT3 Signaling is required for TGF-ß-induced epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells. Int. J. Oncol. 2014;44(5):1643-1651. doi: 10.3892/ijo.2014.2310
114. Pires B.R., Mencalha A.L., Ferreira G.M., de Souza W.F., Morgado-Diaz J.A., Maia A.M., Cor-rêa S., Abdelhay E.S. NF-kappa B is involved in the regulation of EMT genes in breast cancer cells. PLoS One. 2017;12(1):e0169622. doi: 10.1371/journal.pone. 0169622.
115. Li R., Ong S.L., Tran L.M., Jing Z., Liu B., Park S.J., Huang Z.L., Walser T.C., Heinrich E.L., Lee G., ... Dubinett S. Chronic IL-1ß-induced inflammation regulates epithelial-to-mesenchymal transition memory phenotypes via epigenetic modifications in non-small cell lung cancer. Sci. Rep. 2020;10(1):1-15. doi: 10.1038/s41598-020-61341-3
116. Lieu C., Heymach J., Overman M., Tran H., Kopetz S. Beyond VEGF: inhibition of the fibroblast
growth factor pathway and antiangiogenesis. Clin. Cancer Res. 2011;17(19):6130-6139. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0659
117. Waugh D.J., Wilson C. The Interleukin-8 pathway in cancer. Clin. Cancer Res. 2008;14(21):6735-6741. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4843
118. Levy L., Hill C.S. Alterations in components of the TGF-b superfamily signaling pathways in human cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2006;17(1-2):41-58. doi: 10.1016/j.cytogfr.2005.09.009
119. Gopinathan G., Milagre C., Pearce O.M., Reynolds L.E., Hodivala-Dilke K., Leinster D.A., Zhong H., Hollingsworth R.E., Thompson R., White-ford J.R., Balkwill F. Interleukin-6 stimulates defective angiogenesis. Cancer Res. 2015;75(15):3098-30107. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1227
120. Li B., Vincent A., Cates J., Brantley-Sied-ers D.M., Polk D.B., Young P.P. Low levels of tumor necrosis factor-a increase tumor growth by inducing an endothelial phenotype of monocytes recruited to the tumor site. Cancer Res. 2009;69(1):338-348. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1565
121. Paduch R. The role of lymphangiogenesis and angiogenesis in tumor metastasis. Cell Oncol. (Dordr). 2016;39(5):397-410. doi: 10.1007/s13402-016-0281-9
122. Johnstone C.N., Chand A., Putoczki T.L., Ernst M. Emerging roles for IL-11 signaling in cancer development and progression: Focus on breast cancer. Cytokine Growth Factor Reviews. 2015;26(5):489-498. doi: 10.1016/j.cytogfr.2015.07.015
123. Suarez-Carmona M., Lesage J., Cataldo D., Gilles C. EMT and inflammation: Inseparable actors of cancer progression.Mol. Oncol. 2017;11:805-823. doi: 10.1002/1878-0261.12095
124. Ben-Baruch A. Organ selectivity in metastasis: regulation by chemokines and their receptors. Clin. Exp. Metastasis. 2008;25:345-356. doi: 10.1007/ s10585-007-9097-3
125. Teng M.W, Andrews D.M., McLaughlin N., von Scheidt B., Ngiow S.F., Moller A., Hill G.R., Iwakura Y . , Oft M., Smyth M.J. IL-23 suppresses innate immune response in- dependently of IL-17A during carcinogenesis and metastasis. Proc. Natl. Acad. Sci. 2010;107:8328-8333. doi: 10.1073/pnas.1003251107
126. Glasner A., Levi A., Enk J., Isaacson B., Viu-kov S., Orlanski S., Scope A., Neuman T., Enk C.D., Hanna J.H., ... Mandelboim O. NKp46 receptor-mediated interferon-g production by natural killer cells increases fibronectin 1 to alter tumor architecture and control metastasis. Immunity. 2018;48(1):107-119. doi: 10.1016/j.immuni.2017.12.007
127. Song M., Ping Y., Zhang K., Yang L., Li F., Zhang C., Cheng S., Yue D., Maimela N.R., Qu J., ... Zhang Y. Low-dose IFN-y induces tumor cell stem-ness in tumor microenvironment of non-small cell lung cancer. Cancer Res. 2019;79(14):3737-3748. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0596
128. Kelly S.A., Gschmeissner S., East N., Balk-will F.R. Enhancement of metastatic potential by gam-ma-interferon. Cancer Res. 1991;51(15):4020-4027.
