РОЛЬ ТАУРИНА В «ЗДОРОВЬЕ» МИТОХОНДРИЙ: БОЛЬШЕ, ЧЕМ ПРОСТО АНТИОКСИДАНТ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

международный опыт

роль таурина в «здоровье» митохондрий: больше,

*

чем просто антиоксидант

Джонг Ч.Д.1, Сандал П.1, Шаффер С.В.2

1 Отделение неврологии и фармакологии, Медицинский колледж Роя Дж. и Люсиль А. Карвер, Университет штата Айова, 52242, г. Айова-Сити, Айова, США

2 Кафедра фармакологии Медицинского колледжа Алабамы в г. Мобил при Университете Южной Алабамы, 36688, г. Мобил, Алабама, США

Таурин - это природная серосодержащая аминокислота, которая в больших количествах содержится в возбудимых тканях, таких как сердце, головной мозг, сетчатка и скелетные мышцы. Таурин был впервые выделен в 1800-х гг., но о нем мало что было известно до 1990-х гг. В 1985 г. таурин впервые был зарегистрирован в Японии как препарат для лечения пациентов с сердечной недостаточностью. Появляется все больше исследований, данные которых показывают, что прием таурина также обеспечивает защиту от патологий, связанных с нарушениями работы митохондрий, таких как старение, митохондриальные заболевания, метаболический синдром, злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические нарушения. В данном обзоре дана общая картина биологии митохондрий и последствий нарушения работы митохондрий при патологических состояниях. Обсуждаются антиоксидантное действие таурина, особенно его роль в поддержании функционального состояния митохондрий, а также несколько опубликованных исследований по использованию таурина в настоящее время при нескольких связанных с митохондриями патологиях у человека.

Ключевые слова:

таурин, митохондрии, антиоксидант, 5-тауринометилури-дин, окислительный стресс, апоптоз

The role of taurine in mitochondria health: more than just an antioxidant

Jong C.J.1, Sandal P.1 Schaffer S.W.2

1 Neuroscience and Pharmacology, Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA

2 Department of Pharmacology, College of Medicine, University of South Alabama, Mobile, AL 36688, USA

Taurine is a naturally occurring sulfur-containing amino acid that is found abundantly in excitatory tissues, such as the heart, brain, retina and skeletal muscles. Taurine was first isolated in the 1800s, but not much was known about this molecule until the 1990s. In 1985, taurine was first approved as the treatment among heart failure patients in Japan. Accumulating studies have shown that taurine supplementation also protects against pathologies associated with mitochondrial defects, such as aging, mitochondrial diseases, metabolic syndrome, cancer, cardiovascular diseases and neurological disorders. In this review, we will provide a general overview on the mitochondria biology and the consequence of mitochondrial defects in pathologies. Then, we will discuss the antioxidant action of taurine, particularly in relation to the maintenance of mitochondria function. We will also describe several reported studies on the current use of taurine supplementation in several mitochondria-associated pathologies in humans.

Jong C.J., Sandal P., Schaffer S.W. The role of taurine in mitochondria health: more than just an

antioxidant. Molecules. 2021; 26 (16): 4913.

DOI: https://doi.org/10.3390/molecules26164913 PMID: 34443494; PMCID: PMC 8400259.

Keywords:

taurine, mitochondria, antioxidant, 5-taurinomethy-luridine, oxidative stress, apoptosis

© 2021 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland.

* Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

1. Введение

Нарушение функции митохондрий вместе с окислительным стрессом является ключевым признаком при различных патологических состояниях, таких как старение [1, 2], сердечнососудистые заболевания [3, 4], митохондриальные болезни [5, 6], метаболический синдром [7, 8], злокачественные новообразования [9, 10] и неврологические нарушения, например нейродегенеративные заболевания [11, 12] и нарушения неврологического развития [13, 14]. Часто определенную защиту создает антиоксидантная терапия, например коэнзим Q [15], митоО [16, 17], витамин E [18], экстракт гинкго [19], эбселен [20], креатин [21], липоевая кислота [22], мелатонин [23, 24] и L-аргинин [25, 26], потенциально посредством улучшения функции митохондрий и уменьшения окислительного стресса при этих заболеваниях. Недавно в Японии был зарегистрирован таурин, серосодержащая аминокислота, для лечения инсультоподобных эпизодов у пациентов с синдромом MELAS (митохондриальная болезнь, характеризующаяся митохон-дриальной миопатией, энцефалопатией, лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) [27, 28]. На самом деле применять таурин начали еще в 1985 г., поскольку впервые его использовали для лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью в Японии [29, 30]. Кроме того, показано, что прием таурина улучшает переносимость физической нагрузки у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) [31], что, вероятно, связано с усилением выработки энергии миокардом. Хотя таурин впервые был обнаружен в 1800-х гг. [32], его действие на митохондрии до сих пор остается неясным и недооцененным. Таким образом, наш обзор дает картину весомой роли таурина в поддержании функции митохондрий. Будут рассмотрены также клинические исследования терапии таурином при патологиях, связанных с митохондриями.

2. Биология митохондрий

Митохондрии - это клеточные органеллы, регулирующие ряд важных клеточных процессов [33-37]. Митохондрии состоят из 2 мембран, непроницаемой для ионов внутренней мембраны и проницаемой внешней мембраны, которые заключают в себе растворимый матрикс, содержащий кристы [38]. В каждой клетке содержатся сотни митохондрий, и каждая митохондрия содержит 2-10 копий митохондриальной ДНК (мтДНК) [39]. МтДНК кодирует 13 полипептидов, которые являются компонентами цепи транспорта электронов, а также 2 рибосомальные РНК (рРНК) и 22 транспортных РНК (тРНК), которые регулируют синтез митохондриальных белков [40]. Митохондрии, известные в первую очередь как «силовые станции» клетки, обеспечивают клетки энергией, синтезируя аденозинтрифосфат (АТФ) посредством окислительного фос-форилирования. Восстановительные эквиваленты, такие как NADH и FADH2, полученные в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК), поставляют электроны по электрон-транспортной цепи, восстанавливая молекулярный кислород до воды. Поток электронов по электрон-транспортной цепи приводит к появлению трансмембранного градиента протонов, который использует АТФ-синтаза для синтеза АТФ (комплекс FoF1) [41]. Следствием переноса электронов по электрон-транспортной цепи является образование активных форм кислорода (АФК): при взаимо-

действии электрона с молекулярным кислородом образуется супероксид-анион (O2-) [42]. Под действием супероксиддис-мутазы (SOD), фермента с антиоксидантными свойствами, O2- превращается в пероксид водорода (H2O2) и в молекулярный кислород. H2O2 далее может частично восстановиться до гидроксильного радикала (OH-), обладающего высокой реакционной способностью [42].

Митохондрии являются основным источником супероксида, который образуется в основном комплексом I и комплексом III электрон-транспортной цепи [43, 44]. В нормальных условиях 2% электронов идет на восстановление молекулярного кислорода с образованием супероксида [42]. В физиологических условиях показано, что АФК регулируют ряд важнейших клеточных процессов, таких как дифференцировка клеток [45, 46], аутофагия [47, 48], метаболическая адаптация [49, 50] и активация иммунных клеток [50-52]. При патологиях АФК оказывают на клетки некоторое негативное влияние. Во-первых, АФК способны вызывать повреждение митохондриальной и ядерной ДНК [53, 54]. Во-вторых, АФК вызывают необратимое окисление белков. АФК окисляют боковые цепи 4 ключевых аминокислот: лизина, аргинина, пролина и треонина, добавляя к белкам кетоновые или альдегидные группы и меняя структуру и функцию белков [55, 56]. В-третьих, АФК окисляют мембраны клеток и клеточных органелл, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты [57].

Кардиолипин - это уникальный фосфолипид, локализованный во внутренней мембране митохондрий, который содержит полярную группу, захватывающую протоны для окислительного фосфорилирования [58], 3 глицериновых основных цепи и 4 ацильных цепи [59]. Фосфолипиды, как правило, состоят из полярной головной группы, глицеринового каркаса и гидрофобных ацильных цепей [60].

Появляется все больше данных о том, что кардиолипин играет ключевую роль в функционировании митохондрий. Прежде всего кардиолипин поддерживает структурную целостность митохондриальных мембран [61, 62], а также стабильность и надлежащее функционирование белков и ферментативных комплексов, участвующих в окислительном фосфорилиро-вании [63-65]. В нескольких исследованиях in vitro было показано, что окисление кардиолипина приводит к нарушению митохондриальных функций. В этих же исследованиях было показано нарушение клеточного метаболизма и подавление активности электрон-транспортной цепи [64, 66, 67], а также усиление гибели клеток, о чем свидетельствует открытие пор проницаемости в митохондриях и высвобождение цитохрома С [68, 69]. Для противодействия избыточной выработке АФК клетка обладает защитной антиоксидантной системой, которая включает некоторые ферменты: локализованную в митохондриях марганец-зависимую супероксиддисмутазу (MnSOD), локализованную в цитозоле цинк-зависимую SOD (ZnSOD) и медь-зависимую SOD (CuSOD), а также каталазу и глутати-онпероксидазу. MnSOD, ZnSOD и CuSOD катализируют превращение O2- в воду и H2O2 [42]. Каталаза и глутатионпероксидаза превращают H2O2 в воду и кислород [42, 70]. При избыточной выработке АФК они могут перегрузить антиоксидантную защиту, приводя к развитию окислительного стресса [71, 72]. Часто повышенный окислительный стресс ведет к дальнейшему повреждению клеток [73, 74].

3. митохондрии при патологических состояниях

Нарушение функции митохондрий часто описывается при таких патологических состояниях, как старение, сердечнососудистые заболевания, митохондриальные болезни, метаболический синдром, злокачественные новообразования и неврологические нарушения [1-7, 9-11, 13, 14, 75]. Часто эти патологии характеризуются повышенным образованием АФК [1, 2], сниженной выработкой АТФ [5, 7], апоптозом [75, 76], нарушением образования митохондрий [4, 76], сниженной активностью электрон-транспортной цепи [3, 7, 77] и нарушениями гомеостаза кальция в митохондриях [4]. В последнее время все больше данных, полученных в исследованиях in vitro [78-84] и in vivo [85-89], говорят о благотворном действии таурина на поддержание митохондриальной функции.

