CC BY
0
DOI 10.62968/2070-9781-2024-25-1-40-48
C«
Роль цинка в здоровой предстательной железе и при хроническом простатите
BY 4.0
О.И. Братчиков1, И.А. Тюзиков2, Е.А. Греков3, А.В. Новиков1
1ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
Россия, 305041, Курск, ул. К. Маркса, 3
2Медицинский центр «Тандем-Плюс»
Россия, 150000, Ярославль, Первомайский пер., 3в
3Клиника Hormone Life; Россия, 123022, Москва, улица 1905 года, 23
Контакты: Игорь Адамович Тюзиков, phoenix-67@iist.ru
В обзорной статье рассматриваются современные аспекты физиологической роли цинка в предстательной железе, а также последствия для предстательной железы дефицита этого одного из важнейших витальных микроэлементов. Подробно освещены механизмы внутриклеточного транспорта цинка, а также различные физиологические процессы в ткани предстательной железы, требующие обязательного присутствия цинка. В отдельном разделе литературного обзора представлена современная доказательная база взаимосвязи дефицита цинка в предстательной железе с хроническим простатитом и суммированы результаты современных исследований, показывающих необходимость проведения заместительной терапии цинком в рамках комплексной фармакотерапии хронических простатитов, протекающих на фоне дефицита цинка.
Ключевые слова: цинк, дефицит цинка, предстательная железа, окислительный стресс, цинк-пептидный простатический комплекс, антиоксиданты, супероксиддисмутаза.
The role of zinc in a healthy prostate gland and in chronic prostatitis
O.I. Bratchikov1, I.A. Tyuzikov2, E.A. Grekov3, A.V. Novikov1
1 Kursk State Medical University; 3 K. Marx St., Kursk, 305041, Russia 2Medical Center Tandem-Plus; 3—VPervomaiskiy Ln., Yaroslavl, 150000, Russia 3 Clinic Hormone Life; 23 1905 Goda St., Moscow, 123022, Russia
Contacs: Igor Adamovich Tyuzikov, phoenix-67@list.ru
The review article discusses modern aspects of the physiological role of zinc in the prostate gland, as well as the consequences for the prostate gland of deficiency of this one of the most important vital trace elements. The mechanisms of intracellular zinc transport, as well as various physiological processes in prostate tissue requiring the mandatory presence of zinc, are covered in more detail. In a separate section of the literature review, the modern evidence base of the relationship of zinc deficiency in the prostate gland with chronic prostatitis is presented and the results of modern studies showing the need for zinc replacement therapy in the framework of complex "> pharmacotherapy of chronic prostatitis occurring against the background of zinc deficiency are summarized.
C£
^ Keywords: zinc, zinc deficiency, prostate gland, oxidative stress, zinc-peptide prostatic complex, antioxidants,
« superoxide dismutase.
i-
10
i-
u
K
re
x &
o
ro vo o
1
Введение
Цинк является одним из ключевых витальных микроэлементов, обеспечивающих нормальный го-меостаз большинства систем организма человека на протяжении всей его жизни, а его общее содержание в организме человека составляет в среднем 1,4-2,3 г [1,2].
Для обеспечения ежедневных потребностей организма в цинке необходимо его постоянное поступление извне, преимущественно с пищей. При этом ежедневная потребность в цинке взрослого человека составляет около 15-25 мг (мужчинам требуется несколько больше цинка, чем женщинам), а нормальный диапазон сывороточных концентраций цинка составляет, по разным данным, 84-159 мкг/дл [1,2]. Установлено, что у пожилых людей усвоение алиментарного цинка нарушается чаще по сравнению с молодыми, поэтому дефицит этого важнейшего микроэлемента может усиливаться с возрастом и вносить свой негативный вклад в патогенез ряда возраст-ассоциированных заболеваний [3]. Так, по имеющимся данным, частота дефицита цинка у детей в возрасте до 12 лет составляет 17,5%, при этом у мальчиков он встречается достоверно более часто, чем у девочек (20,94% против 13,3% соответственно; р = 0,01) [4]. Дефицит цинка в плазме крови выявляется у 15,7% взрослых людей с депрессивными симптомами, при этом даже после корректировки известных предикторов депрессии дефицит плазменного цинка оставался значительно связанным с депрессивными симптомами фактором риска, имеющим большее значение для женщин [5]. У взрослых пациентов с кардиологической хирургической патологией частота дефицита плазменного цинка составляет уже 53%, причем у 5,5% из них наблюдается аномально низкий уровень цинка в эритроцитах, который находится в достоверной связи с артериальной гипертензией, ги-перхолестеринемией и более высоким индексом массы тела (ИМТ) [6].
По данным крупного бразильского перекрестного популяционного исследования, в котором участвовали 1122 взрослых в возрасте от 22 до 63 лет, выявлены высокие показатели распространенности недостаточного потребления как витаминов А, С, Б и Е (диапазон дефицита 52-100%), так и микроэлементов (потребление кальция и железа было оценено как неадекватное у 87,3 и 13,7% женщин соответственно), а дефицит цинка был выявлен у 25,1% мужчин [7]. Результаты другого крайне интересного по дизайну исследования, целью которого было выявление взаимосвязи между концентрациями некоторых металлов, макро- и микроэлементов в плазме крови и возрастными гормональными нарушениями и
связанными с ними изменениями у стареющих мужчин и в котором приняли участие 313 мужчин в возрасте 50-75 лет, продемонстрировало, в частности, что мужчины с дефицитом общего тестостерона имели значительно более низкие концентрации в плазме магния, железа и цинка, но более высокие уровни марганца [8]. Мужчины с дефицитом свободного тестостерона имели более высокие плазменные уровни вольфрама и хрома, но более низкий уровень железа. В ходе этого же исследования обнаружены положительные корреляции между концентрациями общего тестостерона и магния, общего тестостерона и железа, общего тестостерона и молибдена, свободного тестостерона и железа, эстрадиола и мышьяка, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и марганцем, индексом свободных андрогенов и вольфрамом, мышьяком, цинком и кальцием [8]. Кроме того, в ходе исследования установлены отрицательные корреляции между концентрациями общего тестостерона и марганца, свободного тестостерона, кадмия и хрома, эстрогенов, ртути и хрома, ГСПС и вольфрама, мышьяка, цинка, кальция, а также индекса свободных андрогенов, свинца и марганца. Также выявлено, что все тяжелые металлы могут способствовать снижению концентрации дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) (надпочечникового андрогена), а медь и селен, по-видимому, не играют существенной роли в возникновении возрастного дефицита общего тестостерона у мужчин [8].
