CC BY
46хронический ПРОСТАТИТ КАК НЕйРОЭНДОКРИННЫй СИНДРОМ И НОВЫЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИчЕСКИЕ ОПЦИИ УПРАВЛЕНИЯ ПРОБЛЕМОй
И.А. Тюзиков
ООО Медицинский центр «Тандем-Плюс» (Ярославль)
Для цитирования:
Тюзиков И.А. Хронический простатит как нейроэндокринный синдром и новые потенциальные фармакотерапевтические опции управления проблемой // Фармакология & Фармакотерапия. 2021. № 1. С. 58-66. Б01 10.46393/2713-2129_2021_1_58-66
Адрес для переписки:
Тюзиков Игорь Адамович, phoenix-67@list.ru Ключевые слова:
хронический простатит (ХП), синдром хронической тазовой боли (СХТБ), тестостерон, дефицит тестостерона (гипогонадизм), витамин Б, пролактин, эстрогены, прогестерон, патогенез, фармакотерапия
Аннотация
В обзорной статье на основе результатов современных доказательных исследований рассматриваются ключевые гормональные механизмы патогенеза хронических воспалительных заболеваний предстательной железы. Как известно, хронический простатит (ХП) и синдром хронической тазовой боли (СХТБ) у мужчин характеризуются многофакторностью патогенеза, который остается до конца не изученным, что в определенной степени предопределяет неудовлетворительные результаты современной стандартной фармакотерапии. Одной из важных характеристик предстательной железы, которая пока остается вне поля зрения существующих теорий этиопатогенеза, является ее гормональная активность, нарушения которой могут как предшествовать появлению симптомов ХП/СХТБ, так и прогрессировать в ходе их клинического течения, предопределяя невозможность полноценного восстановления анатомо-функционального состояния органа даже после повторных курсов лечения. Предлагаемая концепция ХП/СХТБ как нейроэндокринного синдрома, основанная на анализе литературных данных и результатах собственных исследований, очевидно, позволит улучшить результаты фармакотерапии ХП/СХТБ, поскольку предлагаемые для этого препараты обеспечивают более полноценное восстановление и поддержание гормонального и метаболического баланса предстательной железы, на параметры которых ни одно из применяемых сегодня средств лечения ХП/СХТБ практически не оказывает патогенетического влияния.
CHRONIC PROSTATITIS AS A NEuROENDOCRINE SYNDROME AND NEw POTENTIAL PHARMACOTHERAPEuTICAL OPTIONS FOR MANAGING OF THE PROBLEM
I.A. Tyuzikov Medical center 'Tandem-Plus' (Yaroslavl)
For correspondence:
Igor A. Tyuzikov, phoenix-67@list.ru
Key words:
chronic prostatitis (CP), chronic pelvic pain syndrome (CPPS), testosterone, testosterone deficiency (hypogonadism), vitamin D, prolactin, estrogens, progesterone, pathogenesis, pharmacotherapy
For citation:
Tyuzikov I.A. Chronic prostatitis as a neuro-endocrine syndrome and new potential pharmacotherapeutical options for managing of the problem // Pharmacology & Pharmacotherapy. 2021. № 1. P. 58-66. DOI 10.46393/2713-2129_2021_1_58-66
Annotation
The review article examines the key hormonal mechanisms of the pathogenesis of chronic inflammatory diseases of the prostate based on the results of modern evidence-based studies. As is known, chronic prostatitis (CP) and chronic pelvic pain syndrome (CPPS) in men are characterized by a multifactorial pathogenesis, which remains not fully understood, which to a certain extent determines the unsatisfactory results of modern standard pharmacotherapy. One of the important characteristics of the prostate, which still remains out of the field of view of existing theories of etiopathogenesis, is its hormonal activity, violations of which can both precede the appearance of symptoms of CP/CPPS, and progress during their clinical course, determining the impossibility of full recovery of the anatomical and functional state of the organ even after repeated courses of treatment. The proposed concept of CP/CPPS as neuro-endocrine syndrome, based on the analysis of literary data and results of own researchs, obviously, will improve the results of pharmacotherapy of CP/CPPS, as proposed drugs provide a more complete restoration and maintenance of hormonal and metabolic balance of the prostate, the parameters of which none of the current treatment of CP/CPPS is not pathogenic effects.
Введение
Хронический простатит (ХП) является одним из наиболее распространенных урологических заболеваний у мужчин различного возраста и представляет собой очень гетерогенную с точки зрения патогенеза группу воспалительных заболеваний предстательной железы инфекционной и неинфекционной (абактериальной) этиологии [1-4].
