CC BY
16
© Шинкевич В.1., Кайдашев 1.П. УДК:616.31-002.2-02-092(048)
РОЛЬ TOLL-PEUEnTOPIB У ПАТ0ГЕНЕ31 ЗАХВОРЮВАНЬ СЛИ3ОВО1 ОБОЛОНКИ ПОРОЖНИНИ РОТА
Шинкевич В.1., Кайдашев 1.П.
Вищий державний навчальний заклад Украши «Украшська медична стоматологiчна академiя», м. Полтава
Toll-рецепторы слизестой оболочки полости рта (СОПР), первыми распознают инородные агенты, и принадлежат к врожденному звену иммунитета, предопределяющему последующие защитные события и иммунный ответ. Клетки, экспрессирующие Toll-рецепторы в СОПР это: резидентные клетки, а также субпопуляции циркулирующих лейкоцитов. Сигнализация от Toll-рецепторов в норме обеспечивает индукцию защитных механизмов. В статье приведены современные научные данные о функционировании Toll-рецепторов при физиологических условиях и патологии, а также о значении полиморфизмов генов этих рецепторов в предпасполо-женности к заболеваниям.
Ключевые слова: Toll-рецепторы, заболевания слизистой
У порожнин рота виявлено понад 750 [1] видiв та фтотишв бактерй близько половини з яких не пщ-даються культивуванню, та багато з них здатн брати участь у захворюваннях порожнини рота чи систем-них [2]. Кожний вщдт порожнини рота покривають числены баю^альн комплекси, що формують бактерь альну бiоплiвку. Певн бактери викликають карieс та запальн захворювання пародонту, що вважаються найпоширеншими Ыфек^ями людини. Бактери порожнини рота беруть участь в ^^ацп системних за-хворювань, таких як бактерiальний ендокардит, аспь рацiйна пневмонiя [3], остеомieлiт [4], можуть зумов-лювати серцевосудиннi захворювання [5, 6].
1ндуга^я iмунноí толерантностi по вiдношенню до коменсальноТ мiкрофлори, у поeднаннi iз здатнiстю адекватно вiдповiдати на патогенну, становить сут-нiсть iмунного гомеостазу порожнини рота. Одна з родин рецетгрв, що першими специфiчно розтзна-ють та «вiдрiзняють» коменсальнi й патогены мiкроор-ганiзми на слизових оболонках рота - це патерн-розтзнак^ рецептори (PRR), зокрема Toll-рецептори - рецептори «поховального дзвону» (TLR).
TLR покривних тканин, зокрема слизовоТ оболонки порожнини рота (СОПР), першими розтзнають чужо-рiднi агенти, i належать до вродженоТ ланки iмунiтету, яка зумовлюе подальшi захиснi поди й iмунну вщпо-вiдь.
TLR2, як показано, передае сигнал вщ бактерiаль-них лiпопротеíнiв, лiпотейхоевоí кислоти, пептидогль кана та зимозана. Пщтверджено, що TLR2 людини взаемодiе з CD14 та формуе ЛПС-рецепторний комплекс. TLR2 самостшно, та в поеднанн iз TLR1/6, розпiзнае грампозитивн пептидоглiкани, якi належать коменсалам ротовоТ порожнини [7].
TLR2 е рецептором для рiзних структурно не пов'язаних мiж собою мiкробних патернiв, а саме: для лтопроте'Тфв, пептидоглiкану (як зазначено) глколо-дiв спiрохет, для лтоарабЫоманану мiкобактерií, по-ринiв Neisseria, лтотейхоевоТ кислоти [8]. Хоча остан-нiм часом росте кiлькiсть свщоцтв, що бактерiальнi лiпопротеíди е основною, якщо не единою TLR2-активаторною молекулою грампозитивних бактерiй
[9].