В организме цинк депонируется в мышцах (60%), костях (30%) и других органах (10%), таких как печень, почки, поджелудочная железа, головной мозг, кожа, предстательная и молочные железы, при этом у мужчин безусловным рекордсменом по содержанию цинка является предстательная железа [1,2].
Физиология цинка в здоровой предстательной железе
Как известно, предстательная железа является крупнейшей мужской половой придаточной железой весом около 20 г. Она расположена у основания мочевого пузыря, окружает проксимальную часть уретры и состоит из эпителиальных и стромальных клеток. Эякуляторные протоки открываются внутри уретры на передней поверхности предстательной железы. Нормальный объем эякулята у мужчины в среднем составляет от 1,5 до 5 мл, и основной вклад в объем эякулята вносят секреты половых придаточных желез (семенные пузырьки, предстательная железа и придатки яичек). Простатический секрет составляет до 30% общего объема спермоплазмы [9]. Секрет простаты содержит большое количество не только цинка, но и лимонной кислоты, кальция, фосфата,
>
Ol OL
К Л I-
га
I-
u
к га
о т Ю О
спермина, простагландинов и других биологически активных веществ, важных для обеспечения функций сперматозоидов [10]. Именно в предстательной железе человека определяется самая высокая концентрация цинка в организме. Так, если в тканях внутренних органов у мужчин концентрация цинка составляет 30 мкг/г, то в простате цинка содержится в 7 раз больше (в среднем 209 мкг/г); в плазме крови у мужчин концентрация цинка составляет 1 мкг/г, тогда как в простатическом секрете его концентрация достигает 590 мкг/г [11]. В период полового созревания концентрация цинка в простате у мужчин возрастает, достигая максимума в 34—40 лет [12,13]. Далее с возрастом концентрация цинка в предстательной железе и ее секрете существенно снижается, что ассоциируется в том числе с возраст-ассоциированными нарушениями репродуктивной функции мужчин и заболеваниями предстательной железы [14—16].
Высокое содержание цинка в клетках здоровой предстательной железы, необходимое для ее нормального метаболизма, подразумевает наличие определенных механизмов поступления цинка в клетки. На сегодняшний день известно 14 белков-транспортеров цинка семейства ZIP, однако на плазматической мембране простатического эпителия локализуются только белки типов ZIP1, ZIP2, ZIP3 и ZIP4 [17-20]. Из них экспорт цинка из экстрацеллюлярного ма-трикса осуществляет только ZIP1, в то время как ZIP2 и ZIP3 удерживают цинк внутри клеток предстательной железы. Таким образом, ZIP1 является основным транспортером, регулирующим аккумуляцию цинка эпителиоцитами предстательной железы [21, 22].
Белок ZIP1 был обнаружен на базалатеральной мембране эпителиальных клеток периферической зоны железы (хотя некоторые ZIP1 обнаруживаются на апикальных мембранах) и считается ответственным за поступление цинка из внеклеточного пространства в клетки предстательной железы [23]. Экспрессия белка ZIP2 выявлена в апикальной мембране эпителия простаты у людей и в боковых отделах предстательной железы крыс, где она положительно коррелирует с вну-5 трипростатической концентрацией цинка и регулиру-"> ется тестостероном [22]. Белки ZIP3 локализованы а на апикальной мембране эпителия простаты у людей ^ и также участвуют в поддержании клеточного уровня ¡2 цинка, но механизмы такого участия пока точно не-Р известны [18]. Эти три транспортных белка (транс -
к пондера) рассматриваются как главные регуляторные ю
I молекулы, ответственные за накопление цинка в предо стательной железе, хотя не исключается вклад в этот процесс других белков семейства ZIP, которые сегодня описаны как важные металлотранспондеры в различных клетках и тканях [24].
Далее во внутриклеточном метаболизме уже поступившего в клетку цинка ключевую роль начинают играть другие цинк-транспортные белки ^пТ). Несмотря на то что в различных клетках и тканях описана различной выраженности экспрессия 6 подобных белков-транспортеров, что, вероятно, отражает их дифференциальные потребности в цинке, на плазматической мембране простатических эпители-оцитов взрослых мужчин идентифицирован только один белок данного семейства — ZriT-1, участвующий в экспорте цинка за пределы клетки [25]. Имеются данные, что повышение потребности предстательной железы в цинке возникает во время полового развития, при этом существенно уменьшается экспрессия белка ZnT-1, что потенциально может отражать физиологическую роль цинка в поддержании оптимальной клеточной пролиферация. Кроме того, в период полового созревания усиливается экспрессия белка ZriT-2, но только в передних отделах предстательной железы [26]. Хотя дорсолатеральные отделы предстательной железы рассматриваются как главные источники секреции цинка в ней, передняя и вентральная простата также синтезирует многие другие белки, которые образуются в дорсолатеральных отделах (про-базин, антиген—2 экспериментального аутоиммунного простатита и IgG-связывающий белок) [27]. Кроме того, в предстательной железе выявлена экспрессия других цинк—транспортных белков ^пТ-4, ZriT-5, ZriT-6 и ZriT-7), и хотя их роль продолжает изучаться, наличие такого мощного транспортного аппарата для цинка в клетках предстательной железы однозначно указывает на его ключевую роль в обеспечении ее метаболизма [28—31].