В настоящее время существует более 50 различных классификаций простатита, что отражает его сложный мультифакторный патогенез, многие механизмы которого продолжают активно изучаться до сих пор. Наибольшее распространение получила классификация Национального института здоровья США (CPSI-NIH), предложенная еще в 1995 г., согласно которой выделяют четыре категории простатита:
• категория I - острый бактериальный простатит (острое инфекционное воспаление простаты);
• категория II - хронический бактериальный (инфекционный) простатит (повторные инфекции мочевыводящих путей, хроническая инфекция простаты);
• категория III - хронический абактериальный (неинфекционный) простатит, или синдром хронической тазовой боли (СХТБ) (дискомфорт или боль в области малого таза, различные симптомы нарушения мочеиспускания, сексуальные нарушения при невыявленной инфекции простаты):
- III-A - хронический абактериальный (неинфекционный) простатит, или СХТБ с признаками воспаления (повышенное число лейкоцитов в эякуляте, секрете простаты, третьей порции мочи);
- III-B - хронический абактериальный (неинфекционный) простатит, или СХТБ без признаков воспаления (нормальное или незначительное число лейкоцитов в эякуляте, секрете простаты, третьей порции мочи);
• категория IV - асимптоматический (гистологический) простатит (признаки воспаления в биоптате и/или секрете простаты, эякуляте, третьей порции мочи, но без клинических проявлений) [1, 3, 5]. Несмотря на существующие противоречия и определенные недостатки вышеупомянутой классификации, именно она в последние десятилетия активно приме-
нялась большинством урологов для планирования диагностических мероприятий и лечебной тактики при различных формах (категориях) простатита, в том числе при ХП/СХТБ. Однако по мере расширения наших представлений о многообразии и взаимодействии различных факторов в патогенезе ХП/СХТБ на основе современных исследований XXI в. стало очевидным, что классификация CPSI-NIH в рутинной урологической практике все чаще «дает сбой», не позволяя точно идентифицировать выявляемые лабораторные находки у пациентов с данной формой заболевания, которые не вписываются в предлагаемые критерии диагноза, что, безусловно, не позволяет назначить обоснованную патогенетическую терапию. Кроме того, стало понятно, что у каждого пациента существуют только свои, персональные механизмы ХП/СХТБ, отличные от механизмов развития заболевания у другого пациента, более того, они находятся в теснейших взаимодействиях между собой. Скорее всего мнение одного из основоположников современного учения о простатите C.J. Nickel (2000) о том, что хронический простатит представляет собой «мультифакторный взаимосвязанный каскад» патологических превращений, которые инициируются тем или иным агентом (событием или процессом) и приводят к возникновению симптомов и локальной боли, наиболее достоверно отражает сложность и муль-тифакторность патогенеза ХП [6].
Для преодоления данных методологических трудностей и обеспечения персонализированного подхода к диагностике и лечению ХП/СХТБ в каждом конкретном случае D.A. Shoskes и соавт. (2009) предложили феноти-пический комплексный подход к оценке симптомов ХП, который лег в основу предложенной ими новой классификации ХП/СХТБ, известной как UPOINTS [7]. В данной классификации предусмотрена оценка нескольких доменов с целью уточнения определенных клинических фенотипов заболевания (U - мочевой домен; Р - психосоциальный домен; О - органоспецифический домен; I - инфекционный домен; N - неврологический домен; T - болевой домен; S - сексуальный домен). По мнению авторов классификации UPOINTS, количество выявленных клинических фенотипов у конкретного пациента, с одной стороны, хорошо коррелирует с тяжестью симптомов ХП/СХТБ, а с другой стороны, позволяет назначить персонально каждому пациенту целенаправленную
фармакология & фармакотерапия / Выпуск № 1, 2021
59
(таргетную) мультимодальную фармакотерапию с использованием наиболее эффективных с точки зрения доказательной медицины препаратов в рамках конкретного домена. Клинический опыт урологов, которые стали применять классификацию UPOINTS, показал, что только такой междисциплинарный подход является ключевым фактором повышения эффективности стандартной фармакотерапии ХП/СХТБ, которая ранее назначалась эмпирически и результаты которой до сих пор остаются весьма неудовлетворительными, о чем свидетельствуют последние метаанализы по оценке эффективности различных фармакологических и нефармакологических методик при лечении ХП/СХТБ [8-12].
К сожалению, в российской урологической практике данная классификация не нашла широкого применения по ряду причин объективного и субъективного характера, но она представляется гораздо более патогенетической по своей сути, чем до сих пор применяемая классификация CPSI-NIH. Однако и она, на наш взгляд, не охватывает весь спектр возможных клинических доменов ХП/СХТБ. Мы полагаем, что с учетом выраженной гормональной активности предстательной железы в данную классификацию необходимо добавить дополнительный домен Е - эндокринологический, и тогда классификация будет выглядеть как UPOINTSE, что, на наш взгляд, более полноценно отражает спектр потенциальных механизмов ХП/СХТБ и позволяет расширить диагностический поиск и фарма-котерапевтические опции при данном заболевании.
Кстати, в ежегодно обновляющихся рекомендациях Европейского общества урологов (EAU) по ведению пациентов с ХП/СХТБ несколько лет назад появились положения, декларирующие, что эндокринная система (в частности, половые гормоны) участвует в регуляции висцеральных функций, включая болевую ноцицепцию и восприятие боли как одного из основных симптомов ХП/СХТБ [13]. Это свидетельствует об усилении в настоящее время научно-практического интереса к гормональным механизмам ХП/СХТБ и внедрению соответствующих методов их диагностики и фармакологической коррекции в данной категории больных.
Предстательная железа как гормонально активный орган (краткий обзор)
Предстательная железа является одновременно как гормонозависимым, так и гормонопродуцирующим органом [14].
Как гормонозависимый орган предстательная железа является, прежде всего, основной мишенью для эффектов тестикулярных и надпочечниковых андрогенов, главными из которых являются тестостерон и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), регулирующие практическое большинство функций предстательной железы через активацию андрогеновых рецепторов, при этом функциональная активность секреторных клеток простаты во многом определяется концентрацией данных гормонов в крови [15]. Около 60% тести-кулярного тестостерона, поступающего в предстательную железу, под влиянием простатической 5-а-редуктазы в ней
необратимо превращается в главный андроген предстательной железы - 5-а-дигидротестостерон (5-а-ДГТ), при этом 40% данного метаболита в предстательной железе образуется из ДГЭА [16]. Уникальной характеристикой клеток эпителия и стромы предстательной железы является наличие в них ферментов локальной биотрансформации поступающего с током крови ДГЭА - надпочечникового андроге-на - в тестостерон и эстрогены непосредственно в клетках железы («по требованию»), минуя системный кровоток (интракринный синтез половых стероидов), что добавляет предстательной железе дополнительный локальный гормональный регуляторный механизм независимого от гонад поддержания баланса половых стероидных гормонов [17].