4. Биологические свойства таурина

Таурин, или 2-аминоэтансульфоновая кислота,- это уникальная аминокислота, поскольку она содержит на C-конце сульфонильную группу, и аминогруппу в ^-положении (рис. 1A), а не в a-положении (см. рис. 1Б) [90]. Поэтому таурин является р-сульфоновой аминокислотой (см. рис. 1). Таурин был открыт Tiedemann и GmeLin, которые выделили его в 1827 г. из бычьей (Bos taurus) желчи [32]. Как видно из рис. 2, таурин (5) синтезируется в печени из метионина (1) или цистеина (2) с образованием гипотаурина (4) посредством цистеиндиокси-геназы и декарбоксилазы цистеинсульфиновой кислоты (CSAD). Цистеиндиоксигеназа превращает метионин или цистеин (1-2) в цистеинсульфинат (3), а CSAD превращает цистеинсульфинат (3) в гипотаурин (4), который легко окисляется до таурина (5), а он может выводиться напрямую или в виде конъюгата с желчными кислотами, например таурохолата (6) [90].

У большинства млекопитающих, в том числе у человека, таурин считается условно незаменимой аминокислотой, поскольку у них высоко экспрессируются цистеиндиоксигеназа и CSAD.

H H O H O

I I II I II

H2N—CR— C — S —OH H,N —C — C —OH

2 | P | a y 2 | a

H H O R

А Б

Рис. 1. А - таурин, или 2-аминоэтансульфоновая кислота,-это р-сульфоновая кислота, поскольку она обладает сульфо-нильной группой вместо карбоксильной, у a-атома углерода, и аминогруппой у р-атома углерода; Б - обычно аминокислоты содержат a-атом углерода, у которого находятся как аминогруппа, так и карбоксильная группа

Млекопитающие в основном синтезируют таурин in vivo [91], но отчасти получают его с пищей (мясо, морепродукты и грудное молоко) [92-94]. Новорожденные и грудные дети не способны синтезировать таурин так же эффективно, как взрослые, поэтому им необходим рацион, содержащий таурин [95]. В клинических исследованиях грудных детей, получавших (30-40 мкмоль/дл) или не получавших таурин, было показано, что недостаточное поступление таурина в организм нарушает всасывание липидов и секрецию желчных кислот и вызывает нарушения функции печени и сетчатки [96-99]. Вследствие значимости таурина в развитии новорожденных матерям настоятельно рекомендуется кормить детей грудью, поскольку грудное молоко содержит много таурина, или кормить детей молочными смесями, обогащенными таурином, либо смесями для полного парентерального питания, содержащими таурин [97, 99, 100]. С другой стороны, у кошек, собак и лисиц низкая активность ферментов биосинтеза таурина, и они в основном зависят от таурина, поступающего с пищей [101, 102]. На рационе, не содержащем таурина, у этих животных развивались кардиомиопатия и дисфункция миокарда [101, 103, 104], дегенерация сетчатки и тапетума, приводящая к слепоте [105-107], неврологические нарушения [108, 109], ослабление иммунного ответа [110], осложнения беременности и нарушения развития плода [111, 112], а также возникали проблемы с желудочно-кишечным трактом [113, 114]. В отличие от этого, на рационе, содержащем таурин, эти животные были защищены

OH

Ю=С 1 H 1 H 1

H —С С — С —S —СН3 1 3

h2n H H

Метионин (1)

Таурохолат (желчные кислоты) (6)

Выведение

OH H H

I I I

-0=С—С—С —SH

h2n h

Цистеиндиоксигеназа

Цистеин (2)

OH H H O

I I I II

0=С—С—С —S —OH

h2n h

Цистеинсульфинат (3)

H H O

HN—С—С—S=O

H H O

H2N —С —С —S—OH

Цистеин Сульфинат-декарбоксилаза

H H OH

H H

Таурин Гипотаурин

(5) (4)

Рис. 2. Таурин (5) образуется либо из метионина (1), либо из цистеина (2). Цистеиндиоксигеназа катализирует превращение цистеина (2) в цистеинсульфинат (3), который затем превращается в гипотаурин (4) посредством цистеинсульфинатдекарбок-силазы. Гипотаурин (4) легко окисляется с образованием таурина (5), который может выводиться непосредственно или в виде конъюгата с желчными кислотами, например таурохолата (6)

O

2

от кардиомиопатии [115, 11б], судорог [108, 117] и ретинопатии [118] и демонстрировали улучшенные репродуктивные показатели и неврологическое развитие [119]1. В двух обзорах, Kurtz и соавт. [122] и Seidel и соавт. [123], описано влияние таурина на переносимость физической нагрузки.

Таурин широко распространен в большинстве тканей, особенно в возбудимых тканях, таких как сердце, сетчатка, головной мозг и мышцы [32]. Внутриклеточная концентрация таурина обычно составляет 5-50 ммоль/л, а концентрация в плазме -~100 мкмоль/л. При приеме таурина его концентрация в плазме обычно достигает максимума через 1-2,5 ч после приема [124, 125]. Ghandforoush-Sattari и соавт. [124] провели анализ фар-макокинетики таурина при его приеме внутрь в дозе 4 г у здоровых взрослых. У этих людей, которые голодали в течение ночи, исходная концентрация таурина варьировала от 30 до б0 мкмоль/л. Затем, через 1,5 ч после приема таурина, концентрация таурина в плазме возрастала приблизительно до 500 мкмоль/л. В дальнейшем концентрация таурина в плазме снижалась до исходного уровня через б,5 ч после приема таурина. Данные этого исследования согласуются с распространенным представлением о том, что избыток таурина в плазме в основном выводится с мочой или транспортируется в ткани. Поскольку таурин синтезируется только в печени, поддержание его высокой концентрации в других тканях зависит от поступления таурина из крови посредством натрийзависимого переносчика таурина (TauT). Этот TauT обладает более высокой аффинностью к ß-аминокислотам, таким как таурин, но более низкой аффинностью к а-аминокислотам [90]. Важная роль этого переносчика таурина была показана в моделях у мышей, лишенных гена TauT [12б, 127], а также в исследованиях in vivo и in vitro с конкурентными ингибиторами переносчика таурина, такими как ß-аланин [128, 129] или гуанидиноэтанесульфонат (ГЭС) [130, 131].

Две линии мышей, лишенных TauT (TauTKO), были созданы группой Ito [12б] и группой Warskulat [127]. Обе мышиные модели TauTKO демонстрировали сниженные концентрации таурина в сердце, скелетных мышцах и сетчатке, что подтверждает необходимость транспорта таурина из печени в эти ткани [12б, 127]. Вследствие дефицита таурина у таких TauTKO-мышей развивались дегенерация сетчатки, хроническое заболевание печени, атрофия мышц, снижение переносимости физической нагрузки и повышенная подверженность индуцируемой стрептозоцином диабетической нефропатии [12б, 127, 132-134]. У мышей TauTKO, созданных группой Ito, также наблюдались признаки кардиомиопатии, на что указывает сниженная фракция сокращения; ремоделирование желудочков, на что указывает расширение желудочков; и уменьшение толщины стенки желудочков, а также повышенная экспрессия фетальных генов, служащая маркером сердечной недостаточности, таких как предсердный натрийу-ретический пептид (ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP) и тяжелая цепь ß-миозина (MHC) [12б]. Дальнейшее изучение сердца мышей TauTKO выявило набухание митохондрий с нарушением внешней мембраны митохондрий, а также снижение активности сукцинатдегидрогеназы (SDH), которая является маркером митохондриальных ферментов [12б]. Кроме того, сердца мышей TauTKO содержали дефектные митохондрии (о чем свидетельствуют их уменьшенный размер, нарушенная

активность электрон-транспортной цепи, повышенный уровень окислительного стресса и апоптоза) [135]. В сердцах мышей TauTKO наблюдалось также нарушение аутофагии, способа контроля качества клеток посредством деградации поврежденных белков или органелл [136, 137]. Дефектные митохондрии и нарушения аутофагии в сердцах мышей TauTKO, таким образом, могут способствовать развитию кардиомиопатии у этих мышей. Кроме того, те же мыши TauTKO демонстрировали преждевременное старение, на что указывает укорочение срока жизни и ускорение старения скелетных мышц [138]. Интересно, что мыши TauTKO, созданные группой Warskulat, демонстрировали нормальную сердечную функцию, однако экспрессия фетальных генов, таких как ANP, BNP и CARP (сердечный белок с анкири-новыми повторами) в их сердце повысилась. Это говорит о том, что истощение таурина может предрасполагать к развитию сердечной недостаточности [127]. На основании исследований у таких мышей без TauT убедительно показано, что таурин действительно играет разнообразные физиологические роли, включающие поддержание функции митохондрий.

Сходным образом фармакологическое ингибирова-ние транспорта таурина посредством р-аланина или GES (guanidinoethanesulfonate) в исследованиях in vitro и in vivo приводило к значимым патологическим состояниям, что включает атрофическое ремоделирование миокарда [126, 139, 140], окислительный стресс [141, 142], усиление апоптоза [143], дефекты митохондрий [83, 84] и изменения морфологии клеток сердца [144], а также утрату ганглиев сетчатки, что приводило к ретинопатии [128]. Все эти исследования четко продемонстрировали важность таурина как цитопротективного вещества с разнообразными физиологическими функциями. Все больше исследований сосредоточивается на роли таурина как антиок-сиданта, играющего роль в поддержании функции митохондрий.

5. Таурин как терапевтическое средство при нарушенной митохондриальной функции

В различных исследованиях in vitro и in vivo сообщалось, что прием таурина защищает митохондрии от дисфункции. Homma и соавт. [82] недавно показали, что таурин защищает от нарушений метаболизма и дисфункции митохондрий взятые у пациентов с синдромом MELAS недифференцированные индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) и полученные из иПСК клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). В клиническом исследовании приема таурина внутрь пациентами с синдромом MELAS Ohsawa и соавт. [27] сообщили, что таурин снижает частоту инсультоподобных эпизодов и повышает уровень тауриновой модификации митохондриальных тРНКмии|!). Shetewy и соавт. [83] показали, что предварительная обработка таурином защищает митохондрии от повреждения и фрагментации в эмбриональных фибробластах мышей, обработанных р-аланином. Jong и соавт. [84] также показали, что предварительная обработка таурином защищает от влияния опосредуемого в-аланином истощения таурина на открытие митохондриальных пор переходной проницаемости и в дальнейшем подавляет апоптоз. В кардиомиоцитах крыс таурин ингибирует

1 Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [120,121].

индуцированный недостатком глюкозы окислительный стресс в митохондриях, дисфункцию митохондрий, апоптоз и стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) [78]. Описанные выше исследования являются примерами, иллюстрирующими защитную роль таурина в поддержании нормального состояния митохондрий. В следующих разделах мы описываем ряд механизмов, посредством которых таурин может регулировать здоровье митохондрий. Все эти механизмы кратко показаны на рис. 3.