Кроме того, установлено, что разные отделы предстательной железы характеризуются различным содержанием цинка, что, очевидно, отражает их различную функциональную нагрузку. Так, дорсолате-ральные отделы предстательной железы у грызунов и периферические отделы предстательной железы человека характеризуются наибольшими концентрациями цинка, и именно эти отделы железы отличаются наибольшей секреторной активностью [32]. В отличие от большинства других клеток, в которых цинк секвестрируется в везикулы и органеллы, в цитоплазме клеток предстательной железы он находится в свободном состоянии, слабо связан с молекулами с малой молекулярной массой (цитратом), поэтому считается биологически активным [33]. Существующая точка зрения предполагает, что этот биологически активный цинк для ингибирования М-аконита-зы, фермента, защищающего цитрат от окисления в цикле Кребса, что обеспечивает большое количество цитрата в простатическом секрете [11]. Известно, что
1
эпителиальные клетки предстательной железы характеризуются высоким уровнем гликолитических процессов при низком уровне окислительных реакций, благодаря чему в секрете предстательной железы накапливаются высокие концентрации цитрата [11]. Основную роль в продукции и секреции цитрата играет железистый эпителий периферической зоны, который аккумулирует наибольшее количество катионов цинка, причем уникальность секреторных эпителиоцитов периферической зоны предстательной железы подтверждается тем, что на другие клетки простаты подобные высокие концентрации цинка способны оказать токсическое действие [34, 35].
В исследованиях также показано, что не только эн-доплазматический ретикулум (клеточный цитозоль), но и митохондрии клеток предстательной железы активно накапливают большое количество цинка, однако его концентрация в них также характеризуется определенной зональностью, например в митохондриях латеральных отделов железы цинка накапливается больше, чем в митохондриях вентральных и дорзальных отделов [36]. Содержание цинка в митохондриях простатических клеток в целом оказывается больше, чем в митохондриях клеток других органов и тканей (например, в митохондриях гепатоцитов цинка в сотни раз меньше, чем в простатических митохондриях). Роль митохондри-ального цинка в клетках предстательной железы может заключаться в предотвращении избыточного предварительного окисления цитрата посредством ингибирова-ния активности М-аконитазы, что способствует увеличению цитратного пула в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса) и усилению процессов синтеза внутриклеточной энергии [32].
Способность эпителия простаты минимизировать окисление цитрата в митохондриях тесно связана с угнетением митохондриальной М-аконитазы, специфическим ингибитором которой являются катионы цинка [11]. Угнетение митохондриальной М-ако-нитазы заметно уменьшает продукцию АТФ, образование которой сопряжено с окислением цитрата, что приводит к накоплению цитрата в митохондриях эпителиальных клеток простаты, который выделяется сначала в цитозоль, а затем через апикальную поверхность клеток поступает в просвет ацинуса и аккумулируется в секрете железы [37, 38].
Способностью цинка ингибировать митохондри-альную М-аконитазу объясняется и его антипро-лиферативная активность. Как показывают исследования in vitro и in vivo, в процессе малигнизации эпителиальные простатические клетки утрачивают способность аккумулировать цинк, в результате чего в условиях дефицита цинка как основного ингибитора М-аконитазы в митохондриях малигнизированных
клеток цитрат усиленно окисляется в цикле Кребса, обеспечивая образование АТФ в количестве, достаточном для опухолевой прогрессии [39-41]. В частности, установленный во многих исследованиях факт снижения уровня простатического цинка у больных раком предстательной железы, по мнению экспертов, может отражать ключевую патофизиологическую роль данного микроэлемента в регуляции процессов простатической пролиферации и уменьшении выраженности окислительного стресса в клетках предстательной железы, который способен приводить к повреждению ДНК и нарушению экспрессии генов, увеличивая риск мутаций и злокачественной трансформации, поэтому профилактическая роль цинка в отношении опухолевых заболеваний предстательной железы сегодня признается многими исследователями и клиницистами [42-44]. Это подтверждается также установленным фактом возраст-ассоциированно-го снижения уровня цинка в предстательной железе (в том числе в связи с его алиментарным дефицитом) с одновременным усилением проявлений возрастного окислительного стресса (повышение частоты повреждений ДНК) в простатических клетках и повышением частоты заболеваний простаты в мужской популяции [45,46]. Имеются данные, что цинк-дефицитные клетки предстательной железы имеют большее количество повреждений ДНК и более измененную экспрессию связанных с этим повреждением генов, что указывает на то, что ограничение потребления цинка или его дефицит способны сенсибилизировать клетки железы к окислительному повреждению [47, 48]. Кроме того, цинк ингибирует окисление цитрата в митохондриях клеток предстательной железы, поэтому дефицит цинка способен приводить к усилению окисления цитрата в цикле Кребса, повышая нагрузку на митохондриальную цепь синтеза энергии и тем самым приводить при своем длительном дефиците к более быстрому истощению функционального запаса митохондрий (митохондриальной дисфункции), что неминуемо проявляется усилением окислительного стресса в клетках предстательной железы и создает благоприятные условия для повышения частоты раз- ®
личных мутаций ядерной ДНК, ведущей далее к зло- ">
<и
качественной трансформации [45]. вс
В то же время раковая ткань предстательной же- ^
лезы накапливает и выделяет меньше цитрата, необ- ¡2
ходимого для ее жизнедеятельности, чем нормальная Р
ткань железы, поэтому считается, что низкие уровни к
цинка в простате не только потенциально способны х
усиливать пролиферацию и малигнизацию, но и по- о зволять раковым клеткам выживать в таких условиях за счет усиления окисления цитрата и в итоге получения большего количества энергии в виде АТФ на
выходе. С другой стороны, при раке предстательной железы установлен факт подавления экспрессии белков-транспортеров цинка в клетке (ZIP-1, ZIP-2 и ZIP-3), что также может объяснять снижение уровня цинка в клетках [23]. Таким образом, при дефиците цинка в ткани предстательной железы наблюдается своеобразный «порочный патогенетический круг» пролиферации и малигнизации [44].