Кроме рецепторов к андрогенам в ткани предстательной железы имеется выраженная экспрессия рецепторов к другим половым стероидным гормонам (эстрогенам (эстрогеновые рецепторы типа а и в) и прогестерону (рецепторы типа А и В)), а также к витамину Б, пролак-тину, инсулину, мелатонину, гормону роста (соматотро-пину), кортикоидным и тиреоидным гормонам, которые оказывают различные регуляторные влияния на предстательную железу [18, 19]. В частности, гормоны щитовидной железы могут вызывать уменьшение размеров предстательной железы у мышей, а также тормозить действие тестостерона на предстательную железу, что можно объяснить или изменением метаболизма андрогенов, или снижением чувствительности органа к андрогенам при гипертиреоидных состояниях [20].
Витамин Б является одним из критических гормональных регуляторов предстательной железы от момента ее внутриутробного органогенеза и далее на протяжении всей жизни мужчины, поскольку обладает целым спектром позитивных простатотропных эффектов, необходимых для поддержания ее здоровья [21, 22]. Многочисленные клинико-экспериментальные исследования выявили способность витамина Б регулировать экспрессию генов стероидогенеза, которые в свою очередь регулируют экспрессию генов метаболизма витамина Б, в связи с чем существует точка зрения, что дефицит тестостерона может гипотетически усиливать неблагоприятные последствия дефицита витамина Б и наоборот, то есть между обменом тестостерона и обменом витамина Б существуют двусторонние патофизиологические связи [23, 24]. Усиление синтеза и секреции тестикулярного тестостерона под влиянием витамина Б приводит к реализации целого спектра простатопротективных эффектов тестостерона.
В предстательной железе выявлена также экспрессия рецепторов прогестерона, который модулирует экспрессию эстрогеновых и андрогеновых рецепторов, способен ингибировать 5-а-редуктазу, проявляя эффекты естественного простатического антипролиферанта [25, 26]. Кроме того, у прогестерона имеются доказанные им-муномодулирующие и противовоспалительные эффекты, позволяющие ему в физиологических концентрациях существенно снижать уровень провоспалительных цито-кинов и синтез простагландинов в клетках предстательной железы, а как известно, хроническое субклиническое
цитокиновое асептическое воспаление является одним из универсальных клеточных механизмов ХП/СХТБ [27].
Подавляющее количество эстрогенов у мужчин (более 80%) образуется из андрогенов (тестостерона и ДГЭА) путем ароматизации в периферических тканях, а наиболее метаболически активным эстрогеном у мужчин, как и женщин, является 17-в-эстрадиол [28]. В простате имеются оба типа эстрогеновых рецепторов ER, как и во многих других клетках и тканях, причем тип а идентифицирован только в клетках стромы простаты, а тип в - в строме и железистом эпителии предстательной железы. Кроме того, простата способна к самостоятельному синтезу эстрогенов из тестостерона и ДГЭА, и этот процесс происходит главным образом в строме железы, где более широко представлена экспрессия ароматазы [29]. Таким образом, сигнальные каскады с участием эстрогенов в предстательной железе затрагивают как строму (в большей степени), так и эпителий (в меньшей степени). Эстрогены вовлечены в локальную клеточную пролиферацию, воспаление и канцерогенез в предстательной железе путем, отличным от андрогенов, поскольку эффекты, опосредованные ER-а и ER-в, в простате различны: активация рецепторов ER-a опосредует неблагоприятные (негативные) эффекты (активация пролиферации, воспаления, канцерогенеза), а рецепторов ER-в - соответственно благоприятные (про-тективные) эффекты эстрогенов (блокада клеточной пролиферации, воспаления и канцерогенеза) [30].
В экспериментах на животных показаны противовоспалительные, антиоксидантные и антипролифератив-ные свойства в отношении клеток предстательной железы такого гормона, как мелатонин, который поступает в железу из системного кровотока (кишечный мелатонин), а также синтезируется в тканях предстательной железы de novo в нейросекреторных клетках APUD-системы органа [31]. Несмотря на то что эффективность терапии препаратами мелатонина сегодня доказана при многих возраст-ассоци-ированных заболеваниях, а не только при нарушениях сна и десинхронозах (прямое показание), убедительных доказательств эффективности мелатонин-заместительной терапии при воспалительных заболеваниях предстательной железы пока недостаточно для того, чтобы рекомендовать их в рутинной практике при данной патологии.
Уникальным гормоном является пролактин, с момента идентификации которого в 1970-х гг. спектр приписываемых ему физиологических функций значительно расширился [32]. Несмотря на то что роль пролактина в предстательной железе в экспериментальных моделях изучается сравнительно давно, его роль в патогенезе воспалительной патологии предстательной железы у человека остается не до конца понятной. Имеются данные, что синтез лимонной кислоты (цитратов) как основного маркера биохимической функции простаты напрямую регулируется именно пролактином [33]. Кроме того, пролактин в физиологических концентрациях также усиливает влияние тестостерона на простату и участвует в регуляции внутриклеточных процессов, связанных с действием андрогенов на клеточно-молекулярном уровне в ткани простаты [34].