TLR4 - основний трансдуктор ЛПС, специфiчно зв'язуе лiпiд А в комплекс ЛПС. Прицiльна делецiя
оболочки полости рота, врожденный иммунитет. TLR4 вщмЫяе спроможнють вiдповiдi на ЛПС у лУях мишей CEH/HeJ i C57BL/10ScCR [10]. TLR4 макрофа-riB переважно розтзнае ЛПС грамнегативних мiкроор-ганiзмiв. ПротеТн MD2 формуе комплекс з TLR4 та по-трiбен для поверхневоТ експреси i ЛПС-регулюемоТ активаци TLR4. ЛПС опсонуеться ЛПС-зв'язуючим протеТном (LBP) та розпiзнаеться молекулою CD14 на макрофагах. CD14 - ггикозилфосфатидт Ыозитол-анкерний рецептор, який самостмно не здатний гене-рувати трансмембранний сигнал. Комплекс ЛПС-LBP-CD14 активуе TLR4, який передае сигнал через адап-торний протеТн MyD88 та серинову ганазу IRAK4 й н ший адапторний протеТн TRAF6, що, в юнцевому ра-хунку, призводить до активаци ядерного фактору NF-кВ та MAP-кiназ i запускае продукцю цитокiнiв [11]. Отже, TLR4 з CD14 та Ышими адапторними молекулами розтзнае патоген-асоцiйованi молекулярн па-терни, такi як ЛПС грамнегативних бактерм [7].
Клiтинами, яга здатш експресувати Toll-рецептори у СОПР е: резиденты клитини - еттелюцити, а також макрофаги, дендритнi штини (ДК), циркулюючi моно-цити, нейтрофти та iн.. Отже, особливостi експресИ та сигналiзацi eid TLR СОПР становить важли-в/'сть для розумiння схильност/' до тих, або 1'нших бактер/'альних /нфекцй й розвитку захворювань.
Еттелюцити СОПР експресують рiзнi типи TLR, сигналiзацiя з яких, за нормальних умов, у вщповщь на мiкробнi молекулярн патерни, призводить до сек-реци антимiкробних факторiв, але не прозапальних факторiв, що попереджуе запалення навiть при бак-терiальнiй iнвазiТ [12].
Сигналiзацiя вiд Toll-рецепторiв забезпечуе цiлу низку вроджених механiзмiв захисту покривних тканин, зокрема СОПР. Так, мiкробнi компоненти здатш стимулювати експресiю антимiкробних пептидiв епь телiоцитами СОПР та ясен - р-дефензиыв: hBD-1, hBD-2, та -3 [13]. Fusobacterium nucleatum та Porphy-romonas gingivals, а також TNF-a, 1Л-1р стимулюють hBD-2. Actinobacillus actinomycetemcomitans, а також №H-y Ыдукують експресiю hBD-3 в еттелюцитах СОПР [14]. Роль hBD-1 може полягати у захисп вiд коменсальноТ мiкрофлори та опортунiстичних патоге-ыв, а роль hBD-2 й hBD-3 може бути важлившою у захисп вiд iнших патогенних мiкроорганiзмiв. Нейтрофти, моноцити/макрофаги, епiтелiоцити СОПР здатн
експресувати кальпротектин або кальгранулiн, згаду-ваний у лiтературi також як S100A8 i S100A9, який бе-ре участь у ммграцп лейкоцитiв та метаболiзмi арахь доновоТ кислоти [15]. У вщповщь на мiкробну стиму-ляцю живими грампозитивними та грамнегативними бактерiями, 1Л-1 та ФНП-а, епiтелiй СОПР (а також шгара, епiтелiй рестраторного и шлункового трактiв) виробляе багатофункцюнальний протеТн i3 aнтимiкро-бними властивостями - адреномедулш [16].
Стимуляцiя еппемальних Toll-рецепторiв патогенами або ендогенними л^андами опосередковуе сек-рецiю хемогашв, посилюе експресiю внутрiклiтинноТ адгезивноТ молекули-1 та запускае вiдбiр лiмфоцитiв й секрецю цитокiнiв [17,18].
Епiтелiоцити СОПр у спокоТ рефрактернi до бага-тьох бактерiальних компонентiв, однак, пюля обробки IФН-Y, вони набувають здатносл експресувати TLR/MyD88 i реагувати. Якщо пюля обробки 1ФН^ Mi кгмтини стимулювати ЛПС та нейтрофiльною протеа-зою PR3, то вони починають продукувати 1Л-18, який е критичним для розвитку Тх1/Тх2 вiдповiдi. Ця реак^я епiтелiоцитiв може регулюватися в процес запален-ня. Отже, особливостi локального функцонування еп1тел1ю мають важливе значення у топчних про-явах патологчних процесв.