Антипролиферативные эффекты цинка в предстательной железе, кроме ингибирования митохондри-альной М-аконитазы и регуляции цитратного пула в митохондриях клеток, могут осуществляться и по другим механизмам, которые можно суммировать следующим образом:
♦ Цинк индуцирует митохондриальный апоптоге-нез в клетках предстательной железы, в результате которого происходит высвобождение из митохондрий цитохрома С, активирующего каспазу-9 и каспазу-3, вызывающих фрагментацию ядерной ДНК [20].
♦ Цинк подавляет активность ядерного фактора NF-kB, отвечающего за репрессию проапоптических генов [49, 50].
♦ Цинк повышает уровень Вах-белка с проапоп-тической активностью в клетках предстательной железы [44].
♦ Цинк способен непосредственно угнетать синтез антиапоптических белков — Bcl-2 и сурвивина в клетках предстательной железы [51].
Таким образом, анализ доступной литературы подтверждает критическую физиологическую роль цинка в обеспечении важнейших функций предстательной железы, и практически все исследования последних лет демонстрируют наличие достоверной патогенетической связи между низким уровнем цинка в предстательной железе и ее заболеваниями, факт наличия которой уже отражен в современных систематических обзорах и мета-анализах высокого уровня доказательности [52—55].
Патофизиология цинка при хроническом простатите
® Хорошо известна традиционная точка зрения,
"> согласно которой с высоким содержанием цинка о; ассоциируется природная бактерицидная барьер -я/ ная функция эпителия предстательной железы, по-[2 скольку именно цинк-пептидный комплекс, син-Р тезирующийся в присутствии тестостерона, играет я важнейшую роль естественного простатического х антибактериального фактора [56]. Исследования о 70-80-х годов XX века показали, что спермоплазма,
РО
в состав которой входит простатический секрет, in vitro ингибирует преимущественно Гр (+) аэробные бактериальные виды (стафилококки), но не Гр (—)
аэробные бактерии, кандиды или микоплазмы [57], однако в целом эякулят здоровых мужчин имел более выраженный антибактериальный эффект, чем у пациентов с ХП, при этом наблюдалась положительная корреляция между антибактериальной способностью спермоплазмы и концентрацией в ней цинка и магния [58]. В дальнейших исследованиях было продемонстрировано, что, с одной стороны, при ХП клетки предстательной железы теряют способность накапливать цинк, а с другой стороны, наличие инфекции в предстательной железе ассоциируется с более низким содержанием цинка и цинк-пептидного комплекса в секрете предстательной железы, что позволило высказать точку зрения о наличии достоверных двусторонних связей между дефицитом цинка и риском развития ХП, которая на сегодняшний день получила свое подтверждение в многочисленных клинических исследованиях и экспериментальных моделях ХП [59—62].
Так, при обследовании 30 пациентов с различной патологией предстательной железы и группы контроля из 10 здоровых мужчин Gomez Y. et al. (2007) установили, что самые низкие концентрации простатического цинка выявлялись у пациентов с ХП и раком предстательной железы, что стало поводом для их рекомендации рассмотреть возможность добавления препаратов цинка в качестве коадъювантной терапии у пациентов с ХП, а также использовать измерения уровня цинка секрета предстательной железы в качестве дополнительного диагностического инструмента при дифференциальной диагностики заболеваний простаты [62]. Кроме того, известно, что значительная часть цинка в клетках предстательной железы входит в состав цинк-зависимой супероксид-дисмутазы (Zn-СОД), которая катализирует реакцию дисмутации супероксидного радикала и является одним из трех ключевых специализированных клеточных ферментов-антиоксидантов, противостоящих окислительному стрессу, поэтому в предстательной железе цинк выступает еще и как естественный ан-тиоксидант [63].
С одной стороны, дефицит цинка отрицательно сказывается на функциональной активности Zn-СОД, что повышает интенсивность окислительного стресса и вызывает окислительное повреждение ДНК. С другой стороны, при дефиците цинка нарушаются процессы репарации ДНК за счет угнетения функциональной активности соответствующих фер-ментов-репараз. Кроме того, снижение концентрации цинка вызывает усиление процессов клеточного дыхания в эпителии простаты, что, в свою очередь, приводит к увеличению продукции свободных радикалов цепью транспорта электронов [63]. Исходя из этого,
1
следует, что дефицит цинка может самостоятельно индуцировать развитие окислительного стресса в простате, который играет важную роль гомеостатиче-ского посредника при заболеваниях предстательной железы, включая ХП, поскольку нарушения функций Zn-СОД на фоне дефицита цинка у больных ХП подтверждено целым рядом современных исследований [64, 65]. В связи с вышесказанным результаты проведенных к настоящему времени исследований позволяют рассматривать выявление дефицита цинка в предстательной железе и его коррекцию как одну их потенциальных и эффективных опций при лечении различных форм (категорий) ХП [66,67].