При гиперпролактинемии у мужчин в предстательной железе может блокироваться биотрансформация тестостерона в 5-а-дигидротестостерон, который, как известно, является критическим андрогеном для метаболизма предстательной железы, поэтому следствием избыточной стимуляции пролактиновых рецепторов в железе могут быть гомеостатические нарушения в ней, вызванные депривацией 5-а-ДГТ и характерные для ХП/СХТБ. Вместе с тем при длительно текущем ХП/СХТБ может активироваться симпатоадреналовая система с развитием стрессовой гиперкортизолемии и вторичной гиперпролактинемией, которые могут самостоятельно обусловливать развитие стойких вторичных сексуальных нарушений у мужчин, страдающих ХП/СХТБ, поэтому даже полная клинико-лабораторная ремиссия ХП/СХТБ может не приводить к полноценному восстановлению сексуальной функции у мужчин. Этот важный клинический момент нарушений обмена пролактина следует учитывать урологам при ведении пациентов с ХП/СХТБ и сопутствующими резистентными к стандартной терапии сексуальными нарушениями [35, 36].
В предстательной железе имеются особые ней-росекреторные (или нейроэндокринные) клетки, относящиеся к диффузной нейроэндокринной системе, или АРиБ-системе, которые находятся между секреторными клетками ацинусов, в выводных протоках железы, а также среди клеток эпителия простатической части уретры и рассматриваются как интраэпителиальные локальные гормональные регуляторы, что делает предстательную железу не только гормонозависимым, но и гормоносин-тезирующим органом. Появление нейроэндокринных клеток запускает формирование предстательной железы как органа, успешное развитие которого окончательно определяется андрогенами, а оптимальный уровень этих клеток отмечается в возрасте от 25 до 54 лет [14]. Выделяют три типа нейроэндокринных клеток: основной, секретирующий серотонин, мелатонин и тиреои-достимулирующий гормон; и два других, содержащих кальцитонин и соматостатин. Нейроэндокринные клетки предстательной железы продуцируют гормоны, обладающие рост-стимулирующим действием (такие, например, как кальцитонин и паратиреоидный гормоноподобный пептид), и участвуют в регуляции нормального развития и дифференцировки простаты [37, 38].
Наличие в клеточном составе ткани предстательной железы нейроэндокринных клеток позволяет ей синтезировать локальные биологически активные вещества и ряд гормонов и гормоноподобных субстанций, обеспечивающих орган локальными гормональными клеточными сигналами, при которых гормоны и гормоноподобные субстанции синтезируются непосредственно в клетке «по требованию» и оказывают физиологическое влияние на саму клетку (аутокринная гормональная регуляция) или на соседние клетки (паракринная гормональная регуляция) без этапа попадания в системный кровоток за счет клеточной и межклеточной диффузии.
Классическим примером подобных локальных гормональных регуляторных влияний являются простаглан-дины. Первоначально они были выделены в 1935 г. шведским физиологом Ульфом фон Эйлером из семенной жидкости, в состав которой входит секрет предстательной железы, поэтому термин «простагландин» происходит от латинского названия предстательной железы (§1апс1и1а prostatica) [39]. Позже оказалось, что простагландины синтезируются во многих тканях и органах в ответ на разнообразные биологические стимулы [40].
Сегодня установлена важная роль простагланди-нов не только в регуляции кровообращения, выраженности воспалительных реакций и метаболизма в предстательной железе, но и в регуляции репродуктивной функции мужчин [41].
Таким образом, в предстательной железе имеются различные пути гормональной клеточной регуляции, начиная от центрального (дистанционного) эндокринного механизма и заканчивая периферическими (локальными) механизмами аутокринной, паракрин-ной и интракринной регуляции. Такое сложное взаимодействие гормональных клеточных сигнальных путей в клетках предстательной железы делает ее уникальным гормонально активным органом. Если рассматривать ХП/СХТБ именно как нейроэндокринный синдром, то можно довольно убедительно объяснить недостаточную ближайшую и отдаленную (противорецидивную) эффективность даже правильно подобранной мультимодаль-ной стандартной терапии, которая, на наш взгляд, не в состоянии полностью восстановить нормальный метаболизм и анатомо-функциональное состояние гормонально активной предстательной железы во время и особенно после перенесенного активного воспаления. Иными словами, чтобы сегодня получить дополнительный клинический эффект при ХП/СХТБ, уролог должен стать немного эндокринологом и владеть базовой информацией о влиянии ключевых гормонов на ткань предстательной железы, так как без восстановления гормонального баланса в ней, по нашему мнению, не представляется возможным осуществить прорыв в диагностике и терапии ее воспалительных заболеваний.
Новые потенциальные фармакотерапевтические опции при лечении ХП/СХТБ
Результаты последних доказательных исследований по данной теме подтверждают нашу точку зрения, что ХП/СХТБ являются по сути нейроэндокринным синдромом с различной степенью нарушений гормонального баланса в предстательной железе, на фоне которых вторично развиваются реакции инфекционного или неинфекционного (цитокинового) воспаления. С этих позиций раннюю диагностику и коррекцию ключевых гормональных дефицитов, ассоциированных с хроническими воспалительными заболеваниями предстательной железы, можно рассматривать как новую потенциальную и эффективную фармакотерапевтическую опцию управления ими.