5.1. Таурин образует комплекс с митохондриальными транспортными РНК

Таурин в основном существует в форме свободной аминокислоты, хотя образует конъюгаты с желчными кислотами, что приводит к появлению таурохолата [90]. В 2002 г. группа японских ученых обнаружила, что таурин является компонентом митохондриальных тРНК [145]. В частности, они выявили 2 содержащих таурин модифицированных уридина: 5-тауроме-тилуридин (тт5и) и 5-тауринометил-2-тиоуридин (тm5s2u). Эти конъюгаты связаны с ролью таурина как антиоксиданта. Таурин образует конъюгаты с уридином в прецессионном положении антикодона митохондриальной тРНК1еи(иик) или тРНК^ с образованием тт5и и тm5s2u соответственно [145, 146]. Эти реакции конъюгации, которые у млекопитающих катализируются ферментом митохондриальной оптимизации 1 (МЬо1) [147], нужны для точного взаимодействия кодон-антикодон, позволяющего нужным образом синтезировать кодируемые митохондриальными генами белки [148].

Согласно гипотезе о неоднозначном прочтении, нуклео-зид в первом положении антикодона образует водородные связи с третьим нуклеозидом кодона, формируя прецессионную пару оснований. В норме уридин в прецессионном положении антикодона образует пары либо с аденином (А), либо с гуанином (С) в положении кодона мРНК, что означает кодоны лейцина (1111А и ииС). Немодифицированный уридин в положении антикодона может образовывать пары со всеми четырьмя основаниями: А, С, цитозин (С) и урацил (и) в третьем положении кодона [146]. Эти пары в дальнейшем приводят к неверной трансляции, поскольку они считываются так же как кодоны для фенилаланина (ииС и иии) в дополнение к стандартным лейциновым кодонам. Однако если таурин образует конъюгаты с уридином в прецессионном положении антикодона, модифицированный таурином уридин образует пары только с аденином или гуанином соответствующих кодо-нов, что приводит к трансляции лейциновых кодонов (ииА и ииС) [145, 148, 149]. Такое правильное взаимодействие кодон-антикодон очень важно для надлежащей экспрессии кодируемых митохондриальными генами белков [149, 150], что демонстрирует значимость посттрансляционной модификации уридина посредством конъюгации таурина в прецессионном положении антикодона митохондриальной тРНК1еи(иик). Важная роль посттрансляционных модификаций тРНК состоит не только в обеспечении правильного распознавания кодонов для точности трансляции, они необходимы также для повышения эффективности тРНК и облегчения узнавания кодонов факторами элонгации или аминоацил-тРНК синтетазами. Следовательно, изменения в посттрансляционной модификации митохондриальной тРНК1еи(иик) могут повлиять на синтез белка, так как могут снизить процессинг РНКазы Р, стабильность тРНК

и аминоацилирование, что приводит к нарушениям конфор-мации тРНК [150].

Нарушения конъюгации таурина с митохондриальной TPHKLeu(UUR), что препятствует образованию 5-тауринометилури-дина, связаны с митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS), а также с эпилепсией с миоклонусом, связанной с разорванными красными мышечными волокнами (синдром MERRF) [82, 145, 146, 148, 149]. В раннем исследовании Kirino и соавт. [149] было показано, что немодифицированный уридин митохондриальной тРНК^11^14 ослабляет аффинность связывания для кодона UUG, что может привести к неэффективному синтезу митохондриальных белков. Из 13 полипептидов, которые кодируют митохондриальные белки, ND 5, ND 6 и цитохром b содержат 2, 8 и 2 кодона UUG соответственно. Нарушения конъюгации таурина с митохондриальной тРНКеи(ии|), таким образом, может влиять на синтез митохондриальных белков. Действительно, Jong и соавт. [129] продемонстрировали снижение уровня белков ND 5 и ND 6 в клетках, обработанных в-аланином. И ND 5, и ND 6 являются компонентами комплекса I цепи транспорта митохондрий. Снижение экспрессии митохондриальных белков ND 5 и ND 6 вызывает нестабильность комплекса I, что может привести к замедлению транспорта электронов по дыхательной цепи, а также отведение электронов на молекулы кислорода с образованием супероксида. Избыточное образование супероксида может в этом случае способствовать окислительному стрессу и перегрузить антиоксидантную защиту [84, 129]. Действительно, в недавнем исследовании Fakruddin и соавт. [147] было показано, что нарушения модификации содержащей таурин митохондриальной тРНК вызывают дисфункцию митохондрий и нарушают общий гомеостаз белков, что говорит о важной роли тауриновой модификации уридина в регуляции общего гомеостаза белков. При приеме таурина Homma и соавт. [82] наблюдали возрастание уровня тауриновой модификации митохондриальной тРНК-еи(ии|), а также улучшение функции митохондрий в иПСК, полученных от пациента с синдромом MELAS. Во многих других исследованиях [28, 78, 81-84, 88, 89, 93, 99, 117, 145] показано, что прием таурина защищает от дисфункции митохондрий без выявления четкого механизма, лежащего в основе этого, однако вероятно, что антиоксидантное действие таурина связано с его ролью в реакции конъюгации с уридином в митохондриальной тРНКмии|). Однако этот вопрос требует дальнейшего подтверждения.

5.2. Таурин снижает выработку супероксидов в митохондриях

Имеется много работ, в которых показано, что таурин является антиоксидантом, играющим роль в защите от окислительного стресса в митохондриях [27, 28, 78, 81-84, 88, 89, 93, 99, 117, 136, 145]. Однако механизм, посредством которого таурин защищает от окислительного стресса в митохондриях, до сих пор не выяснен, поскольку Aruoma и соавт. [151] показали, что таурин не является акцептором свободных радикалов. Важно отметить: хотя таурин не способен связывать классические АФК, он является прямым акцептором гипохлорной кислоты (HOCL), которая получается из пероксида водорода (H2O2) в присутствии ионов хлора; при этом образуется N-хлорота-урин [151, 152]. Роль N- хлоротаурина заключается главным образом в регуляции воспалительного ответа. В частности,

5-таурин-метилуридин

Окислительный стресс

ND5, ND6, <> цитохром b U

/

OH-

Активность цепи транспорта электронов I

I— Ca2+ft—

Таурин

Таурин

Таурин

Таурин

Окислительный п стресс ^

Bax: Bcl-2 Д

Высвобождение п цитохрома C ^

* П

- Апоптосома Д

то п

► Каспаза 3 JL

* п

Апоптоз ^

H2O2

OH-

i*

HOCl_

^I Таурин

N-хлоротаурин Воспалительный ответ Д

Рис. 3. Таурин не является акцептором свободных радикалов. Ряд потенциальных механизмов, посредством которых таурин проявляет свое антиоксидантное действие, способствующее поддержанию нормального состояния митохондрий: таурин конъ-югирует с уридином митохондриальной тРНК с образованием 5-тауринометилуридина для полноценного синтеза митохондри-альных белков (механизм 1), регулируя стабильность и функцию комплексов дыхательной цепи; таурин снижает образование супероксида, повышая активность внутриклеточных антиоксидантов (механизм 2); таурин предотвращает перегрузку кальцием и препятствует снижению выработки энергии и уменьшению мембранного потенциала митохондрий (механизм 3); таурин напрямую связывается с НОС1 с образованием ^хлоротаурина, подавляя провоспалительный ответ (механизм 4); таурин инги-бирует опосредуемый митохондриями апоптоз, препятствуя активации каспазы или восстанавливая соотношение Вах/Вс1-2 и препятствуя транслокации Вах в митохондрии для стимуляции апоптоза (механизм 5)

N-хлоротаурин активирует белок Nrf2 (фактор 2, родственный эритроидному ядерному фактору 2), который является транскрипционным фактором, контролирующим транскрипцию различных генов антиоксидантной системы и в конечном счете препятствующим воспалению [153-155].

Недавние исследования говорят о том, что предотвращение образования супероксидов в митохондриях связано с конъюгацией между таурином и митохондриальными тРНК [28, 82, 84, 147], но в ряде исследований показано, что таурин может проявлять свое антиоксидантное действие посредством иных механизмов. В герминативных клетках таурин защищает от окислительного стресса, стимулируя активность Cu/Zn SOD [156]. Cu/Zn SOD локализована в пространстве между двумя слоями мембраны митохондрий [157, 158]. Таурин повышает уровень белка, но не уровень мРНК Cu/Zn SOD - это заставляет предполагать, что он оказывает свое влияние на Cu/Zn SOD на уровне белка. В другом исследовании, у Tabassum и соавт. [159], антиоксидантное действие таурина связывается с увеличением внутриклеточной концентрации восстановлен-

ного глутатиона (GSH). GSH необходим для детоксикации ксенобиотиков, при этом в ходе окислительного стресса он окисляется до GSSG (окисленного глутатиона). В печени после воздействия тамоксифена наблюдается снижение уровня GSH, что приводит к росту подверженности окислительному стрессу вследствие нарушения системы антиоксидантной защиты. Если мышам, получавшим тамоксифен, одновременно давали таурин, уровень GSH возвращался к норме, и окислительный стресс не развивался. Эти данные говорят о физиологической роли таурина в стабилизации уровня внутриклеточного GSH. Другие более ранние исследования, проведенные Pasantes и соавт. [160-162], также говорят о том, что таурин защищает мембранные липиды от индуцированного тамоксифеном окислительного повреждения, действуя как стабилизатор мембран, а не напрямую на окислители. Действительно, в обзоре Hansen и соавт. [163] описана роль таурина как буферного вещества в матриксе митохондрий, стабилизирующего градиент pH через внутреннюю мембрану митохондрий.

O

5.3. Таурин регулирует гомеостаз внутриклеточного кальция

В ряде исследований группы EL-Idrissi показано, что таурин регулирует гомеостаз внутриклеточного кальция и защищает от индуцированного глутаматом повреждения митохондрий и гибели клеток [164-168]. В целом глутамат повышает уровень внутриклеточного кальция, приводит к падению мембранного потенциала митохондрий и вызывает гибель клеток. Однако когда гранулярные клетки мозжечка в культуре предварительно инкубировали с глутаматом, таурин предотвращал возрастание уровня кальция в митохондриях, деполяризацию их мембраны и нарушения функции [166]. Одна из функций митохондрий -энергетический метаболизм, который регулируется кальцием. При индуцированной глутаматом эксайтотоксичности падение потенциала митохондриальной мембраны вызывает снижение выработки энергии (что видно из снижения уровня АТФ) и приводит к гибели нейронов. Однако если нейроны предварительно инкубируются с таурином, индуцированная глутаматом эксайтотоксичность подавляется, а энергетический метаболизм усиливается [165]. Кроме того, в дополнительных исследованиях [169-172] было показано, что таурин также регулирует гомеостаз кальция, поддерживая сократительную функцию миокарда. Сердечная недостаточность в основе своей вызвана нарушениями сокращения вследствие нарушений транспорта кальция, что приводит к снижению чувствительности к кальцию сократительных белков и недостаточной выработке АТФ, необходимой для сокращения. В исследованиях Steele и соавт. [173] и GaLLer и соавт. [174] показано, что таурин в физиологических концентрациях повышает чувствительность сократительных белков к кальцию и модулирует сократимость миокарда. Поскольку показано, что кальций регулирует окислительное фосфорилирование в митохондриях, приводящее к синтезу АТФ [175], регуляция гомеостаза внутриклеточного кальция таурином может увеличить выработку энергии, поддерживая нормальную функцию митохондрий.