Макрофаги СОПР експресують TLR-2 та TLR-4, яга розтзнають бтьшють мiкроорганiзмiв-коменсалiв ро-товоТ порожнини [19]. У нормi, вщповд з TLR чiтко врегульованi, що попереджуе запалення слизових оболонок. Актива^я ж TLR спричиняе негайну вщповщь (моноци^в та нейтрофiлiв), направлену на зне-шкодження чужорiдних патогеыв, а саме: iндукцiю за-пальних цитогаыв, оксиду азоту [20] та вивтьнення активних форм кисню [21].
Моноцити/макрофаги людини вiдповiдають за по-чатковi стимули вiд ЛПС, зокрема, Porphyromonas gingivalis, який вважаеться одним з головних пародон-топатогенiв [22], розтзнаючи Тх через TLR2 й TLR4. В результат чого, в моноцитах Ыдукуеться мРНК 1Л-1р та реалiзуеться секрецiя протеТнiв ФНП-а, 1Л-10, 1Л-6 i 1Л-8, [23], що веде до запальноТ вiдповiдi.
Зв'язування TLR4 на к^тинах Лангерганса (КЛ) СОПР мае роль не лише у розтзнаванш антигену, але i робить внесок у пiдтримання толерогенного стану ротовоТ слизовоТ [24]. Дослщження Allam J.P., Peng W.M., Appel T. et al. (2008) уточнили мехашзм толеро-генноТ дм при сублiнгвальнiй iмунотерапiТ (СЛ1Т). Так, показано, що зв'язування TLR4 КЛ СОПР агонютом -моносфорил-лтщом А, посилюе експресю кошпб^о-рних молекул B7-H1 та B7-H3, у той час, як експреая костимуляторноТ молекули - CD86, одночасно знижу-еться. Зв'язування TLR4 на КЛ СОПР також посилю-вало вивтьнення к^тинами Лангерганса протизапа-льного цитокiну 1Л-10, та знижувало стимуляторну здатнiсть еттелюци^в по вiдношенню до Т-клiтин. TLR4-зв'язування на КЛ призводило до Ыдукцп трансформуючого фактору росту (ТФР-р1), Forkhead box protein 3, IФН-Y, а також до продукци 1Л-2 T-клiтинами.
Сигнал1заця вд TLR залежить вд виду кл1тин, /х функционального стану, але також i вд локал/'зацУ в специф/'чних анатом1чних в/'дд/'лах. Стимуля^я TLR4 на КЛ й еттелюцитах СОПР, як зазначено вище, веде до посилення вивтьнення протизапального цитогану 1Л-10, й до зниження стимуляторноТ здатносп еттель
оцитiв по вщношенню до Т-лiмфоцитiв [24]. А от акти-вацiя TLR на ДК моноцитарного походження призво-дить до прискорення фагосомального визрiвання через формування та злиття лiзосом iз фагосомами й наступним процесингом й завантаженням антигенних пептидiв в ГКГС II класу, сприяючи iндукцiТ iмунних вiдповiдей [26]. Далi, кiстково-мозковi cDHc+дК експресують достатнi рiвнi TLR4 та його корецептору MD-2 [25] для швидкого розпiзнавання небезпечних патогешв, а CDHc+ДК власноТ пластинки кишечнику пщтримують низький рiвень TLR4 для розтзнання безпечних ЛПС у вмют кишечнику.
Таким чином, порушення експреси TLR на резиде-нтних й ¡мунних кл1тинах слизових оболонок може спричиняти розвиток патологи, пов'язано/' ¡з запа-ленням.
Багато захворювань СОПР, а також хрошчш фор-ми пародонтиту, мають зв'язок з бтьшютю патолопч-них процеав в органах i системах оргаызму, системною iмунною патолопею, тощо. ЗмЫи СОПР нерщко е першими та/або единими клУчним симптомом пповь тамiнозiв, захворювань кров^ шкiрних, венеричних захворювань. Тож юнують спiльнi механiзми патогенезу захворювань порожнини рота iз системними. TLR, як доведено у рядi дослщжень, можуть бути кандидатами цього загального патогенезу. Наприклад, доведено, що порушена регуля^я експреси TLR2, TLR4 i CD14 на к^тинах кишечника, становить ланку патогенезу неспецифiчного виразкового колiту та хвороби Крона [27], яга можуть машфестуватися ХРАС [28].