Тестостерон-заместительная терапия при ХП/СХТБ
Частота дефицита тестостерона (гипогонадизма) при воспалительных заболеваниях предстательной железы точно не установлена, поскольку эпидемиологических исследований подобного рода в доступной литературе крайне мало, однако, по имеющимся данным, она может составлять 10-60% в зависимости от возраста мужчины [42-44]. Ввиду критической роли тестостерона как гормонального модулятора метаболизма предстательной железы эта проблема является крайне актуальной для клинической практики, поскольку ряд важных симптомов ХП/СХТБ, например снижение полового влечения, хронический болевой синдром и вторичные нарушения эрекции и/или эякуляции, часто связываются именно с воспалительным процессом в предстательной железе, несмотря на то, что все они также могут быть симптомами сопутствующего дефицита тестостерона (гипого-надизма), который у больных ХП/СХТБ клиницистами проактивно выявляется редко [45].
В работе А.А. Черного (2015) наглядно показано, что у 58,8% пациентов с бактериальным ХП и нарушением либидо имеет место снижение уровня общего тестостерона в сыворотке крови, при этом дефицит тестостерона сопровождается более тяжелым клиническим течением заболевания и низкой эффективностью его лечения. Применение тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) у ги-погонадных пациентов с бактериальным ХП, по данным автора, является патогенетически обоснованным методом лечения, который позволяет повысить клиническую эффективность антибактериальной и противовоспалительной терапии, что проявляется уменьшением частоты рецидива заболевания на 12% [46].
В ряде исследований у мужчин был изучен растворимый рецептор активатора плазминогена типа уроки-назы (suPAR) - известный белковый маркер системного воспаления, который можно анализировать в семенной плазме и который представляет собой надежный и чувствительный маркер воспаления мужских добавочных половых желез (семенных пузырьков и предстательной железы) [47, 48]. Оказалось, что у пациентов с гипогонадизмом его уровень в спермоплазме существенно выше по сравнению с контрольной группой. ТЗТ у пациентов с гипого-надизмом ассоциировалась со значительным снижением уровней белка suPAR до уровня здоровых мужчин. Эти результаты подтверждают роль suPAR в качестве белкового маркера воспалительных заболеваний половых придаточных желез у мужчин и подтверждают гипотезу о том, что гипогонадизм индуцирует состояние воспаления в добавочных мужских половых железах, а ТЗТ оказывает положительное влияние на эти заболевания [48].
J.H. Lee и соавт. (2016) при обследовании 8336 мужчин в возрасте 40-50 лет у 948 (12%) из них выявили низкий уровень общего тестостерона крови (< 3,5 нг/мл). Сравнительный анализ с группой 4740 мужчин с нормальным общим тестостероном крови (> 3,5 нг/мл) показал, что по шкале CPSI-NIH, данным урофлоуметрии и объему остаточной мочи мужчины с дефицитом тесто-
стерона демонстрировали худшие параметры. Был сделан однозначный вывод о том, что низкий уровень тестостерона у мужчин (гипогонадизм) ассоциирован с простати-топодобными симптомами [49].
Таким образом, симптомы ХП/СХТБ сегодня следует рассматривать как клиническую маску латентного дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин до тех пор, пока не проведено соответствующее обследование, потому что все попытки восстановить сексуальную функцию у мужчин с ХП/СХТБ и обеспечить полноценное восстановление метаболизма предстательной железы после перенесенной атаки воспаления без скрининга на гипого-надизм и его последующей гормональной коррекции в подавляющем большинстве случаев заканчиваются неудачей.
Относительно молодой возраст больных хроническим длительно текущим рецидивирующим бактериальным простатитом, приводящим к развитию гипогонадиз-ма, требует особого внимания к выбору препаратов для ТЗТ. При выборе препаратов тестостерона следует учитывать и репродуктивные планы пациента, которые могут быть не полностью реализованы у молодых мужчин.
В этой связи, а также следуя рекомендациям Европейской ассоциации урологов, на начальном этапе ТЗТ следует отдавать предпочтение препаратам тестостерона короткого действия, а именно гелевой форме тестостерона. В пользу такого выбора свидетельствуют также ожидаемая небольшая длительность терапии тестостероном у молодых пациентов и минимальное влияние геля тестостерона на сперматогенез.
Витамин^-заместительная терапия при ХП/СХТБ
При поиске в доступной нам литературе работ по влиянию компенсации дефицита витамина Б на результаты лечения ХП/СХТБ нашлось крайне мало, что свидетельствует, очевидно, о недостаточной изученности данной проблемы, хотя для применения витамина Б с учетом его доказанных антибактериальных, противовоспалительных, противоболевых, антипролиферативных эффектов при ХП/СХТБ имеются все предпосылки [50-52]. В частности, к настоящему времени установлена важная роль витамина Б в регуляции цитокин-опосредованных клеточных и системных реакций при хроническом субклиническом (асептическом) воспалении, иммуномодулиру-ющие эффекты в отношении клеточного и гуморального иммунитета, а также способность витамина Б ингибиро-вать синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкина 8 и фактора некроза опухоли а), снижать активность ци-клооксигеназы 2 и выработку интерферона у локальными иммунокомпетентными клетками предстательной железы [53, 54]. В опытах на животных было показано, что блокада простатических рецепторов к витамину Б приводит к развитию экспериментального аутоиммунного хронического простатита [55, 56]. При этом витамин Б демонстрирует выраженные антибактериальные и противовоспалительные эффекты в отношении ткани предстательной железы [57, 58]. В частности, у активной формы витамина Б (1,25(ОН)2-витамина Б, или кальцитриола) была выявлена
способность стимулировать в клетках активность катели-цидинов и дефензинов - антимикробных белков-медиаторов врожденного иммунитета, способствующих репарации тканей и элиминации инфекционных агентов [59]. С учетом уже выявленных позитивных эффектов витамина D в отношении предстательной железы необходимо активно продолжать исследования в данном направлении, поскольку в современной популяции отмечается чрезвычайно высокая частота дефицита витамина D, прогрессирующего с возрастом, при этом у больных урологического профиля частота дефицита витамина D, по разным оценкам, достигает 60-70% [21].