В частности, Goodarzi В. а1. (2013) оценена клиническая эффективность сульфата цинка у пациентов с хроническим простатитом, которая была оценена с помощью опросника №Н-СРБ1. В исследовании приняли участие 120 пациентов с хроническим простатитом категории III А по классификации ШН, которым назначалась 1 капсула цинка сульфата 220 мг перо-рально в течение 12 недель. Выявлено достоверное снижение общего балла и балла по шкале боли [67].
Согласно систематическому обзору, опубликованному в 2015 году, результаты доступных исследований показали, что концентрации цинка в секрете предстательной железы, семенной плазме у пациентов с ХП были значительно ниже группы здорового контроля (р < 0,05), что подтверждает факт наличия значительного негативного влияния хронического воспаления в ткани предстательной железы на концентрацию цинка в ее секрете и семенной плазме [53]. Другой мета-анализ 2017 года также декларирует факт того, что ХП достоверно ассоциируется с пониженной концентрацией цинка на семенной плазме (БМБ: -20,73, р = 0,005), а также с
репродуктивными потерями [68]. Оба мета-анализа подтверждают наличие двусторонней связи между уровнем цинка в простатическом секрете и хроническим простатитом. К сожалению, с 2017 года более новых систематических обзоров и мета-анализов по данной проблеме не создано.
Заключение
Неудовлетворительные результаты современной фармакотерапии хронического простатита заставляют клиницистов и исследователей искать новые пути ее оптимизации с целью повышения эффективности и улучшения качества жизни пациентов. В большинстве современных исследований по данной проблематике подчеркивается важная роль поддержания нормального нутритивного баланса предстательной железы как эффективной дополнительной к основному лечению профилактической и фармакотерапевтической опции при данном заболевании. Одним из путей решения проблемы эффективности комплексной терапии хронического простатита является адекватное обеспечение предстательной железы наиболее критическими с точки зрения поддержания ее гомео-стаза нутрицевтиками, прежде всего витальными микроэлементами. С этой точки зрения важнейшая роль в обеспечении структурно-функционального гоме-остаза предстательной железы принадлежит цинку, достаточная концентрация которого в ее ткани может рассматриваться как независимый простатопро-тективный фактор. Поэтому цинк-заместительная терапия должна стать важным компонентом комби -нированной терапии хронического простатита у больных с дефицитом цинка, что позволит улучшить результаты лечения и качество жизни этой сложной с клинической точки зрения группы пациентов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
Саяпина И.Ю., Целуйко С.С., Чередниченко ОА. Биологическая роль цинка в предстательной железе (молекулярные аспекты). Дальневосточный медицинский журнал. 2015;2: 137-43 [Sayapina I.YU., Celujko S.S., CHerednichenko O.A. Biologicheskaya rol' cinka v predstatel'noj zheleze (molekulyarnye aspekty). Dal'nevostochnyj medicinskij zhurnal = Far Eastern Medi J. 2015;2: 137-43. (in Russ.)].
Hennigar S.R., Kelleher S.L. Zinc networks: the cell-specific
compartmentalization of zinc for specialized functions. Biol Chem.
2012;393(7):565-78. DOI: 10.1515/hsz-2012-0128.
Miyata S. Zinc deficiency in the elderly. Nihon Ronen Igakkai
Zasshi. 2007;44(6):677-89. PMID:18200755.
Rahmati M., Safdarian F., Zakeri M., Zare S. The prevalence
of zinc deficiency in 6-month to 12-year old children in Bandar
Abbas in 2013. Electron Physician. 2017;9(8):5088-91. DOI:
10.19082/5088.
Jung A., Spira D., Steinhagen-Thiessen E. et al. Zinc Deficiency Is associated With Depressive Symptoms-Results From the Berlin Aging Study II. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(8):1149-54. DOI: 10.1093/gerona /glw218.
9.
10.
Braun L.A., Ou R., Kure C. et al. Prevalence of Zinc Deficiency in Cardiac Surgery Patients. Heart Lung Circ. 2017 Aug 14. pii: S1443-9506(17)31342-2. DOI: 10.1016/j.hlc.2017.07.009. Cembranel F., González-Chica DA., d'Orsi E. Inadequate dietary micronutrient intake in men and women in southern Brazil: the EpiFloripa Adults Study, 2012. Cad Saude Publica. 2016; 32(8): e00164015. DOI: 10.1590/0102-311X00164015. Rotter I., Kosik-Bogacka D.I., Doi^gowska B. et al. Analysis of the relationship between the blood concentration of several metals, macro- and micronutrients and endocrine disorders associated with male aging. Environ Geochem Health. 2016;38(3):749-61. DOI: 10.1007/s10653-015-9758-0.
Owen, D.H., Katz, D.F. A review of the physical and chemical prop-erties of human semen and the formulation of a semen simulant. J. Androl. 2005; 26: 459-69]. DOI: 10.2164/ jandrol.04104.
Marconi M., Pilatz A., Wagenlehner F. et al. Impact of infection on the secretory capacity of the male accessoryglands. Int. Braz. J. Urol.2009; 35: 299-308, discussion 308-309. DOI: 10.1590/ s1677-55382009000300006.
>
oi OL
К Л I-
га
I-
u
к га
о т Ю О
1.
7.
>
Ol OL
К Л I-
ге
I-
u
к га
о m Ю О
11. Costello L.C., Franklin R.B, Feng P. Mitochondrial function, zinc, and intermediary metabolism relationships in normal prostate and prostate cancer. Mitochondrion. 2005; 5 (3): 143-53. DOI: 10.1016/j.mito.2005.02.001.