5.4. Таурин ингибирует опосредуемый митохондриями апоптоз

Есть предположение, что таурин действует на уровне митохондрий, подавляя апоптоз. Действительно, Jong и соавт. [135] показали, что сердца мышей TauTKO, предварительно инкубированные с антиоксидантным препаратом митотемпо, действующим на митохондрии, были защищены от окислительного стресса и опосредованного митохондриями апоптоза. Интересно, что Takatani и соавт. [79] показали: предварительная инкубация с таурином не предотвращает высвобождение цитохрома С и снижение мембранного потенциала митохондрий при ишемии. Однако она предотвращает вызванное ишемией расщепление каспазы-9 и каспазы-3 [79]. В сигнальном пути апоптоза цитохром С, белок Apaf-1 и каспаза-9, как правило, образуют комплекс, носящий название апоптосомы, который активирует каспазу-9 и далее опосредуемый каспазой-3 сигнальный каскад [176]. В другом исследовании, проведенном Leon и соавт. [177], было показано, что таурин защищает от индуцируемого глутаматом апоптоза, подавляя индуцированную глутаматом деполяризацию мембраны, вероятно, путем воздействия на хлорные каналы и предотвращения избыточного посту-

пления кальция в клетку. В результате этого индуцированная глутаматом активация калпаина подавляется, что препятствует транслокации Bax в митохондрии и последующему высвобождению цитохрома C. Сходные механизмы описаны также Wu и Prentice [178, 179]. Сходным образом, Taranukhin и соавт. [180] показали, что таурин препятствует индуцированному этанолом, опосредуемому митохондриями апоптозу, повышая уровни BcL-2. Восстановление уровней Bax: BcL-2 препятствует транслокации Bax в митохондрии и таким образом защищает от активации опосредованного митохондриями апоптоза.

6. Клиническое применение таурина при митохондриальных патологиях

Опубликовано несколько клинических исследований по изучению терапевтического потенциала таурина, особенно в связи с его антиоксидантной ролью в улучшении функции митохондрий. Ниже мы приводим результаты нескольких клинических исследований по приему таурина при различных патологиях у человека.

6.1. Сердечно-сосудистые заболевания

Таурин впервые был использован для лечения пациентов с сердечной недостаточностью группой Azuma в Японии [29, 30, 181]. У большинства пациентов с сердечной недостаточностью, получающих таурин (2-3 г таурина в сутки в течение 4-8 нед), наблюдалось улучшение систолической функции левого желудочка, что видно по возрастанию сердечного выброса и ударного объема, фракции выброса и средней скорости укорочения циркулярных волокон2. Эффективность таурина, но не коэнзима Q10, в повышении запасов энергии в миокарде при сердечной недостаточности говорит о значительном антиоксидантном действии таурина, потенциально посредством повышения выработки энергии в миокарде. При сердечной недостаточности нарушения выработки АТФ влияют на сократимость миокарда [185, 186], что говорит о значимости таурина в улучшении функции митохондрий посредством восстановления выработки энергии в миокарде. Сходным образом в другом исследовании, проведенном у пациентов с сердечной недостаточностью классов II и III по NYHA, которые получали 500 мг таурина 3 раза в день в течение 2 нед, наблюдалось улучшение переносимости физической нагрузки [31]. Данное исследование также говорит о роли таурина как антиоксиданта, улучшающего функцию митохондрий, потенциально посредством восстановления выработки энергии.

Таурин также назначался пациентам с артериальной гипер-тензией. Прием таурина в дозе 1,6 г/сут в течение по крайней мере 12 нед у пациентов с предгипертензией или в дозе 6 г/сут в течение 7 дней у пациентов с гипертензией снижал артериальное давление и улучшал функцию сосудов [187, 188]. Кроме того, эпидемиологические исследования по всему миру в 61 различной популяции в 25 странах показали, что регулярный прием таурина снижает распространенность сердечнососудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию и гиперхолестеринемию [94,189-192]. Механизмы, посредством которых таурин уменьшает артериальную гипертензию, пока до конца не изучены, но в ряде исследований in vitro и in vivo

2 Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [182-184].

высказано предположение о вкладе в снижение артериальной гипертензии антиоксидантного действия таурина, включающего снижение выработки АФК [193, 194], улучшение выработки АТФ [195] и нормализацию митохондриального метаболизма [196]. В самом деле, артериальная гипертензия во многом связана с дисфункцией митохондрий, что включает митохондриальный окислительный стресс [197], изменения в митохондриальном гомеостазе и нарушение выработки энергии.

6.2. Метаболический синдром

Прием таурина пациентами с сахарным диабетом 2-го типа также приводил к снижению окислительного стресса и воспаления, в частности к сокращению частоты осложнений сахарного диабета, таких как нефропатия, ретинопатия и нейропатия [198-200]. У пациентов с сахарным диабетом концентрация таурина в плазме была снижена по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [201-203]. Это снижение связано с более интенсивным выведением почками таурина и его более низким всасыванием в кишечнике, что предполагает снижение биодоступности таурина у пациентов с диабетом [199, 201-203]. Сообщалось, что в норме концентрация таурина составляет ~44 мкмоль/л, в то время как его концентрация в цельной крови натощак в среднем составляет у человека 227 мкмоль/л [204]. В нескольких исследованиях in vitro и in vivo сообщалось также о сниженной концентрации таурина в моделях сахарного диабета, что часто связано с нарушениями толерантности к глюкозе, инсулинорезистен-тностью и нарушениями метаболизма глюкозы и липидов [201, 202, 205-207]. Хорошо известно, что осложнения сахарного диабета обусловлены индуцированным гипергликемией окислительным стрессом, основным источником которого обычно является дыхательная цепь митохондрий [208]. В результате митохондриального окислительного стресса нарушается функция митохондрий, которые являются основным местом, где протекает метаболизм глюкозы и жирных кислот. При приеме таурина нормализуется уровень глюкозы, усиливается секреция инсулина и стимулируется метаболизм глюкозы и липидов в митохондриях [209-212]. В качестве антиоксиданта таурин потенциально подавляет избыточную выработку окислителей в митохондриях и поддерживает их функциональность. Таурин не является акцептором радикалов [151], но механизм его действия как антиоксиданта потенциально может заключаться в конъюгации таурина с уридином митохондриальных тРНК, выравнивании уровней внутриклеточных антиоксидантов или стабилизации митохондриального гомеостаза3.

Таурин также назначают людям с избыточной массой тела или ожирением, и он демонстрирует перспективные результаты по нормализации липидного профиля. Rosa и соавт. [215] сообщили, что у женщин с ожирением, принимавших таурин в дозе 3 г/сут в течение 8 нед, значительно возрастали концентрации в плазме таурина и адипонектина, а также снижались концентрации про-воспалительных маркеров и маркера перекисного окисления липидов. В отдельном исследовании Mizushima и соавт. [216] здоровые люди получали диету, богатую жирами и холестерином, на протяжении 3 нед. В то же время, если они получали 6 г/сут таурина в течение 3 нед, повышение уровня общего холестерина

и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) было менее выражено. De CarvaLho и соавт. [217] недавно показали, что сочетание таурина в дозе 3 г и физических тренировок на протяжении 8 нед у женщин с ожирением улучшало метаболизм липидов и активность митохондрий в подкожной белой жировой ткани. Кроме того, регулярный прием таурина снижает распространенность метаболического синдрома, который включает ожирение [94,189-192]. Это наблюдение основывается на эпидемиологических исследованиях в мировом масштабе, проведенных на более чем 60 различных популяциях по всему миру [218]. Антиоксидантное действие таурина на липидные профили при ожирении, вероятно, осуществляется посредством поддержания митохондриального гомеостаза и подавления окислительного стресса, что стимулирует метаболизм липидов и последующее восстановление выработки энергии [215-217]. В самом деле, это согласуется с рядом исследований in vivo и in vitro по метаболическому синдрому, где показано подавление перекисного окисления липидов и восстановление функции митохондрий при приеме таурина [219-223].

6.3. Митохондриальные болезни

Недавние исследования митохондриальных болезней, таких как синдромы MELAS и MERRF, выявили снижение образования тРНК с уридином, модифицированным таурином, а именно 5-тауринометилуридина (xm5u) и 5-тауринометил-2-тиоуридина (xm5s2u) [145, 148, 149]. При приеме таурина Homma и соавт. [82] наблюдали возрастание уровня модификации митохондриальной тРНКЬеи(уик), а также улучшение функции митохондрий в иПСК, взятых у пациента с синдромом MELAS. Действительно, прием таурина внутрь в дозе 9 или 12 г/сут в течение 52 нед при синдроме MELAS предотвращал инсультоподобные эпизоды, а также увеличивал уровень конъюгации с таурином уридина в митохондриальной тРНК1-™^14 [27, 28]. В отдельном исследовании Fukuda и Nagao [224] концентрация таурина в плазме снижалась у 1 японца с диагнозом синдрома MELAS и наследуемых по материнской линии сахарного диабета и глухоты (maternally inherited diabetes and deafness, MIDD). В этом исследовании не изучали тауриновые модификации митохондриальных тРНК, но вполне правдоподобно, что образование модифицированного таурином уридина отсутствовало из-за низкой концентрации таурина в плазме. Поэтому вероятно, что прием таурина внутрь у этого пациента с синдромами MELAS/MIDD потенциально мог привести к возрастанию его концентрации в плазме, усилению тауриновой модификации уридина и улучшению симптомов. В самом деле значимость тауриновой модификации уридина доказана в нескольких исследованиях in vitro и in vivo, где продемонстрирована эффективность синтеза митохондриальных белков, улучшение дыхательной активности митохондрий, восстановление выработки энергии, подавление окислительного стресса и поддержание общего гомеостаза белков [27, 28, 82, 145, 148, 149, 224].