Агонисты дофаминовых рецепторов при ХП/СХТБ
У ряда пациентов с ХП/СХТБ и «нормальным» (в пределах референсных значений) уровнем тестостерона, тем не менее, имеют место сопутствующие сексуальные нарушения (снижение либидо, вторичная эректильная дисфункция), которые сохраняются после повторных курсов стандартной терапии. В таких случаях целесообразно провести обследование на пролактин крови, а при выявлении гиперпролактинемии назначить рекомендованный класс препаратов первой линии при данном гормональном нарушении - агонисты дофаминовых рецепторов. Рутинно эти препараты практически никогда не назначаются больным ХП/СХТБ с вторичными сексуальными нарушениями, однако при исключении абсолютного дефицита общего или свободного тестостерона (гипогонадизма) именно не-диагностированная гиперпролактинемия может быть их причиной, существенно снижая результаты сексуальной реабилитации пациентов [60, 61].
Заключение
В настоящее время накапливается существенная доказательная база, свидетельствующая о важной роли гормональных механизмов в патогенезе такого распространенного заболевания у мужчин, как ХП/СХТБ. Так сложилось, что, имея почти двухсотлетнюю историю своего научного изучения, данное заболевание до сих пор остается краеугольным камнем современной урологии, демонстрируя тренды омоложения, негативно сказываясь на половой и репродуктивной функции мужчин, существенно снижая качество их жизни. При этом, как правило, мы далеки от мысли, что ХП/СХТБ может быть излечен, и в определенной степени такое заключение делается на основании того, что традиционная фармакотерапия заболевания, изложенная в профильных клинических рекомендациях и стандартах, зачастую остается недостаточно эффективной. Выходом из этого фармакотерапевтическо-го тупика может быть осознание того, что принципы лечения любых воспалительных заболеваний предстательной железы коренным образом отличаются от принципов проведения противовоспалительной и антимикробной фармакотерапии воспалительных заболеваний других органов только по одной, но ключевой причине - по причине выраженной гормональной активности предстательной железы. Если рассматривать проблему ХП/СХТБ с эн-
докринологических позиций, то становится совершенно 10.
ясно, почему мы не можем достичь существенного прорыва в его лечении и профилактике рецидивов - вся современная фармакотерапия заболевания не подразумевает никакого влияния на гормональный баланс в предста- 11. тельной железе, который является критическим фактором поддержания практически всех ее функций и обеспечивает природные механизмы саногенеза органа, лежащие 12. в основе профилактики ХП/СХТБ. Если признать, что ХП/СХТБ должен рассматриваться как нейроэндокрин-ный синдром с последующим развитием вторичного вос- 13. паления в органе, станет очевидным, в каком направлении нам нужно двигаться, чтобы не «шлифовать симптомы» 14. ХП/СХТБ, а постараться помочь пациенту излечиться от них. При этом гормонозависимый характер функционирования предстательной железы в течение всей жизни мужчины ставит первейшей задачей фармакотерапии 15. любых форм хронического воспаления выявление и коррекцию ключевых гормональных дисбалансов у мужчин на фоне проведения стандартной терапии. К сожалению, данное положение не декларируется ни в одних клиниче- 16. ских рекомендациях научных урологических сообществ. Однако хочется верить, что мы до них доживем, и тогда бороться с ХП/СХТБ станет намного легче и, может быть, мы будем способны не просто нивелировать клинические 17. симптомы заболевания, а радикально излечить его у многих наших пациентов. Тогда останется меньше мифов 18. о «неизлечимости» хронического простатита, которые до сих пор бытуют среди пациентов и врачей по причине того, что мы просто до сих пор не умеем его патогенети- 19. чески лечить.
20.
Литература
1. Урология. Национальное руководство / под ред. Н.А. Ло-паткина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1024 с. 21.
2. Кульчавеня Е.В., Неймарк А.И. Простатит. Диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 256 с.
3. Комментарии к клиническим рекомендациям. Урология / 22. под ред. Д.Ю. Пушкаря. М.: ИД «АБВ-Пресс», 2020. 500 с.
4. Божедомов В.А. Современные возможности лечения хронического простатита // Андрология и генитальная 23. хирургия. 2016. Т. 17. № 3. С. 10-22.
5. Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Пушкарь Д.Ю. Урология. Российские клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Ме- 24. диа, 2015. 480 с.
6. Nickel J.C., Weidner W. Chronic prostatitis: current concepts
and antimicrobial therapy // Infect. Urol. 2000. Vol. 13. P. 22. 25.
7. Shoskes D.A., Nickel J.C., Dolinga R., Prots D. Clinical pheno-typing of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome and correlation with symptom severity // Urology.
2009. Vol. 73. P. 538-542. 26.
8. Magri V, Boltri M., Cai T. et al. Multidisciplinary approach to prostatitis // Arch. Ital. Urol. Androl. 2019. Vol. 90. № 4. P. 227-248.
9. Franco J.V., Turk T., Jung J.H. et al. Non-pharmacological 27. interventions for treating chronic prostatitis/chronic pelvic
pain syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 5. № 5. CD012551.
Cohen J.M., Fagin A.P., Hariton E. et al. Therapeutic intervention for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome (CP/CPPS): a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 8. P. e41941.