12. Sorensen M.B., Stoltenberg M., Danscher G., Ernst E. Chelation of intracellular zinc ions affects human sperm cell motility. Mol Hum Reprod. 1999; 5: 338-41. DOI: 10.1093 /molehr/5.4.338.
13. Yoshida K., Kawano N., Yoshiike M. et al. Physiological roles of semenogelin I and zinc in sperm motility and semen coagulation on ejaculation in humans. Mol Hum Reprod. 2008;14: 151-6. DOI: 10.1093/molehr/gan003.
14. Elzanaty S. Association between age and epididymal and accessory sex gland function and their relation to sperm motility. Arch Androl. 2007; 53:149-56. DOI: 10.1080/01485010701225667.
15. Iguchi K., Morihara N., Usui S. et al. Castration- and aging-induced changes in the expression of zinc transporter and metallothionein in rat prostate. J Androl. 2011; 32(2):144-50. DOI: 10.2164/jandrol.110.011205.
16. Guo L., Lichten L.A., Ryu M.S. et al. STAT5-glucocorticoid receptor interaction and MTF-1 regulate the expression of ZnT2 (Slc30a2) in pancreatic acinar cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107:2818-23. DOI: 10.1073/pnas.0914941107.
17. Chen Q.G. Zhang Z., Yang Q., et al. The role of zinc transporter ZIP 4 in prostate carcinoma. Urol. Oncol. 2012; 30 (6): 906-11. DOI: 10.1016 /j.urolonc.2010.11.010.
18. Desouki M.M., Geradts J., Milon B. et al. hZip2 and hZip3 zinc transporters are down regulated in human prostate adenocarcinomatous glands. Mol. Cancer. 2007; 6: 37. DOI: 10.1186/1476-4598-6-37.
19. Ding W.Q., Lind S.E. Metal ionophores - an emerging class of anticancer drugs. IUBMB Life. 2009; 61: 1013-8. DOI: 10.1002 / iub.253.
20. Huang L., Kirschke C.P., Zhang Y. Decreased intracellular zinc in human tumorigenic prostate epithelial cells: a possible role in prostate cancer progression. Cancer Cell Int. 2006; 6 (10): 1-13. DOI: 10.1186/ 1475-2867-6-10.
21. Johnson L.A., Kanak MA., Kajdacsy-Balla A. et al. Differential zinc accumulation and expression of human zinc transporter 1 (hZIP1) in prostate glands. Methods. 2010; 52: 316-21. DOI: 10.1016 /j.ymeth.2010.08.004.
22. Iguchi K., Otsuka T., Usui S. et al. Correlation between ZIP2 messenger RNA expression and zinc level in rat lateral prostate. Biol Trace Elem Res. 2006; 112: 159-67. DOI: 10.1385/BTER:112:2:159.
23. Franklin R.B., Feng P., Milon B. et al. hZIP1 zinc uptake transporter down regulation and zinc depletion in prostate cancer. Mol Cancer. 2005; 4:32-45. DOI: 10.1186/1476-4598-4-32.
24. Guerinot M.L. The ZIP family of metal transporters. Biochim Biophys Acta. 2000;1465 (1-2): 190-8. DOI: 10.1016/s0005-2736(00)00138-3.
25. Kambe T., Yamaguchi-Iwai Y., Sasaki R. et al. Overview of mammalian zinc transporters. Cell. Mol. Life Sci. 2004; 61: 49-68. DOI: 10.1007 /s00018-003-3148- r.
26. Kirschke C.P., Huang L. Expression of the ZNT (SLC30) family members in the epithelium of the mouse prostate during sexual maturation. J Mol Histol. 2008; 39:359-70. DOI: 10.1007/s10735-008-9174-1.
27. Fujimoto N., Akimoto Y., Suzuki T. et al. Identification of prostatic-secreted proteins in mice by mass spectrometric analysis and evaluation of lobe-specific and androgen-dependent mRNA expression. J Endocrinol. 2006; 190: 793-803. DOI: 10.1677/ joe.1.06733.
28. Ishihara K., Yamazaki T., Ishida Y. et al. Zinc transport complexes contribute to the homeostatic maintenance of secretory pathway function in vertebrate cells. J Biol Chem. 2006; 281:17743-50. DOI: 10.1074 /jbc.M602470200.
29. Ellis C.D., Macdiarmid C.W., Eide D.J. Heteromeric protein complexes mediate zinc transport into the secretory pathway of
eukaryotic cells. J Biol Chem. 2005; 280:28811-8. DOI: 10.1074 / jbc.M505500200.
30. Fukunaka A., Suzuki T., Kurokawa Y. et al. Demonstration and characterization of the heterodimerization of ZnT5 and ZnT6 in the early secretory pathway. J Biol Chem. 2009; 284:30798-806. DOI: 10.1074/jbc.M109.026435.
31. McCormick N., Velasquez V., Finney L. et al. X-ray fluorescence microscopy reveals accumulation and secretion of discrete intracellular zinc pools in the lactating mouse mammary gland. PLoS ONE. 2010;5: e11078. D0I:10.1371/journal.pone.0011078.
32. Kelleher S.L., McCormick N.H., Velasquez V., Lopez V. Zinc in specialized secretory tissues: roles in the pancreas, prostate, and mammary gland. Adv Nutr. 2011; 2(2):101-11. DOI: 10.3945 / an.110.000232.
33. Costello L.C., Franklin R.B. Novel role of zinc in the regulation of prostate citrate metabolism and its implications in prostate cancer. Prostate. 1998; 35:285-96. DOI: 10.1002/(sici)1097-0045(19980601)35:4<285::aid-pros8>3.0.co;2-f.