Хвороба Бехчета е прикладом единого плану ура-ження слизових оболонок порожнини рота, статевих оргаыв та шгари. У па^ен^в з цiею хворобою перифе-ричнi лiмфоцити мають пiдвищений рiвень експресiТ мРНК TLR4, що свщчить про надмiрну активацiю вро-джених механiзмiв iмунiтету в патогенезi ^еТ хвороби [29]. Це вiдображае, що стимуля^я мiкроорганiзмами може надмiрно активувати вродженi ланки iмунiтету, що зумовлюе клшку хвороби Бехчета.
Toll-рецептори здатн зв'язувати ендогеннi молекули тага як бтки теплового шоку (HSP) [30]. HSP - це так зваш, молекули стресу, яга в^грають важливу роль в iмунних та запальних процесах. При плескато-му лишаю СОПР еттелюцити експресують пщвищеш рiвнi HSP-60 та HSP-70 [31]. HSP-60 е л^андом для TLR2 [32]. Однак, молекулярний аналiз СОПР показав рiзке зниження експресiТ тРНК TLR2 в епiтелiоцитах. Це може вщображати порушене спiввiдношення гра-мпозитивноТ/грамнегативноТ мiкрофлори порожнини рота при захворюванн та iмуномодуляцiю внаслiдок цього, що бере участь в патогенезi [19].
Дослщження при хрошчному пародонтитi показали, що моноцити людини in vitro, у вщповщь на почат-кову стимуля^ю ЛПС, походженням вщ Porphyromonas gingivalis ^дЛПС), або ЛПС вщ Escherichia coli (ЕсЛПС) посилюють експресю мРНК i протеТни TLR2 й TLR4; також, посилюють експреаю мРНК 1Л-1 р i секрецю протеТнiв ФНП-а, 1Л-10, 1Л-6 i 1Л-8. Повторна ж стимуляцiя моноци^в i PgЛПС, i EcЛПС пригшчуе експресiю мРНК i протеТнiв TLR2 i TLR4 та мРНК 1Л-1р, й призводить до зниження сек-рецiТ ФНП-а приблизно у 10 рaзiв, що е свiдоцтвом Ыдукцп толерaнтностi до ендотоксину лтополюаха-ридами зазначених бактерш. Менш чутливими до толерантности порiвняно iз ФНП-а, були 1Л-6, 1Л-10, 1Л-
8. Повторы стимуляци моноцитiв/макрофагiв ЛПС також призводять до пригшчення експреси TLR на цих штинах - розвиваеться толерантнiсть до ендотокси-ну [23]. Однак, наразi не встановлено остаточно, чи е ц мехашзми переважно захисними, чи вони мають переважно патогенетичне значення при розвитку па-родонтиту.
Генетичн пол/'морф/'зми TLR можуть обумовлю-вати розвиток патологи слизових оболонок. Встановлено зв'язок мiж полiморфiзмами TLR2 та TLR4 з хрошчним запаленням слизових оболонок при астм^ атопи та колт [33, 34].
При плескатому лишаТ СОПР вiдзначена вщсут-нiсть окремих полiпептидiв TLR2 та TLR4 у ротовм рiдинi, що також може бути наслщком генетичних по-лiморфiзмiв TLR-2 та/або TLR4 [19].
Ряд генетичних дефекпв, що впливають на функ-цiю TLR, пов'язанi iз рецидивуючими та/або обтяже-ними Ыфега^ями [35].
Вiдомо про ряд генетичних полiморфiзмiв в межах гену TLR2 людини. 1х клiнiчне значення ще не встановлено, окрiм як для варiанту Arg753Gln. TLR2 е осно-вним рецептором ссавцiв, який розтзнае ЛПС таких бактерiй як Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum та Mycoplasma fermentans. Дослщження функцюнально-го значення полiморфiзму TLR2 Arg753Gln показали достг^рне зниження рiвню вiдповiдi на бактерiальнi пептиди Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Ще бтьшу важливiсть становлять дат, що вс особи iз полiморфiзмом TLR2 Arg753Gln страждають на ста-фiлококовi iнфекцiТ. Це свщчить, що мутацiя гену TLR2 може вщповщати за iндивiдуальну пожиттеву схильнють до бактерiальних iнфекцiй [36].
1нша мутацiя TLR2 - Arg447stop, - призводить до передчасноТ зупинки кодону в позаштиншй порци рецептору. Специфiчна стимуляцiя TLR2 клiтин цтьноТ кровi, отриманоТ вiд гетерозиготних донорiв по цiй му-тацiТ, характеризувалася зниженими рiвнями секрецiТ прозапальних цитогашв [37]. Поширенiсть полiморфi-зму серед европейськоТ популяци складае 9,4%.