Anothaisintawee T., Attia J., Nickel J.C. et al. Management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a systematic review and network meta-analysis // JAMA. 2011. Vol. 305. № 1. P. 78-86. Magistro G., Wagenlehner F.M., Grabe M. et al. Contemporary management of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome // Eur. Urol. 2016. Vol. 69. № 2. P. 286-297. Engeler D., Baranowski A.P., Borovicka J. et al. EAU Guidelines on chronic pelvic pain. 2018. 90 р. Левкович Л.Г., Салмина А.Б., Зыкова Л.Д. Нейрогумо-ральная регуляция функциональной активности предстательной железы // Сибирское медицинское обозрение. 2009. T. 6. № 60. C. 7-12.
Братчиков О.И., Тюзиков И.А., Артищев С.О. Системные гормонально-метаболические механизмы патогенеза аденомы предстательной железы. Курск: Издательство КГМУ, 2019. 150 с.
Тюзиков И.А. Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) у мужчин: потенциальные физиологические эффекты с позиций доказательной медицины // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 20. С. 44-51. Labrie F. Intracrinology // Mol. Cell. Endocrinol. 1991. Vol. 78. № 3. P. 113-118.
Вартапетов Б.А., Демченко А.Н. Предстательная железа и возрастные нарушения половой деятельности. Киев: Здоровье, 1975. 214 с.
Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроим-муноэндокринологии. М.: Медицина, 2006. 384 c. Crawford M., Kennedy L. Testosterone replacement therapy: role of pituitary and thyroid in diagnosis and treatment // Transl. Androl. Urol. 2016. Vol. 5. № 6. P. 850-858. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов О.Л., Тишова Ю.А. Витамин D, мужское здоровье и предстательная железа // Андрология и генитальная хирургия. 2014. № 3. С. 26-32. Тюзиков И.А., Смирнов А.В., Смирнова Л.В., Лесникова И.В. Витамин D и хронический простатит // Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. 2019. № 1. С. 30-40. Blomberg J.M. Vitamin D metabolism, sex hormones, and male reproductive function // Reproduction. 2012. Vol. 144. № 2. P. 135-152.
Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Association of vitamin D status with serum androgen levels in men // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010. Vol. 73. № 2. P. 243-248. Song L., Shen W., Zhang H. et al. Differential expression of androgen, estrogen, and progesterone receptors in benign prostatic hyperplasia // Bosn. J. Basic. Med. Sci. 2016. Vol. 16. № 3. P. 201-208.
Chen R., Yu Y., DongX. Progesterone receptor in the prostate: a potential suppressor for benign prostatic hyperplasia and prostate cancer // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017. Vol. 166. P. 91-96. Kaore S.N., Langade D.K., Yadav V.K. et al. Novel actions of progesterone: what we know today and what will be the scenario in the future? // J. Pharm. Pharmacol. 2012. Vol. 64. № 8. P. 1040-1062.
Анлрогель
тестостерон 50 мг
Контролируемая терапия дефицита тестостерона
Андр огель
f АяАр^'
rem, flfl" W*1™
АНДРОГЕЛЬ®. Краткая инструкция по медицинскому применению
Лекарственная форма: гель для наружного применения. Активное вещество: Тестостерон 50 мг. Показания: Заместительная терапия при недостаточности эндогенного тестостерона. Противопоказания: карцинома грудной железы, рак предстательной железы или подозрение на их наличие; при имеющейся гиперчувствительности к тестостерону или к другим компонентам препарата. Опыт применения препарата Андрогель® у женщин и детей отсутствует. Способ применения и дозы: рекомендованная доза составляет 5 г геля (т.е. 50 мг тестостерона), применяемого 1 раз в день. Гель наносится на чистую, сухую, неповрежденную кожу плеч, надплечий и/или живота. Регистрационное удостоверение: № ЛС-000869.
Полная информация содержится в инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения АНДРОГЕЛЬ®
ООО «Безен Хелскеа РУС»
Россия, 123022, г. Москва, ул. Сергея Макеева, д. 13. Тел.: (495) 980 10 67; факс: (495) 980 10 68. «л/толбезен.рф
ISI
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ
BESINS
HEALTHCARE Innovating for Well-being
ПОПРИМЕНЕНИКЛ
28. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л. О., Тишова Ю.А. Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 1. Общая и возрастная эндокринология, физиология и патофизиология эстрогенов у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. 2014. № 4. С. 8-12.
29. Park I.I., Zhang Q., Liu V. 17 Beta-estradiol at low concentrations acts through distinct pathways in normal versus BPH-de-rived prostate stromal cell // Endocrinology. 2009. Vol. 150. P. 4594-4605.
30. Nicholson T.M. Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: past, present and future // Differentation. 2011. Vol. 82. № 4-5. P. 184-199.
31. Ge D., Dauchy R.T., Liu S. et al. Insulin and IGF1 enhance IL-17-induced chemokine expression through a GSK3B-de-pendent mechanism: a new target for melatonin's antiinflammatory action // J. Pineal. Res. 2013. Vol. 55. № 4. P. 377-387.
32. La Vignera S., Condorelli R.A., Russo G.I. et al. Endocrine control of benign prostatic hyperplasia // Andrology. 2016. Vol. 4. P. 404-411.
33. Rastrelli G., Corona G., Maggi M. The role of prolactin in andrology: what is new? // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2015. Vol. 16. P. 233-248.
34. Stuczanowska-Gtabowska S., Laszczynska M., Gtabowski W., Wylot M. Morphology of the epithelial cells and expression of androgen receptor in rat prostate dorsal lobe in experimental hyperprolactinemia // Folia. Histochem. Cytobiol. 2006. Vol. 44. № 1. P. 25-30.