34. Costello L.C., Franklin R.B. Cytotoxic/tumor suppressor role of zinc for the treatment of cancer: an enigma and an opportunity. Expert. Rev. Anticancer Ther. 2012; 12 (1): 121-8. DOI: 10.1586 / era.11.190.
35. Costello L.C., Franklin R.B. Zinc is decreased in prostate cancer: an established relationship of prostate cancer. J. Biol. Inorg. Chem. 2011;16 (1): 3-8. DOI: 10.1007 / s00775-010-0736-9.
36. Liu Y., Franklin R.B., Costello L.C. Prolactin and testosterone regulation of mitochondrial zinc in prostate epithelial
cells. Prostate. 1997; 30:26-32. DOI: 10.1002/(sici)1097-0045(19970101)30:1<26:: aid-pros4>3.0.co;2-j.
37. Kolenko V., Teper E., Kutikov A. et al. Zinc and zinc transporters in prostate carcinogenesis. Nat. Rev. Urol. 2013;10 (4): 219-226. DOI: 10.1038 /nrurol.2013.43.
38. Singh K.K., Desouki M.M., Franklin R.B. et al. Mitochondrial aconitase and citrate metabolism in malignant and nonmalignant human prostate tissues. Mol. Cancer. 2006; 5: 14. DOI: 10.1186/1476-4598-5-14.
39. Franz M.C., Anderle P., Bürzle M. et al. Zinc transporters in prostate cancer. Mol. Aspects Med. 2013; 34 (2-3):735-41. DOI: 10.1016/j.mam.2012.11.007.
40. Golovine K., Uzzo R.G., Makhov P. Depletion of intracellular zinc increases expression of tumorigenic cytokines VEGF, IL-6 and IL-8 in prostate cancer cells via NF-kappaB-dependent pathway. Prostate. 2008; 68 (13):1443-9. DOI: 10.1002/pros.20810.
41. Ku J.H., Seo S.Y., Kwak C. et al. The role of survivin and Bcl-2 in zinc-induced apoptosis in prostate cancer cells. Urol. Oncol. 2012;30 (5): 562-8. DOI: 10.1016 /j.urolonc.2010.06.001.
42. Zaichick V.Y., Sviridova T.V., Zaichick S.V. Zinc in the human prostate gland: normal, hyperplastic and cancerous. Int Urol Nephrol. 1997;29: 565-74. DOI: 10.1007/BF02552202.
43. Zaichick V.Y., Sviridova T.V., Zaichick SV. Zinc concentration in human prostatic fluid: normal, chronic prostatitis, adenoma and cancer. Int Urol Nephrol. 1996; 28:687-94. DOI: 10.1007/ BF02552165.
44. Feng P., Li T., Guan Z. et al. The involvement of Bax in zinc-induced mitochondrial apoptogenesis in malignant prostate cells. Mol Cancer. 2008;7: 25-30. DOI: 10.1186/1476-4598-7-25.
45. Franklin R.B., Costello L.C. Zinc as an anti-tumor agent in prostate cancer and in other cancers. Arch Biochem Biophys. 2007;463: 211-7. DOI: 10.1016 /j.abb.2007.02.033.
46. Bianchi-Frias D., Vakar-Lopez F., Coleman I.M. et al. The effects of aging on the molecular and cellular composition of the prostate microenvironment. PLoS ONE. 2010; 5:12501-16. DOI: 10.1371/ journal.pone.0012501.
47. Song Y., Elias V., Loban A. et al. Marginal zinc deficiency increases oxidative DNA damage in the prostate after chronic exercise. Free Radic Biol Med. 2010; 48:82-8. DOI: 10.1016 /j.freeradbiomed.2009.10.030.
1
48. Yan M., Song Y., Wong C.P. et al. Zinc deficiency alters DNA damage response genes in normal human prostate epithelial cells. J Nutr. 2008;138: 667-73. DOI: 10.1093 / jn /138.4.667.
49. Golovine K., Makhov P., Uzzo R.G. et al. Overexpression of the zinc uptake transporter hZIP1 inhibits nuclear factor-kappa B and reduces the malignant potential of prostate cancer cells in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 5376-84. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0455.
50. Uzzo R.G. Diverse effects of zinc on NF-kappaB and AP-1 transcription factors: implications for prostate cancer progression. Carcinogenesis. 2006; 27:1980-90. DOI: 10.1093 / carcin /bgl034.
51. Ku J.H., Seo S.Y., Kwak C. et al. The role of survivin and Bcl-2 in zinc-induced apoptosis in prostate cancer cells. Urol. Oncol. 2012; 30 (5): 562-8. DOI: doi: 10.1016 /j.urolonc.2010.06.001.
52. Zhao J., Wu Q., Hu X. et al. Comparative study of serum zinc concentrations in benign and malignant prostate disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci Rep. 2016; 6: 25778. DOI: 10.1038/srep25778.
53. Cui D., Han G., Shang Y. et al. The effect of chronic prostatitis on zinc concentration of prostatic fluid and seminal plasma:
a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2015;31(9):1763-9. DOI: 10.1185/03007995.2015.1072707.
54. Gumulec J., Masarik M., Adam V. et al. Serum and tissue zinc in epithelial malignancies: a meta-analysis. PLoS One. 2014;9(6): e99790. DOI: 10.1371/journal.pone.0099790.
55. Mahmoud A.M., Al-Alem U, Dabbous F. et al. Zinc Intake and Risk of Prostate Cancer: Case-Control Study and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(11): e0165956. DOI: 10.1371/journal.pone. 0165956.
56. Fair W.R., Couch J., Wehner N. Prostatic antibacterial factor. Identity and significance. Urology. 1976; 7:169-77. DOI: 10.1016/0090-4295(76)90305-8.