6.4. Неврологические заболевания

В настоящее время не опубликованы клинические исследования по приему таурина у пациентов с нейродегенератив-ными заболеваниями. Однако есть ряд исследований in vivo по оценке терапевтического действия таурина в нескольких мышиных

3 Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [213,214].

моделях нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Паркинсона [225, 226] и Альцгеймера [227-230]. В этих исследованиях был сделан вывод, что таурин подавляет патологические изменения, поддерживая митохондриальный гомеостаз. Общая черта нейродегенеративных заболеваний - гипервозбудимость, опосредуемая глутаматом, что ведет к перегрузке кальцием, падению митохондриального мембранного потенциала и усилению образования АФК [231-236]. Поскольку при нейродегенеративных заболеваниях часто наблюдается повреждение митохондрий [233-235], разумно предположить, что повреждение клеток вызвано образованием АФК в митохондриях. Действительно, в ряде исследований по изучению механизмов нейродегенеративных заболеваний сообщалось о снижении активности дыхательной цепи, снижении выработки АТФ, падении мембранного потенциала митохондрий и росте образования АФК в митохондриях [11, 234, 235, 237, 238]. Поскольку таурин влияет на функцию митохондрий, вполне правдоподобно предположение о том, что прием таурина уменьшит симптомы у пациентов с нейродегене-ративными заболеваниями.

Клиническая эффективность таурина при нейродегенеративных заболеваниях описана в нескольких исследованиях ЕпскБОП и соавт. [239-243]4.

7. Заключение

Таурин - простая, но уникальная серосодержащая аминокислота, которая обладает целым рядом физиологических функций, включая поддержание нормального состояния митохондрий. Таурин широко известен как антиоксидант, но его механизм действия остается неясным, поскольку таурин не является акцеп-

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

тором электронов. Исследования, проведенные Suzuki и соавт., показали, что таурин образует конъюгаты с митохондриальными тРНкмшю или тРНК1у5(иии) для правильного взаимодействия кодон-антикодон, облегчающего синтез кодируемых митохондриальным геномом белков. Неэффективность тауриновой модификации митохондриальных тРНК приводит к неэффективной трансляции митохондриальных белков, которые являются компонентами цепи транспорта электронов. В результате этого сборка и стабильность комплексов дыхательной цепи нарушаются, что замедляет приток электронов и ведет к образованию супероксидов. Таурин также регулирует гомеостаз внутриклеточного кальция и внутриклеточную антиоксидантную активность, подавляет апоптоз. Согласно данным многочисленных исследований in vitro, in vivo и клинических исследований, таурин подавляет/предупреждает развитие митохондриальной дисфункции, энергодефицита, окислительного стресса и апоптоза. Таким образом, терапия таурином потенциально может улучшить состояние митохондрий, особенно при митохондриальных патологиях, таких как сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, митохондриальные болезни и неврологические нарушения. Лежит ли в основе защиты митохондрий модификация таурином митохондриальных тРНК, требует дальнейшего исследования.

Вклад авторов. Написание статьи (составление первого варианта текста) - Дж.Ч. Дж.; обзор и редактирование -Дж.Ч. Дж. и П.С.; руководство - С.В.Ш. Все авторы прочли опубликованную версию текста и утвердили ее.

Финансирование. Исследование не имело внешнего финансирования.

Конфликт интересов. Авторы не заявляют о конфликтах интересов.

Джонг Чиан Джу (Chian Ju Jong) - отделение неврологии и фармакологии, Медицинский колледж Роя Дж. и Люсиль А. Карвер, Университет штата Айова, Айова-Сити, Айова, США E-mail: chianju-jong@uiowa.edu

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956; 11: 298-300.

2. Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972; 20: 145-7.

3. Scheubel R.J., Tostlebe M., Simm A., Rohrbach S., Prondzinsky R., Gellerich F.N., et al. Dysfunction of mitochondrial respiratory chain complex I in human failing myocardium is not due to disturbed mitochondrial gene expression. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 2174-81.

4. Marin-Garcia J., Goldenthal M.J., Moe G.W. Mitochondrial pathology in cardiac failure. Cardiovasc Res. 2001; 49: 17-26.

5. Shapira Y., Cederbaum S.D., Cancilla P.A., Nielsen D., Lippe B.M. Familial poliodystrophy, mitochondrial myopathy, and lactate acidemia. Neurology 1975; 25: 614-21.

6. Hayashi G., Cortopassi G. Oxidative stress in inherited mitochondrial diseases. Free Radic Biol Med. 2015; 88: 10-7.

7. Bournat J.C., Brown C.W. Mitochondrial dysfunction in obesity. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010; 17: 446-52.

8. Prasun P. Role of mitochondria in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Metab Disord. 2020; 19: 2017-22.

9. Zong W.X., Rabinowitz J.D., White E. Mitochondria and cancer. Mol Cell 2016; 61: 667-76.

10. Modica-Napolitano J.S., Singh K.K. Mitochondrial dysfunction in cancer. Mitochondrion 2004; 4: 755-62.

11. Wang W., Zhao F., Ma X., Perry G., Zhu X. Mitochondria dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer's disease: recent advances. Mol Neuro-degener. 2020; 15: 30.

12. Pallardo F.V., Lloret A., Lebel M., D'Ischia M., Cogger V.C., Le Cou-teur D.G., et al. Mitochondrial dysfunction in some oxidative stress-related genetic diseases: Ataxia-Telangiectasia, Down Syndrome, Fanconi Anaemia and Werner Syndrome. Biogerontology. 2010; 11: 401-19.

13. Griffiths K.K., Levy R.J. Evidence of mitochondrial dysfunction in autism: biochemical links, genetic-based associations, and non-energy-related mechanisms. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017: 4314025.

14. Haas R.H. Autism and mitochondrial disease. Dev Disabil Res Rev. 2010; 16: 144-53.

15. Negida A., Menshawy A., El Ashal G., Elfouly Y., Hani Y., Hegazy Y., et al. Coenzyme Q10 for patients with Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016; 15: 45-53.

16. Rossman M.J., Santos-Parker J.R., Steward C.A.C., Bispham N.Z., Cuevas L.M., Rosenberg H.L., et al. Chronic supplementation with a mitochondrial antioxidant (MitoQ) improves vascular function in healthy older adults. Hypertension. 2018; 71: 1056-63.

4 Абзац дан в сокращении, в связи с этим из печатной версии на русском языке исключены ссылки на источники [244-250].

17. Snow B.J., Rolfe F.L., Lockhart M.M., Frampton C.M., O'Sullivan J.D., Fung V., et al.; Protect Study Group. A double-blind, placebo-controlled study to assess the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ as a disease-modifying therapy in Parkinson's disease. Mov Disord. 2010; 25: 1670-4.

18. Sozen E., Demirel T., Ozer N.K. Vitamin E: regulatory role in the cardiovascular system. IUBMB Life 2019; 71: 507-15.

19. Le Bars P.L., Katz M.M., Berman N., Itil T.M., Freedman A.M., Schatzberg A.F. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb Study Group. JAMA. 1997; 278: 1327-32.

20. Yamaguchi T., Sano K., Takakura K., Saito I., Shinohara Y., Asano T., et al. Ebselen in acute ischemic stroke: A placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ebselen Study Group. Stroke. 1998; 29: 12-7.

21. Tarnopolsky M.A., Roy B.D., MacDonald J.R. A randomized, controlled trial of creatine monohydrate in patients with mitochondrial cytopa-thies. Muscle Nerve. 1997; 20: 1502-9.

22. Hager K., Kenklies M., McAfoose J., Engel J., Munch G. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer's disease — a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl. 2007; 72: 189-93.

23. Chahbouni M., Escames G., Venegas C., Sevilla B., Garcia J.A., Lopez L.C., et al. Melatonin treatment normalizes plasma pro-inflammatory cytokines and nitrosative/oxidative stress in patients suffering from Duchenne muscular dystrophy. J Pineal Res. 2010; 48: 282-9.

24. Weishaupt J.H., Bartels C., Polking E., Dietrich J., Rohde G., Po-eggeler B., et al. Reduced oxidative damage in ALS by high-dose enteral melatonin treatment. J Pineal Res. 2006; 41: 313-23.

25. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., et al. L-arginine improves the symptoms of stroke-like episodes in MELAS. Neurology. 2005; 64: 710-2.

26. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., et al. Effects of L-arginine on the acute phase of strokes in three patients with MELAS. Neurology. 2002; 58: 827-8.

27. Ohsawa Y., Hagiwara H., Nishimatsu S.I., Hirakawa A., Kamimura N., Ohtsubo H., et al. Taurine supplementation for prevention of stroke-like episodes in MELAS: a multicentre, open-label, 52-week phase III trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019; 90: 529-36.

28. Rikimaru M., Ohsawa Y., Wolf A.M., Nishimaki K., Ichimiya H., Kamimura N., et al. Taurine ameliorates impaired the mitochondrial function and prevents stroke-like episodes in patients with MELAS. Intern Med. 2012; 51: 3351-7.

29. Azuma J., Sawamura A., Awata N., Ohta H., Hamaguchi T., Harada H., et al. Therapeutic effect of taurine in congestive heart failure: a doubleblind crossover trial. Clin Cardiol. 1985; 8: 276-82.

30. Azuma J., Hasegawa H., Sawamura A., Awata N., Ogura K., Harada H., et al. Therapy of congestive heart failure with orally administered taurine. Clin Ther. 1983; 5: 398-408.

31. Beyranvand M.R., Khalafi M.K., Roshan V.D., Choobineh S., Parsa S.A., Piranfar M.A. Effect of taurine supplementation on exercise capacity of patients with heart failure. J Cardiol. 2011; 57: 333-7.

32. Jacobsen J.G., Smith L.H. Biochemistry and physiology of taurine and taurine derivatives. Physiol Rev. 1968; 48: 424-511.

33. Detmer S.A., Chan D.C. Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 870-9.

34. Murphy E., Ardehali H., Balaban R.S., DiLisa F., Dorn G.W. 2nd, Kitsis R.N., et al. Mitochondrial function, biology, and role in disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circ Res. 2016; 118: 1960-91.

35. Herst P.M., Rowe M.R., Carson G.M., Berridge M.V. Functional mitochondria in health and disease. Front Endocrinol. 2017; 8: 296.

36. Romero-Garcia S., Prado-Garcia H. Mitochondrial calcium: transport and modulation of cellular processes in homeostasis and cancer (review). Int J Oncol. 2019; 54: 1155-67.