35. Тюзиков И.А. Междисциплинарные аспекты уроандро-логических заболеваний. Lambert Academic Publishing (Германия), 2012. 365 с.
36. Тюзиков И.А. Клинико-патофизиологические и фармакоте-рапевтические аспекты хронической боли в андрологической практике // Российский журнал боли. 2012. № 3-4. C. 39-45.
37. Эскин И.А. Основы физиологии эндокринных желез. М., 1968. С. 103-131.
38. Abrachamsson P.A., Lilija H. Partial characterization of a thy-reoid stimulating hormone-like peptide neuroendocrine cell ofthe human prostate gland // Prostate. 1989. Vol. 14. P. 71-81.
39. Von Euler U.S. Über die spezifische blutdrucksenkende Substanz des menschlichen Prostata und Samenblasensekrets // Klin. Wochenschr. 1935. Vol. 14. P. 1182-1183.
40. Wu S.S., Wu J.H., Sun Z.Y. Gene regulation of prostaglandin synthase and prostate diseases // Zhonghua Nan Ke Xue.
2017. Vol. 23. № 7. P. 663-667.
41. Давидян О.В., Тюзиков И.А., Тажетдинов О.Х. и др. Оме-га-3 полиненасыщенные жирные кислоты в андроло-гической практике // Вопросы урологии и андрологии.
2018. Т. 6. № 2. С. 28-39.
42. Lee M.H., Seo D.H., Lee C.W. et al. Relationship between hy-pogonadal symptoms, sexual dysfunction and chronic pros-tatitis in middle-aged men by self-reported questionnaires, even without biochemical testosterone deficiency // World J. Mens Health. 2020. Vol. 38. № 2. P. 243-249.
43. Курбатов Д.Г., Кузнецкий Ю.Я., Петричко М.И. Взаимосвязь синдрома хронической тазовой боли и андрогено-дефицита // Тезисы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. Сочи, 2007. С. 21.
44. Коган М.И., Ибишев Х.С., Черный А.А., Ферзаули А.Х. Клиническая характеристика хронического бактериального простатита на фоне дефицита тестостерона // Медицинский вестник Башкортостана. 2013. Т. 8. № 2. С. 91-94.
45. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Греков Е.А. Коррекция андрогенного дефицита при хроническом инфекционном простатите как патогенетический метод преодоления неэффективности стандартной антибактериальной терапии на фоне растущей антибиотикорезистентности // Андрология и генитальная хирургия. 2013. № 1. С. 55-63.
46. Черный А.А. Особенности клинического течения и лечения хронического бактериального простатита у пациентов с дефицитом тестостерона. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2015. 22 с.
47. Autilio C., Morelli R., Milardi D. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor as a putative marker of male accessory gland inflammation // Andrology. 2015. Vol. 3. № 6. P. 1054-1061.
48. Milardi D., Grande G., Autilio C. et al. Seminal suPAR levels as marker of abacterial male accessory gland inflammation in hypogonadism // Protein. Pept. Lett. 2018. Vol. 25. № 5. P. 478-482.
49. Lee J.H., Lee S. W. Testosterone and chronic prostatitis // J. Sex. Med. 2016. Vol. 13. № 7. P. 1047-1055.
50. Sassi F., Tamone C., D'Amelio P. Vitamin D: nutrient, hormone, and immunomodulator // Nutrients. 2018. Vol. 10. № 11. P. 1656.
51. Trump D.L., Aragon-Ching J.B. Vitamin D in prostate cancer // Asian J. Androl. 2018. Vol. 20. № 3. P. 244-252.
52. Bivona G., Agnello L., Ciaccio M. The immunological implication of the new vitamin D metabolism // Cent. Eur. J. Immunol. 2018. Vol. 43. № 3. P. 331-334.
53. Khadilkar V.V., Khadilkar A.V. Use of vitamin D in various disorders // Indian J. Pediatr. 2013. Vol. 80. № 3. P. 215-218.
54. Comeglio P., Chavalmane A.K., Fibbi B. et al. Human prostatic urethra expresses vitamin D receptor and responds to vitamin D receptor ligation // J. Endocrinol. Invest. 2010. Vol. 33. № 10. P. 730-738.
55. Adorini L., Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2008. Vol. 4. № 8. P. 404-412.
56. Motrich R.D., van Etten E., Depovere J. et al. Impact of vitamin D receptor activity on experimental autoimmune prostatitis // J. Autoimmun. 2009. Vol. 32. № 2. P. 140-148.
57. Ghosn J., Viard J.P. Vitamin D and infectious diseases // Presse. Med. 2013. Vol. 42. № 10. P. 1371-1376.
58. Manchanda P.K., Kibler A.J., ZhangM. et al. Vitamin D receptor as a therapeutic target for benign prostatic hyperplasia // Indian J. Urol. 2012. Vol. 28. № 4. P. 377-381.
59. Hewison M. Antibacterial effects of vitamin D // Nat. Rev. Endocrinol. 2011. Vol. 7. № 6. P. 337-345.
60. Braucks G.R., Naliato E.C., Tabet A.L. et al. Clinical and therapeutic aspects of prolactinoma in men // Arq. Neuropsiqui-atr. 2003. Vol. 61. № 4. P. 1004-1010.
61. WangA.T., Mullan R.J., LaneM.A. et al. Treatment of hyper-prolactinemia: a systematic review and meta-analysis // Syst. Rev. 2012. Vol. 1. P. 33.