57. Märdh P.A., Colleen S. Antimicrobial activity of human seminal fluid. Scand J Urol Nephrol. 1975;9(1):17-23. DOI: 10.3109/00365597509139907.
58. Colleen S., Märdh P.A., Schytz A. Magnesium and zinc in seminal fluid of healthy males and patients with non-acute prostatitis with
and without gonorrhoea. Scand J Urol Nephrol. 1975;9(3):192—7. DOI: 10.3109/00365597509134210.
59. Canale D., Bartelloni M., Negroni A. et al. Zinc in human semen. Int J Androl. 1986;9(6):477-80. DOI: 10.1111/j.1365-2605.1986. tb00909.x.
60. Neal D.EJr., Kaack M.B., Fussell E.N., Roberts J.A. Changes in seminal fluid zinc during experimental prostatitis. Urol Res. 1993;21(1):71-4. DOI: 10.1007/BF00295197.
61. Mo L.J., Chen X., Wang X.M. et al. Reduced zinc concentration in expressed prostatic secretion relates to the pain symptoms of types III and IV prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue. 2016;22(6):496-500. PMID: 28963836.
62. Gomez Y., Arocha F., Espinoza F. et al. Zinc levels in prostatic fluid of patients with prostate pathologies. Invest Clin. 2007;48(3):287— 94. PMID: 17853788.
63. Roumegukre T., Sfeir J., El Rassy E. et al. Oxidative stress and prostatic diseases. Mol Clin Oncol. 2017;7(5):723-8. DOI: 10.3892 /mco.2017.1413.
64. Kaya E., Ozgok Y., Zor M. et al. Oxidative stress parameters in patients with prostate cancer, benign prostatic hyperplasia and asymptomatic inflammatory prostatitis: A prospective controlled study. Adv Clin Exp Med. 2017;26(7):1095-9. DOI: 10.17219/ acem/66837.
65. Xiong Y., Qiu X., Shi W. et al. Anti-inflammatory and antioxidant effect of modified Bazhengsan in a rat model of chronic bacterial prostatitis. J Ethnopharmacol. 2017;198:73-80. DOI: 10.1016 /j.jep.2016.12.039.
66. Hu Y., Niu X., Wang G. et al. Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome impairs erectile function through increased endothelial dysfunction, oxidative stress, apoptosis, and corporal fibrosis in a rat model. Androl. 2016;4(6):1209-16. DOI: 10.1111 / andr.12273.
67. Goodarzi D., Cyrus A., Baghinia M.R. et al. The efficacy of zinc for treatment of chronic prostatitis. Acta Med Indones. 2013;45(4):259-64. PMID: 24448329.
68. Condorelli R.A., Russo G.I., Calogero A.E. et al. Chronic prostatitis and its detrimental impact on sperm parameters: a systematic review and meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2017;40(11):1209-18. DOI: doi: 10.1007 / s40618-017-0684-0.
Сведения об авторах
Олег Иванович Братчиков — заведующий кафедрой урологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, заслуженный врач РФ, Курск; bratov45@mail.ru.
Bratchikov Oleg Ivanovich — Head of the Department of Urology of the Kursk State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Natural Sciences, Honored Doctor of the Russian Federation, Kursk; bratov45@mail.ru.
Игорь Адамович Тюзиков — врач уролог-андролог медицинского центра «Тандем-Плюс», кандидат медицинских наук, профессор Российской академии естествознания (РАЕ), Ярославль; phoenix-67@list.ru.
Tyuzikov Igor Adamovich — urologist—andrologist of MC «Tandem-Plus», Candidate of Medical Sciences, Professor of the Russian Academy of Natural History (RANH), Yaroslavl; phoenix-67@list.ru.
Алексей Викторович Новиков — доцент кафедры урологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, доктор медицинских наук, РИНЦ AuthorlD: 681361. > Novikov Alexey Victorovich — Associated professor of the Department of Urology of the Kursk State Medical University of the o£ Ministry of Health of Russia, Doctor of Medical Sciences, Kursk, Russia; РИНЦ AuthorlD: 681361 ^ Евгений Александрович Греков — врач уролог-андролог, эндокринолог, главный врач клиники Hormone Life, Москва; .о gea84@bk.ru. « Grekov Evgeniy Alexandrovich — urologist-andrologist, endocrinologist, Chief Physician of the Hormone Life Clinic, Moscow; u gea84@bk.ru. £
a
Вклад авторов °
О.И. Братчиков — концепция и дизайн исследования, написание и правка статьи, 20%; О
И.А. Тюзиков — сбор и обработка материала, написание статьи, 40%; Е.А. Греков — сбор и обработка материала, 15%.
А.В. Смирнов — сбор и обработка материала, 15%; А.В. Новиков — сбор и обработка материала, 10%.
Authors' contributions
0.1. Bratchikov — development the research design, article writing and editing, 20%;
1.A. Tyuzikov — obtaining and analyzing data, article writing, 40%; E.A. Grekov — obtaining and analyzing data, 15%;
A.V. Smirnov — obtaining and analyzing data, 15%; A.V. Novikov — obtaining and analyzing data, 10%.
ORCID авторов / ORCID of autors
О.И. Братчиков / O.I. Bratchikov: https://orcid.org/0000-0002-0906-9851. И.А. Тюзиков / I.A. Tyuzikov: https://orcid.org/0000-0001-6316-9020.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
>
oi OL
К Л Ira i-u
к re
о m Ю О
Подписка и реклама И.В. Железнякова, +7 (905) 609-75-10, ziv2007@list.ru, Н.В. Шипилова, +7 (910) 648-25-06, shipilova.nat@gmail.com