129. Chen H., Chou A.S., Liu Y., Hsieh C., Kang C., Pang S.T., Yeh C.T., Liu H.P., Liao S.K. Induction of metastatic cancer stem cells from the NK/LAK-resistant floating, but not adherent, subset of the UPLN1 carcinoma cell line by IFN-y. Lab. Investig. 2011;91(10):1502-1513. doi: 10.1038/labinvest.2011.91
130. Lo U.G., Pong R.C., Yang D., Gandee L., Hernandez E., Dang A., Lin C.J., Santoyo J., Ma S., Sonavane R., ... Hsieh J.T. IFNy-induced IFIT5 promotes epithelial-to-mesenchymal transition in prostate cancer via microRNA processing. Cancer Res. 2019;79(6):1098-1112. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2207
131. Kulig P., Burkhard S., Mikita-Geoffroy J., Crox-ford A.L., Hovelmeyer N., Gyulveszi G., Gorzelan-ny C., Waisman A., Borsig L., Becher B. IL17A-me-diated endothelial breach promotes metastasis formation. Cancer Immunol. Res. 2016;4(1):26-32. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0154
132. Chen D., Li W., Liu S., Su Y., Han G., Xu C., Liu H., Zheng T., Zhou Y., Mao C. Interleukin-23 pro-
motes the epithelial-mesenchymal transition of oesophageal carcinoma cells via the Wnt/b-catenin pathway. Sci. Rep. 2015;5:8604. doi: 10.1038/srep08604
133. Jung M.K., Song H.K., Kim K.E., Hur D.Y., Kim T., Bang S., Park H., Cho D.H. IL-18 enhances the migration ability of murine melanoma cells through the generation of ROI and the MAPK pathway. Immunol. Lett. 2006;107:125-130. doi: 10.1016/j.im-let.2006.08.004
134. Чердынцева Н.В., Митрофанова И.В., Булдаков М.А., Стахеева М.Н., Патышева М.Р., Завьялова М.В., Кжышковска Ю.Г. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфичной терапии. Бюл. сиб. мед. 2017;16(4):61-74. doi: 10.20538/1682-0363-2017-4-61-74
Cherdyntseva N.V., Mitrofanova I.V., Bulda-kov M.A., Stakheeva M.N., Patysheva M.R., Zav'yalo-va M.V., Kzhyshkovska Yu.G. Macrophages and tumor progression: on the way to macrophage-specific therapy. Byulleten' sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(4):61-74. [In Russian]. doi: 10.20538/1682-0363-2017-4-61-74
Сведения об авторах:
Рыбкина Валентина Львовна, д.м.н., ORCID: 0000-0001-5096-9774, e-mail: [email protected] Адамова Галина Владимировна, ORCID: 0000-0002-8776-4104, e-mail: [email protected] Ослина Дарья Сергеевна, ORCID: 0000-0003-4757-7969, e-mail: [email protected]
Information about the authors:
Valentina L. Rybkina, doctor of medical sciences, ORCID: 0000-0001-5096-9774, e-mail: [email protected] Galina V. Adamova, ORCID: 0000-0002-8776-4104, e-mail: [email protected] Dar'ya S. Oslina, ORCID: 0000-0003-4757-7969, e-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 20.07.2022 После доработки 11.01.2023 Принята к публикации 25.01.2023
Received 20.07.2022 Revision received 11.01.2023 Accepted 25.01.2023