Еттелюцити ясен, гетерозиготн за полiморфiзмом TLR4 Asp299Gly, мають функцiонально знижену здат-нiсть до вiдповiдi на Porphyromonas gingivalis, про що свщчила рiзниця в експреси мРНК BD-2, та продук^я протеТнiв i мРНК прозапальних цитогашв i хемокiнiв
[38]. Це може зумовлювати схильнiсть до Ыфекцп за-значеним мiкроорганiзмом, а отже, i до генералiзова-них рефрактерних форм пародонтиту.
Генетичш полiморфiзми при хрошчному пародон-титi дослiджуються досить широко: окрiм ряду поль морфiзмiв рiзних цитокiнiв, при цьому захворюванш обговорюеться роль полiморфiзмiв генiв TLR2 i TLR4
[39]. Два полiморфiзми TLR4 - Asp299Gly i Thr399Ile, стосуються позаклiтинного домена протеТну TLR4, й призводять до ослаблення сигналiзацiТ вщ ЛПС та зниження рiвня подальшого запалення [40]. Полiмор-фiзм гену TLR4 Asp299Gly корелюе iз сепсисом та н фекцiями, викликаними грамнегативними бактерiями [41]. Цi полiморфiзми дослiджувалися декiлькома гру-пами вчених на предмет асо^ацп iз хрошчним паро-донтитом, однак, не дивлячись на функцюнальну ва-жпивють, достг^рного зв'язку iз пародонтиом не було встановлено [42-47].
Дев'ять однонуклетидних полiморфiзмiв в генах TLR 2 i TLR4 були дослщжеш у японськiй популяци
[48] та встановлено, що полiморфiзм TLR4 +3725 асоцмований iз хронiчним пародонтитом.
Важливим е поширення тих або шших полiморфi-змiв серед рiзних популяцiй. Так, локус TLR2 677 не е полiморфним серед европейськоТ та японськоТ попу-ляцiй [48-50], але гетерозиготний фенотип було вияв-лено у 100% серед китайськоТ популяци [51]. Поль морфiзми TLR2 753 та TLR4 мають невелике поширення або не поширеш взагалi серед азiатськоТ популяци. А серед европейцiв TLR4 299 та 399 пошире-нiсть бтьш рiдкiсноí алелi становить вiд 4% до 25%. Таким чином, наразi не виявлено чпжих зв'язкiв мiж полiморфiзмами Toll-рецепторiв та схильнiстю до хрошчного пародонтиту.
Отже, топiчнiсть патолопчних процесiв зумовлю-еться особливостями будови та функци бар'ерних покривних тканин. ^ особливостi включають по-перше: характеристику резидентних клiтин, з яких складаеть-ся тканина; та особливост1 молекул, що опосередко-вують мiжклiтиннi зв'язки й взаемодií, а також взаемо-дií з iмунними кгитинами, цiла низка таких молекул е ушкальними для кожного вiддiлу слизових оболонок. По-друге, це особливост1, безпосередньо, iмунних клi-тин, що забезпечують первинний контакт з антигеном на локальному рiвнi та здатш реагувати на особливо-CTi й змши умов мiкроорточення. З огляду на те, що Toll-подiбнi рецептори забезпечують початю^ взае-модií СОПР з будь-яким мiкроорганiзмом, дослiджен-ня Тх особливостей i полiморфiзмiв можуть мати ви-значну роль у подальшому розумiннi патогенезу за-хворювань СОПР.
Висновки
1. Toll-подiбнi рецептори СОПР першими розпь знають молекулярнi патерни мiкроорганiзмiв, що зу-мовлюе подальшi захиснi поди й iмунну вiдповiдь.
2. Сигналiзацiя вiд Toll-рецепторiв забезпечуе сек-рецю антимiкробних пептидiв епiтелiоцитами СОПР.
3. Стимуля^я епiтелiальних Toll-рецепторiв пато-генними мiкроорганiзмами, на вiдмiну вiд коменсаль-них, стимулюе секрецiю хемокiнiв й цитогашв, що призводить до локального залучення лейкоци^в й розвитку запалення.
4. Зв'язування TLR4 на штинах Лангерганса СОПР бере участь у пщтримання толерогенного стану ротовоТ слизовоТ оболонки.