37. Tait S.W., Green D.R. Mitochondria and cell signalling. J Cell Sci. 2012; 125: 807-15.

38. Kuhlbrandt W. Structure and function of mitochondrial membrane protein complexes. BMC Biol. 2015; 13: 89.

39. Alexeyev M.F., Ledoux S.P., Wilson G.L. Mitochondrial DNA and aging. Clin Sci. 2004; 107: 355-64.

40. Xing G., Chen Z., Cao X. Mitochondrial rRNA and tRNA and hearing function. Cell Res. 2007; 17: 227-39.

41. Zhao R.Z., Jiang S., Zhang L., Yu Z.B. Mitochondrial electron transport chain, ROS generation and uncoupling (review). Int J Mol Med. 2019: 44: 3-15.

42. Turrens J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol. 2003; 552: 335-44.

43. Chen Q., Vazquez E.J., Moghaddas S., Hoppel C.L., Lesnefsky E.J. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III. J Biol Chem. 2003; 278: 36 027-31.

44. Hirst J., King M.S., Pryde K.R. The production of reactive oxygen species by complex I. Biochem Soc Trans. 2008; 36: 976-80.

45. Cho Y.M., Kwon S., Pak Y.K., Seol H.W., Choi Y.M., Park D.J., et al. Dynamic changes in mitochondrial biogenesis and antioxidant enzymes during the spontaneous differentiation of human embryonic stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 348: 1472-8.

46. Tormos K.V., Anso E., Hamanaka R.B., Eisenbart J., Joseph J., Kalyanaraman B., et al. Mitochondrial complex III ROS regulate adipocyte differentiation. Cell Metab. 2011; 14: 537-44.

47. Chen Y., McMillan-Ward E., Kong J., Israels S.J., Gibson S.B. Mitochondrial electron-transport-chain inhibitors of complexes I and II induce autophagic cell death mediated by reactive oxygen species. J Cell Sci. 2007; 120: 4155-66.

48. Scherz-Shouval R., Shvets E., Fass E., Shorer H., Gil L., Elazar Z. Reactive oxygen species are essential for autophagy and specifically regulate the activity of Atg4. EMBO J. 2007; 26: 1749-60.

49. Nemoto S., Takeda K., Yu Z.X., Ferrans V.J., Finkel T. Role for mitochondrial oxidants as regulators of cellular metabolism. Mol Cell Biol. 2000; 20: 7311-8.

50. Liemburg-Apers D.C., Willems P.H., Koopman W.J., Grefte S. Interactions between mitochondrial reactive oxygen species and cellular glucose metabolism. Arch Toxicol. 2015; 89: 1209-26.

51. West A.P., Shadel G.S., Ghosh S. Mitochondria in innate immune responses. Nat Rev Immunol. 2011; 11: 389-402.

52. Andreyev A.Y., Kushnareva Y.E., Starkova N.N., Starkov A.A. Metabolic ROS signaling: to immunity and beyond. Biochemistry. 2020; 85: 1650-67.

53. Cui H., Kong Y., Zhang H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. J Signal Transduct. 2012; 2012: 646354.

54. Kowalska M., Piekut T., Prendecki M., Sodel A., Kozubski W., Dorsze-wska J. Mitochondrial and nuclear DNA oxidative damage in physiological and pathological aging. DNA Cell Biol. 2020; 39: 1410-20.

55. Cai Z., Yan L.J. Protein oxidative modifications: beneficial roles in disease and health. J Biochem Pharmacol Res. 2013; 1: 15-26.

56. Nystrom T. Role of oxidative carbonylation in protein quality control and senescence. EMBO J. 2005; 24: 1311-7.

57. Ramana K.V., Srivastava S., Singhal S.S. Lipid peroxidation products in human health and disease 2019. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 7147235.

58. Haines T.H., Dencher N.A. Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation. FEBS Lett. 2002; 528: 35-9.

59. Houtkooper R.H., Vaz F.M. Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism. Cell Mol Life Sci. 2008; 65: 2493-506.

60. Osman C., Voelker D.R., Langer T. Making heads or tails of phospholipids in mitochondria. J Cell Biol. 2011; 192: 7-16.

61. Vahaheikkila M., Peltomaa T., Rog T., Vazdar M., Poyry S., Vattu-lainen I. How cardiolipin peroxidation alters the properties of the inner mitochondrial membrane? Chem Phys Lipids. 2018; 214: 15-23.

62. Wong-Ekkabut J., Xu Z., Triampo W., Tang I.M., Tieleman D.P., Mon-ticelli L. Effect of lipid peroxidation on the properties of lipid bilayers: a molecular dynamics study. Biophys J. 2007; 93: 4225-36.

63. Oemer G., Koch J., Wohlfarter Y., Alam M.T., Lackner K., Sailer S., et al. Phospholipid acyl chain diversity controls the tissue-specific assembly of mitochondrial cardiolipins. Cell Rep. 2020; 30: 4281-91.e4.

64. Paradies G., Petrosillo G., Pistolese M., Di Venosa N., Federici A., Ruggiero F.M. Decrease in mitochondrial complex I activity in ischemic/rep-erfused rat heart: involvement of reactive oxygen species and cardiolipin. Circ Res. 2004; 94: 53-9.

65. Mileykovskaya E., Dowhan W. Cardiolipin-dependent formation of mitochondrial respiratory supercomplexes. Chem Phys Lipids. 2014; 179: 42-8.

66. Paradies G., Petrosillo G., Paradies V., Ruggiero F.M. Role of cardiolipin peroxidation and Ca2+ in mitochondrial dysfunction and disease. Cell Calcium. 2009; 45: 643-50.

67. Raja V., Greenberg M.L. The functions of cardiolipin in cellular metabolism-potential modifiers of the Barth syndrome phenotype. Chem Phys Lipids. 2014; 179: 49-56.

68. Orrenius S., Zhivotovsky B. Cardiolipin oxidation sets cytochrome c free. Nat Chem Biol. 2005; 1: 188-9.

69. Li X.X., Tsoi B., Li Y.F., Kurihara H., He R.R. Cardiolipin and its different properties in mitophagy and apoptosis. J Histochem Cytochem. 2015; 63: 301-11.

70. Manoharan S., Kolanjiappan K., Suresh K., Panjamurthy K. Lipid peroxidation & antioxidants status in patients with oral squamous cell carcinoma. Indian J Med Res. 2005; 122: 529-34.

71. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M.T., Mazur M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 2007; 39: 44-84.

72. Lechuga-Sancho A.M., Gallego-Andujar D., Ruiz-Ocana P., Visiedo F.M., Saez-Benito A., Schwarz M., et al. Obesity induced alterations in redox homeostasis and oxidative stress are present from an early age. PLoS One. 2018; 13: e0191547.

73. Scudamore O., Ciossek T. Increased oxidative stress exacerbates alpha-synuclein aggregation in vivo. J Neuropathol Exp Neurol. 2018; 77: 443-53.

74. Keller J.N., Schmitt F.A., Scheff S.W., Ding Q., Chen Q., Butter-field D.A., et al. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild cognitive impairment. Neurology. 2005; 64: 1152-6.

75. Narula J., Pandey P., Arbustini E., Haider N., Narula N., Kolodgie F.D., et al. Apoptosis in heart failure: Release of cytochrome c from mitochondria and activation of caspase-3 in human cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 8144-9.

76. Chen L., Gong Q., Stice J.P., Knowlton A.A. Mitochondrial OPA1, apoptosis, and heart failure. Cardiovasc Res. 2009; 84: 91-9.

77. Hanna M.G., Nelson I.P., Morgan-Hughes J.A., Wood N.W. MELAS: A new disease associated mitochondrial DNA mutation and evidence for further genetic heterogeneity. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998; 65: 512-7.

78. Yang Y., Zhang Y., Liu X., Zuo J., Wang K., Liu W., et al. Exogenous taurine attenuates mitochondrial oxidative stress and endoplasmic reticulum stress in rat cardiomyocytes. Acta Biochim Biophys Sin. 2013; 45: 359-67.

79. Takatani T., Takahashi K., Uozumi Y., Shikata E., Yamamoto Y., Ito T., et al. Taurine inhibits apoptosis by preventing formation of the Apaf-1/cas-pase-9 apoptosome. Am J Physiol Cell Physiol. 2004; 287: C 949-53.

80. Niu X., Zheng S., Liu H., Li S. Protective effects of taurine against inflammation, apoptosis, and oxidative stress in brain injury. Mol Med Rep. 2018; 18: 4516-22.

81. Zhang R., Wang X., Gao Q., Jiang H., Zhang S., Lu M., et al. Taurine supplementation reverses diabetes-induced podocytes injury via modulation of the CSE/TRPC 6 axis and improvement of mitochondrial function. Nephron. 2020; 144: 84-95.

82. Homma K., Toda E., Osada H., Nagai N., Era T., Tsubota K., et al. Taurine rescues mitochondria-related metabolic impairments in the patient-derived induced pluripotent stem cells and epithelial-mesenchymal transition in the retinal pigment epithelium. Redox Biol. 2021; 41: 101921.

83. Shetewy A., Shimada-Takaura K., Warner D., Jong C.J., Mehdi A.B., Alexeyev M., et al. Mitochondrial defects associated with beta-alanine toxicity: relevance to hyper-beta-alaninemia. Mol Cell Biochem. 2016; 416: 11-22.

84. Jong C.J., Azuma J., Schaffer S. Mechanism underlying the antioxidant activity of taurine: Prevention of mitochondrial oxidant production. Amino Acids. 2012; 42: 2223-32.

85. Ommati M.M., Heidari R., Ghanbarinejad V., Abdoli N., Niknahad H. Taurine treatment provides neuroprotection in a mouse model of manganism. Biol Trace Elem Res. 2019; 190: 384-95.

86. Thirupathi A., Freitas S., Sorato H.R., Pedroso G.S., Effting P.S., Da-miani A.P., et al. Modulatory effects of taurine on metabolic and oxidative stress parameters in a mice model of muscle overuse. Nutrition. 2018; 54: 158-64.

87. Oudit G.Y., Trivieri M.G., Khaper N., Husain T., Wilson G.J., Liu P., et al. Taurine supplementation reduces oxidative stress and improves cardiovascular function in an iron-overload murine model. Circulation. 2004; 109: 1877-85.

88. Wang Q., Fan W., Cai Y., Wu Q., Mo L., Huang Z., et al. Protective effects of taurine in traumatic brain injury via mitochondria and cerebral blood flow. Amino Acids. 2016; 48: 2169-77.

89. Jamshidzadeh A., Heidari R., Abasvali M., Zarei M., Ommati M.M., Abdoli N., et al. Taurine treatment preserves brain and liver mitochondrial function in a rat model of fulminant hepatic failure and hyperammonemia. Biomed Pharmacother. 2017; 86: 514-20.

90. Huxtable R.J. Physiological actions of taurine. Physiol Rev. 1992: 72: 101-63.

91. Stipanuk M.H. Role of the liver in regulation of body cysteine and taurine levels: a brief review. Neurochem Res. 2004; 29: 105-10.