5. Порушення експреси Toll-рецепторiв, встанов-ленi при виразковому колт, хворобi Крона, хворобi Бехчета, е прикладом единого плану ураження слизо-вих оболонок, включаючи СОПР.
6. Полiморфiзми генiв, якi кодують рецептори TLR2 та TLR4 можуть зумовлювати схильнють до Ы-фекцп певними мiкроорганiзмами.
Лiтература
1. Jenkinson H.F., Lamont R.J. Oral microbial communities in sickness and in health // Trends Microbiol.-2005.-Vol.13.-P. 589-595.
2. Defining the Normal Bacterial Flora of the Oral Cavity / J.A. Aas,B.J. Paster, L.N. Stokes et al. // J Clin Microb.-2005.-Vol.43, No. 11.-P.5721-5732.
3. Scannapieco F.A. Role of oral bacteria in respiratory infection // J. Periodontol.-1999.-Vol.70.-P.793-802.
4. Dodman T., Robson J., Pincus D. Kingella kingae infections in children // J. Paediatr. Child. Health.-2000.-Vol.36.-P.87-90.
5. Periodontal disease and cardiovascular disease / J.Beck, R. Garcia, G. Heiss et al. // J. Periodontol.-1996.-Vol. 67.-P.1123-1137.
6. Periodontal disease and risk of cerebrovascular disease: the first national health and nutrition examination survey and its follow-up study / T. Wu, M. Trevisan, R.J. Genco et al. // Arch. Intern. Med.-2000.-Vol.160.-P.2749-2755.
7. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gramnegative and gram-positive bacterial cell wall components / O. Takeuchi, K. Hoshino, T. Kawai et al. // Immunity.-1999.-Vol.11.-P.443-451.
8. The Staphylococcus aureus Lipoprotein SitC Colocalizes with Toll-Like Receptor 2 (TLR2) in Murine Keratinocytes and Elicits Intracellular TLR2 Accumulation / P. Müller, M. Müller-Anstett, J. Wagener et al. // Infection and Immunity.-2010.-Vol. 78, No. 10.-P.4243-4250.
9. The triacylated ATP binding cluster transporter substrate-binding lipoprotein of Staphylococcus aureus functions as a native ligand for Toll-like receptor 2 / K. Kurokawa, H. Lee, K.B. Roh et al. // J. Biol. Chem.- 2009. -Vol.284.-P.8406-8411.
10. Endotoxin-tolerant mice have mutations in Toll-like receptor 4 (Tlr4) / S.T. Qureshi, L. Lariviere, G. Leveque et al. // J Exp Med.-1999.-Vol.189.-P.615-625.
11. Kawai T., Akira S. TLR signaling // Cell Death Differ .-2006.-Vol.13.-P.816-825
12. Innate immune responses in oral mucosa / Sugawara S, Uehara A, Tamai R, Takada H. // J Endotoxin Res.-2002.-Vol.8, N 6.-P.465-468.
13. Dale B.A., Fredericks L.P. Antimicrobial Peptides in the Oral Environment: Expression and Function in Health and Disease // Curr Issues Mol Biol.-2005.-Vol.7, N 2.-P.119-133.
14. Identification of a novel, multifunctional beta-defensin (human beta-defensin 3) with specific antimicrobial activity. Its interaction with plasma membranes of Xenopus oocytes and the induction of macrophage chemoattraction / J.R. Garcia, F. Jaumann, S. Schulz et al. // Cell Tissue Res.-2001.-Vol.306.-P.257- 264.
15. S100A9/S100A8: Myeloid representatives of the S100 protein family as prominent players in innate immunity / W. Nacken, J. Roth, C. Sorg, C. Kerkhoff // Microsc Res Tech.-2003.-Vol.60.-P.569-580.
16. Adrenomedullin expression in pathogen-challenged oral epithelial cells / S. Kapas, A. Bansal, V. Bhargava et al. // Peptides.-2001.-Vol.22.-P.1485-1489.
17. Dutz J.P. T-cell-mediated injury to keratinocytes: insights from animal models of the lichenoid tissue reaction // J Invest Dermatol.-2009.-Vol.129, N 2.-P.309-314.
18. Yamamoto T., Nakane T., Osaki T. The mechanism of mononuclear cell infiltration in oral lichen planus: the role of cytokines released from keratinocytes // J Clin Immunol.-2000.-Vol.20.-P.294-305.
19. Soluble forms of Toll-like receptor 4 are present in human saliva and modulate tumour necrosis factor-alpha secretion by macrophage-like cells / S.L. Zunt, L.V. Burton, L.I. Goldblatt et al. // Clin Exp Immunol.-2009.-Vol.156, N 2.-P.285-293.
20. Induction of direct antimicrobial activity through mammalian toll-like receptor / S. Thoma-Uszynski, S. Stenger, O. Ta-keuchi et al. // Science.-2001.-Vol.291.-P.1544-1547.
21. Remer K.A., Brcic M., Jungi T.W. Toll-like receptor-4 is involved in eliciting an LPS-induced oxidative burst in neutro-phils // Immunol. Lett.-2003.-Vol.85.-P.75-80.
22. New Bacterial Species Associated with Chronic Periodontitis / P.S. Kumar, A.L. Griffen, J.A. Barton et al. // J Dent Res.-2003.-Vol.82, N 5.-P.338-344.
23. Muthukuru M., Jotwani R., Cutler C.W. Oral Mucosal Endotoxin Tolerance Induction in Chronic Periodontitis // Infect Immun.-2005.-Vol.73, N 2.-P. 687-694.
24. Toll-like receptor 4 ligation enforces tolerogenic properties of oral mucosal Langerhans cells / J.P. Allam, W.M. Peng, T. Appel et al. // J Allergy Clin Immunol.-2008.-Vol. 121, N 2.-P.368-374.
25. Yanagawa Y., Onoe K. Enhanced IL-10 production by TLR4-and TLR2-primed dendritic cells upon TLR restimulation // J Immunol.-2007.-Vol.178.-P.6173- 6180.
26. Blander J.M., Medzhitov R. Regulation of phagosome maturation by signals from toll-like receptors // Science.-2004.-Vol.304.-P.1014-1018.
27. Cario E., Gerken G., Podolsky D.K. Toll-like receptor 2 controls mucosal inflammation by regulating epithelial barrier function // Gastroenterology.-2007.-Vol. 132, N 4.-P.1359-1374.
28. Шинкевич В.I., Труфанова В.П. Актуальность этиологии и патогенеза хронического рецидивирующего афтозного стоматита. Обзор литературы // Современная стомато-логия.-2009.-№ 5.-С.32-37.
29. Association of reduced heme oxygenase-1 with excessive Toll-like receptor 4 expression in peripheral blood mononuclear cells in Behçet's disease / Y. Kirino, M. Takeno, R. Watanabe et al. // Arthritis Research & Therapy.-2008.-Vol.10.-P.R16.
30. Asea A. Heat shock proteins and Toll-like receptors // Handb Exp Pharmacol.-2008.-Vol.111.-P.27.
31. Oral lichen planus: an immunohistochemical study of heat shock proteins (HSPs) and cytokeratins (CKs) and a unifying hypothesis of pathogenesis / P. Chaiyarit, A.H. Kafrawy, D.A. Miles et al. // J Oral Pathol Med.-1999.-Vol.28.-P.210-215.
32. Kirschning C.J., Schumann R.R. TLR2: cellular sensor for microbial and endogenous molecular patterns // Curr Top Microbiol Immunol.-2002.-Vol.270.-P.121-144.
33. The C-159T polymorphism in the CD14 promoter is associated with serum total IgE concentration in atopic Chinese children / T.F. Leung, N.L. Tang, Y.M. Sung et al. // Pediatr Allergy Immunol.-2003.-Vol.14.-P.255-260.
34. Common human Toll-like receptor 4 polymorphisms - role in susceptibility to respiratory syncytial virus infection and functional immunological relevance / S.C. Paulus, A.F. Hirschfeld, R.E. Victor et al. // Clin Immunol.-2007.-Vol.123.-P.252-257.
35. Deering R.P., Orange J.S. Development of a Clinical Assay To Evaluate Toll-Like Receptor Function // Clinical and Vaccine Immunology.-2006.-Vol. 13, No. 1.-P 68-76.
36. A Novel Polymorphism in the Toll-Like Receptor 2 Gene and Its Potential Association with Staphylococcal Infection / E. Lorenz, J.P. Mira, K.L. Cornish et al. // Infection and Immunity.-2000.-Vol.68, No. 11.-P.6398-6401.
37. Characterization and investigation of single nucleotide polymorphisms and a novel TLR2 mutation in the human TLR2 gene / S. Merx, M. Neumaier, H. Wagner et al. // Clinical and Vaccine Immunology.-2006.-Vol.13, N 1.-P.68-76.