92. Heird W.C. Taurine in neonatal nutrition - revisited. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: F473-4.

93. Wojcik O.P., Koenig K.L., Zeleniuch-Jacquotte A., Costa M., Chen Y. The potential protective effects of taurine on coronary heart disease. Atherosclerosis. 2010; 208: 19-25.

94. Yamori Y., Taguchi T., Hamada A., Kunimasa K., Mori H., Mori M. Taurine in health and diseases: consistent evidence from experimental and epidemiological studies. J Biomed Sci. 2010; 17 (Suppl 1): S 6.

95. Galeano N.F., Darling P., Lepage G., Leroy C., Collet S., Giguere R., et al. Taurine supplementation of a premature formula improves fat absorption in preterm infants. Pediatr Res. 1987; 22: 67-71.

96. Taurine deficiency in a child on total parenteral nutrition. Nutr Rev. 1985; 43: 81-3.

97. Chesney R.W., Helms R.A., Christensen M., Budreau A.M., Han X., Sturman J.A. The role of taurine in infant nutrition. Adv Exp Med Biol. 1998: 442: 463-76.

98. Lourenco R., Camilo M.E. Taurine: a conditionally essential amino acid in humans? An overview in health and disease. Nutr Hosp. 2002; 17: 262-70.

99. Verner A., Craig S., McGuire W. Effect of taurine supplementation on growth and development in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 4: CD 006072.

100. Gaull G.E. Taurine in pediatric nutrition: review and update. Pediatrics. 1989; 83: 433-42.

101. Backus R.C., Ko K.S., Fascetti A.J., Kittleson M.D., Macdonald K.A., Maggs D.J., et al. Low plasma taurine concentration in Newfoundland dogs is associated with low plasma methionine and cyst(e)ine concentrations and low taurine synthesis. J Nutr. 2006; 136: 2525-33.

102. Hayes K.C., Trautwein E.A. Taurine deficiency syndrome in cats. Vet Clin N Am. Small Anim Pract. 1989; 19: 403-13.

103. Novotny M.J., Hogan P.M., Flannigan G. Echocardiographic evidence for myocardial failure induced by taurine deficiency in domestic cats. Can J Vet Res. 1994; 58: 6-12.

104. Pion P.D., Kittleson M.D., Skiles M.L., Rogers Q.R., Morris J.G. Dilated cardiomyopathy associated with taurine deficiency in the domestic cat: Relationship to diet and myocardial taurine content. Adv Exp Med Biol. 1992; 315: 63-73.

105. Barnett K.C., Burger I.H. Taurine deficiency retinopathy in the cat. J Small Anim Pract. 1980; 21: 521-34.

106. Leon A., Levick W.R., Sarossy M.G. Lesion topography and new histological features in feline taurine deficiency retinopathy. Exp Eye Res. 1995; 61: 731-41.

107. Madl J.E., Mcllnay T.R., Powell C.C., Gionfriddo J.R. Depletion of taurine and glutamate from damaged photoreceptors in the retinas of dogs with primary glaucoma. Am J Vet Res. 2005; 66: 791-9.

108. Fariello R.G., Lloyd K.G., Hornykiewicz 0. Cortical and subcortical projected foci in cats: Inhibitory action of taurine. Neurology. 1975; 25: 1077-83.

109. Sturman J.A., Moretz R.C., French J.H., Wisniewski H.M. Taurine deficiency in the developing cat: Persistence of the cerebellar external granule cell layer. J Neurosci Res. 1985; 13: 405-16.

110. Schuller-Levis G., Mehta P.D., Rudelli R., Sturman J. Immunologic consequences of taurine deficiency in cats. J Leukoc Biol. 1990; 47: 32131.

111. Dieter J.A., Stewart D.R., Haggarty M.A., Stabenfeldt G.H., La-sley B.L. Pregnancy failure in cats associated with long-term dietary taurine insufficiency. J Reprod Fertil Suppl. 1993; 47: 457-63.

112. Sturman J.A., Gargano A.D., Messing J.M., Imaki H. Feline maternal taurine deficiency: effect on mother and offspring. J Nutr. 1986; 116: 655-67.

113. Backus R.C., Rogers Q.R., Rosenquist G.L., Calam J., Morris J.G. Diets causing taurine depletion in cats substantially elevate postprandial plasma cholecystokinin concentration. J Nutr. 1995; 125: 2650-7.

114. Rabin B., Nicolosi R.J., Hayes K.C. Dietary influence on bile acid conjugation in the cat. J Nutr. 1976; 106: 1241-6.

115. Backus R.C., Cohen G., Pion P.D., Good K.L., Rogers Q.R., Fascetti A.J. Taurine deficiency in Newfoundlands fed commercially available complete and balanced diets. J Am Vet Med Assoc. 2003; 223: 1130-6.

116. Pion P.D., Kittleson M.D., Thomas W.P., Delellis L.A., Rogers Q.R. Response of cats with dilated cardiomyopathy to taurine supplementation. J Am Vet Med Assoc. 1992; 201: 275-84.

117. van Gelder N.M., Koyama I., Jasper H.H. Taurine treatment of spontaneous chronic epilepsy in a cat. Epilepsia. 1977; 18: 45-54.

118. Berson E.L., Hayes K.C., Rabin A.R., Schmidt S.Y., Watson G. Retinal degeneration in cats fed casein. II. Supplementation with methionine, cysteine, or taurine. Investig Ophthalmol. 1976; 15: 52-8.

119. Sturman J.A.; Messing, J.M. Dietary taurine content and feline reproduction and outcome. J Nutr. 1991; 121: 1195-203.

120. Caine J.J., Geracioti T.D. Taurine, energy drinks, and neuroendocrine effects. Clev Clin J Med. 2016; 83: 895-904.

121. Higgins J.P., Tuttle T.D., Higgins C.L. Energy beverages: content and safety. Mayo Clin Proc. 2010; 85: 1033-41.

122. Kurtz J.A., Van Dusseldorp T.A., Doyle J.A., Otis J.S. Taurine in sports and exercise. J Int Soc Sports Nutr. 2021; 18: 39.

123. Seidel U., Huebbe P., Rimbach G. Taurine: a regulator of cellular redox homeostasis and skeletal muscle function. Mol Nutr Food Res. 2019; 63: e1800569.

124. Ghandforoush-Sattari M., Mashayekhi S., Krishna C.V., Thompson J.P., Routledge P.A. Pharmacokinetics of oral taurine in healthy volunteers. J Amino Acids. 2010; 2010: 346237.

125. Sturman J.A., Hepner G.W., Hofmann A.F., Thomas P.J. Metabolism of [35S]taurine in man. J Nutr. 1975; 105: 1206-14.

126. Ito T., Oishi S., Takai M., Kimura Y., Uozumi Y., Fujio Y., et al. Cardiac and skeletal muscle abnormality in taurine transporter-knockout mice. J Biomed Sci. 2010; 17 (Suppl 1): S 20.

127. Warskulat U., Flogel U., Jacoby C., Hartwig H.G., Thewissen M., Merx M.W., et al. Taurine transporter knockout depletes muscle taurine levels and results in severe skeletal muscle impairment but leaves cardiac function uncompromised. FASEB J. 2004; 18: 577-9.

128. Garcia-Ayuso D., Di Pierdomenico J., Valiente-Soriano F.J., Martinez-Vacas A., Agudo-Barriuso M., Vidal-Sanz M., et al. beta-alanine supplementation induces taurine depletion and causes alterations of the retinal nerve fiber layer and axonal transport by retinal ganglion cells. Exp Eye Res. 2019; 188: 107781.

129. Jong C.J., Ito T., Mozaffari M., Azuma J., Schaffer S. Effect of beta-alanine treatment on mitochondrial taurine level and 5-taurinomethyluri-dine content. J Biomed Sci. 2010; 17 (Suppl 1): S 25.

130. Lake N. Depletion of taurine in the adult rat retina. Neurochem Res. 1982; 7: 1385-90.

131. Pasantes-Morales H., Quesada O., Carabez A., Huxtable R.J. Effects of the taurine transport antagonist, guanidinoethane sulfonate, and beta-alanine on the morphology of rat retina. J Neurosci Res. 1983; 9: 135-43.

132. Han X., Patters A.B., Ito T., Azuma J., Schaffer S.W., Chesney R.W. Knockout of the TauT gene predisposes C 57BL/6 mice to streptozotocin-induced diabetic nephropathy. PLoS One. 2015; 10: e0117718.

133. Rascher K., Servos G., Berthold G., Hartwig H.G., Warskulat U., Heller-Stilb B., et al. Light deprivation slows but does not prevent the loss of photoreceptors in taurine transporter knockout mice. Vision Res. 2004; 44: 2091-100.

134. Warskulat U., Borsch E., Reinehr R., Heller-Stilb B., Monnighoff I., Buchczyk D., et al. Chronic liver disease is triggered by taurine transporter knockout in the mouse. FASEB J. 2006; 20: 574-6.

135. Jong C.J., Ito T., Prentice H., Wu J.Y., Schaffer S.W. Role of mitochondria and endoplasmic reticulum in taurine-deficiency-mediated apop-tosis. Nutrients. 2017; 9: 795.

136. Jong C.J., Ito T., Azuma J., Schaffer S. Taurine depletion decreases GRP78 expression and downregulates perk-dependent activation of the unfolded protein response. Adv Exp Med Biol. 2015; 803: 571-9.

137. Jong C.J., Ito T., Schaffer S.W. The ubiquitin-proteasome system and autophagy are defective in the taurine-deficient heart. Amino Acids. 2015; 47: 2609-22.

138. Ito T., Yoshikawa N., Inui T., Miyazaki N., Schaffer S.W., Azuma J. Tissue depletion of taurine accelerates skeletal muscle senescence and leads to early death in mice. PLoS One. 2014; 9: e107409.

139. Azari J., Bahl J., Huxtable R. Guanidinoethyl sulfonate and other inhibitors of the taurine transporting system in the heart. Proc West Pharmacol Soc. 1979; 22: 389-93.

140. Huxtable R.J., Laird H.E. 2nd, Lippincott S.E. The transport of taurine in the heart and the rapid depletion of tissue taurine content by guanidinoethyl sulfonate. J Pharmacol Exp Ther. 1979; 211: 465-71.

141. Pansani M.C., Azevedo P.S., Rafacho B.P., Minicucci M.F., Chiuso-Minicucci F., Zorzella-Pezavento S.G., et al. Atrophic cardiac remodeling induced by taurine deficiency in Wistar rats. PLoS One. 2012; 7: e41439.