38. Gingival epithelial cells heterozygous for Toll-like receptor 4 polymorphisms Asp299Gly and Thr399ile are hypo-responsive to Porphyromonas gingivalis / D.F. Kinane, H. Shiba, P.G. Stathopoulou et al. // Genes Immun.-2006.-Vol.7, N 3.-P.190-200.
39. Laine M.L., Loos B.G., Crielaard W. Gene Polymorphisms in Chronic Periodontitis // Int J Dent.-2010. Vol.2010.-ID324719.-22p.
40. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans / N.C. Arbour, E. Lorenz, B.C. Schutte et al. // Nature Genetics.-2000.-Vol.25, N 2.-P.187-191.
41. Human Toll-like receptor 4 mutations but not CD14 polymorphisms are associated with an increased risk of gram-negative infections / D.M. Agnese periodontitis / P.M. Brett, P. Zygogianni, G.S. Griffiths et al. // Journal of Dental Research.-2005.-Vol.84, N 12.-P.-1149-1153.
42. Polymorphisms in the CD14 and IL-6 genes associated with periodontal disease / T. Tervonen, T. Raunio, M. Knuuttila, R. Karttunen // Journal of Clinical Periodontology.-2007.-Vol.34, N 5.-P.377-383.
43. CD14 and TLR4 gene polymorphisms in adult periodontitis / M.L. Laine, S.A. Morré, L.S. Murillo et al. // Journal of Dental Research.-2005.-Vol.84, N 11.-P.1042-1046.
44. Polymorphisms of TLR4 but not CD14 are associated with a decreased risk of aggressive periodontitis / J.A.James, K.V. Poulton, S.E. Haworth et al. // Journal of Clinical Periodontology.-2007.-Vol.34, N 2.P.111-117.
45. Impact of genetic variants of CD14 and TLR4 on subgingival periodontopathogens / S. Schulz, N. Zissler, W. Altermann et al. // International Journal of Immunogenetics.-2008.-Vol.35, N 6.-P.457-464.
46. Lack of association between chronic periodontitis and the Toll-like receptor 4 gene polymorphisms in a Czech population / L.I. Holla, D. Buckova, A. Fassmann et al. //
Tom J14. № 3-4 2010 p.
Journal of Periodontal Research.-2007.-Vol.42, N 4.-P.340-344.
47. Evidence for association between a Toll-like receptor 4 gene polymorphism and moderate/severe periodontitis in the Japanese population / T. Fukusaki, N. Ohara, Y. Hara et al. // Journal of Periodontal Research.-2007.-Vol.42, N 6.-P.541-545.
48. TLR2 Arg753Gly, TLR4 Asp299Gly and Thr399Ile gene polymorphisms are not associated with chronic periodontitis in a Turkish population / A. Berdeli, G. Emingil, B. Han
Saygan et al. // Journal of Clinical Periodontology.-2007.-Vol.34, N 7.-P.551-557.
49. Toll-like receptor (TLR) 2 and 4 mutations in periodontal disease / M. Folwaczny, J. Glas, H.-P. Torok et al. // Clinical and Experimental Immunology.-2004.-Vol.135, N 2.-P.330-335.
50. Toll-like receptors 2 and 4 gene polymorphisms in a Chinese population with periodontitis / G. Zhu, C. Li, Z. Cao et al. // Quintessence International.-2008.-Vol.39, N 3.-P.217-226.
Summary
THE ROLE OF TOLL-RECEPTORS IN ORAL MUCOSA DISEASE PROCESS Shinkevich V., Kaidashev I.
Key words: Toll-like receptors (TLRs), diseases of oral mucosa, innate immunity.
Oral mucosa Toll-receptors (TLRs) are the first to recognize the heterogeneous agents and belong to the innate immunity which presupposes the consequent defence actions and immune responses. The cells expressing TLRs in oral mucosa are the resident cells, as well as the circulating leukocytes subpopulations. The signalling from TLRs ensures the induction of defence mechanisms. The article reviews the present-day knowledge of TLRs functioning at physiologic conditions and pathologies, as well as the significance of TLRs' gene polymorphisms in diseases susceptibility. Ministry of Public Health of Ukraine
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava
Mamepian Ha.diu.moe do pedaKU,ii 04.10.2010 p.