142. Parildar H., Dogru-Abbasoglu S., Mehmetcik G., Ozdemirler G., Kocak-Toker N., Uysal M. Lipid peroxidation potential and antioxidants in the heart tissue of beta-alanine- or taurine-treated old rats. J Nutr Sci Vita-minol. 2008; 54: 61-5.

143. Jong C.J., Azuma J., Schaffer S.W. Role of mitochondrial permeability transition in taurine deficiency-induced apoptosis. Exp Clin Cardiol. 2011; 16: 125-8.

144. Schaffer S.W., Ballard-Croft C., Azuma J., Takahashi K., Kakhniash-vili D.G., Jenkins T.E. Shape and size changes induced by taurine depletion in neonatal cardiomyocytes. Amino Acids. 1998. 15: 135-42.

145. Suzuki T., Suzuki T., Wada T., Saigo K., Watanabe K. Taurine as a constituent of mitochondrial tRNAs: New insights into the functions of taurine and human mitochondrial diseases. EMBO J. 2002; 21: 6581-9.

146. Wada T., Shimazaki T., Nakagawa S., Otuki T., Kurata S., Suzuki T., et al. Chemical synthesis of novel taurine-containing uridine derivatives. Nucleic Acids Res Suppl. 2002; 2: 11-2.

147. Fakruddin M., Wei F.Y., Suzuki T., Asano K., Kaieda T., Omori A., et al. Defective mitochondrial tRNA taurine modification activates global pro-teostress and leads to mitochondrial disease. Cell Rep. 2018; 22: 482-96.

148. Kirino Y., Goto Y., Campos Y., Arenas J., Suzuki T. Specific correlation between the wobble modification deficiency in mutant tRNAs and the clinical features of a human mitochondrial disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 7127-32.

149. Kirino Y., Yasukawa T., Ohta S., Akira S., Ishihara K., Watanabe K., et al. Codon-specific translational defect caused by a wobble modification deficiency in mutant tRNA from a human mitochondrial disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 15 070-5.

150. Asano K., Suzuki T., Saito A., Wei F.Y., Ikeuchi Y., Numata T., et al. Metabolic and chemical regulation of tRNA modification associated with taurine deficiency and human disease. Nucleic Acids Res. 2018; 46: 1565-83.

151. Aruoma O.I., Halliwell B., Hoey B.M., Butler J. The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their metabolic precursors. Biochem J. 1988; 256: 251-5.

152. Li J.X., Pang Y.Z., Tang C.S., Li Z.Q. Protective effect of taurine on hypochlorous acid toxicity to nuclear nucleoside triphosphatase in isolated nuclei from rat liver. World J Gastroenterol. 2004; 10: 694-8.

153. Cheong S.H., Lee D.S. Taurine chloramine prevents neuronal HT22 cell damage through Nrf2-related heme oxygenase-1. Adv Exp Med Biol. 2017; 975 (Pt 1): 145-57.

154. Kang I.S., Kim C. Taurine chloramine administered in vivo increases NRF2-regulated antioxidant enzyme expression in murine peritoneal macrophages. Adv Exp Med Biol. 2013; 775: 259-67.

155. Kim C., Cha Y.N. Taurine chloramine produced from taurine under inflammation provides anti-inflammatory and cytoprotective effects. Amino Acids. 2014; 46: 89-100.

156. Higuchi M., Celino F.T., Shimizu-Yamaguchi S., Miura C., Miura T. Taurine plays an important role in the protection of spermatogonia from oxidative stress. Amino Acids. 2012; 43: 2359-69.

157. Okado-Matsumoto A., Fridovich I. Subcellular distribution of superoxide dismutases (SOD) in rat liver: Cu,Zn-SOD in mitochondria. J Biol Chem. 2001; 276: 38 388-93.

158. Sturtz L.A., Diekert K., Jensen L.T., Lill R., Culotta V.C. A fraction of yeast Cu,Zn-superoxide dismutase and its metallochaperone, CCS, localize to the intermembrane space of mitochondria. A physiological role for SOD 1 in guarding against mitochondrial oxidative damage. J Biol Chem. 2001: 276: 38 084-9.

159. Tabassum H., Rehman H., Banerjee B.D., Raisuddin S., Parvez S. Attenuation of tamoxifen-induced hepatotoxicity by taurine in mice. Clin Chim Acta. 2006; 370: 129-36.

160. Pasantes-Morales H., Cruz C. Taurine and hypotaurine inhibit light-induced lipid peroxidation and protect rod outer segment structure. Brain Res. 1985; 330: 154-7.

161. Pasantes-Morales H., Cruz C. Taurine: a physiological stabilizer of photoreceptor membranes. Prog Clin Biol Res. 1985; 179: 371-81.

162. Pasantes-Morales H., Wright C.E., Gaull G.E. Taurine protection of lymphoblastoid cells from iron-ascorbate induced damage. Biochem Pharmacol. 1985; 34: 2205-7.

163. Hansen S.H., Andersen M.L., Cornett C., Gradinaru R., Grunnet N. A role for taurine in mitochondrial function. J Biomed Sci. 2010; 17 (Suppl 1): S 23.

164. El Idrissi A. Taurine increases mitochondrial buffering of calcium: role in neuroprotection. Amino Acids. 2008; 34: 321-8.

165. El Idrissi A., Trenkner E. Growth factors and taurine protect against excitotoxicity by stabilizing calcium homeostasis and energy metabolism. J Neurosci. 1999; 19: 9459-68.

166. El Idrissi A., Trenkner E. Taurine regulates mitochondrial calcium homeostasis. Adv Exp Med Biol. 2003; 526: 527-36.

167. El Idrissi A., Trenkner E. Taurine as a modulator of excitatory and inhibitory neurotransmission. Neurochem Res. 2004; 29: 189-97.

168. Trenkner E., el Idrissi A., Harris C. Balanced interaction of growth factors and taurine regulate energy metabolism, neuronal survival, and

function of cultured mouse cerebellar cells under depolarizing conditions. Adv Exp Med Biol. 1996; 403: 507-17.

169. Bkaily G., Jaalouk D., Sader S., Shbaklo H., Pothier P., Jacques D., et al. Taurine indirectly increases [Ca]i by inducing Ca2+ influx through the Na(+)-Ca2+ exchanger. Mol Cell Biochem. 1998; 188: 187-97.

170. Schaffer S., Solodushko V., Azuma J. Taurine-deficient cardiomyopathy: role of phospholipids, calcium and osmotic stress. Adv Exp Med Biol. 2000; 483: 57-69.

171. Schaffer S.W., Punna S., Duan J., Harada H., Hamaguchi T., Azuma J. Mechanism underlying physiological modulation of myocardial contraction by taurine. Adv Exp Med Biol. 1992; 315: 193-8.

172. Takahashi K., Harada H., Schaffer S.W., Azuma J. Effect of taurine on intracellular calcium dynamics of cultured myocardial cells during the calcium paradox. Adv Exp Med Biol. 1992; 315: 153-61.

173. Steele D.S., Smith G.L., Miller D.J. The effects of taurine on Ca2+ uptake by the sarcoplasmic reticulum and Ca2+ sensitivity of chemically skinned rat heart. J Physiol. 1990; 422: 499-511.

174. Galler S., Hutzler C., Haller T. Effects of taurine on Ca2(+)-de-pendent force development of skinned muscle fibre preparations. J Exp Biol. 1990; 152: 255-64.

175. Griffiths E.J., Rutter G.A. Mitochondrial calcium as a key regulator of mitochondrial ATP production in mammalian cells. Biochim Biophys Acta. 2009; 1787: 1324-33.

176. Chen M., Guerrero A.D., Huang L., Shabier Z., Pan M., Tan T.H., et al. Caspase-9-induced mitochondrial disruption through cleavage of anti-apoptotic BCL-2 family members. J Biol Chem. 2007; 282: 33 888-95.

177. Leon R., Wu H., Jin Y., Wei J., Buddhala C., Prentice H., et al. Protective function of taurine in glutamate-induced apoptosis in cultured neurons. J Neurosci Res. 2009; 87: 1185-94.

178. Menzie J., Prentice H., Wu J.Y. Neuroprotective mechanisms of taurine against ischemic stroke. Brain Sci. 2013; 3: 877-907.

179. Wu J.Y., Prentice H. Role of taurine in the central nervous system. J Biomed Sci. 2010,; 17 (Suppl 1): S 1.

180. Taranukhin A.G., Taranukhina E.Y., Saransaari P., Podkletnova I.M., Pelto-Huikko M., Oja S.S. Neuroprotection by taurine in ethanol-induced apoptosis in the developing cerebellum. J Biomed Sci. 2010; 17 (Suppl 1). S 12.

181. Azuma J., Sawamura A., Awata N. Usefulness of taurine in chronic congestive heart failure and its prospective application. Jpn Circ J. 1992; 56: 95-9.

182. Di Lorenzo A., lannuzzo G., Parlato A., Cuomo G., Testa C., Coppola M., et al. Clinical evidence for Q10 coenzyme supplementation in heart failure: from energetics to functional improvement. J Clin Med. 2020; 9: 1266.

183. Jafari M., Mousavi S.M., Asgharzadeh A., Yazdani N. Coenzyme Q10 in the treatment of heart failure: a systematic review of systematic reviews. Indian Heart J. 2018; 70 (Suppl 1): S 111-7.

184. Sharma A., Fonarow G.C., Butler J., Ezekowitz J.A., Felker G.M. Coenzyme Q10 and heart failure: a state-of-the-art review. Circ Heart Fail. 2016; 9: e002639.

185. Doenst T., Nguyen T.D., Abel E.D. Cardiac metabolism in heart failure: Implications beyond ATP production. Circ Res. 2013; 113: 709-24.

186. Sheeran F.L., Pepe S. Energy deficiency in the failing heart: Linking increased reactive oxygen species and disruption of oxidative phosphorylation rate. Biochim Biophys Acta. 2006; 1757: 543-52.

187. Militante J.D., Lombardini J.B. Treatment of hypertension with oral taurine: Experimental and clinical studies. Amino Acids. 2002; 23: 381-93.

188. Sun Q., Wang B., Li Y., Sun F., Li P., Xia W., et al. Taurine supplementation lowers blood pressure and improves vascular function in prehy-pertension: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hypertension. 2016; 67: 541-9.

189. Sagara M., Murakami S., Mizushima S., Liu L., Mori M., Ikeda K., et al. Taurine in 24-h urine samples is inversely related to cardiovascular risks of middle aged subjects in 50 populations of the world. Adv Exp Med Biol. 2015; 803: 623-36.

190. Yamori Y., Liu L., Mori M., Sagara M., Murakami S., Nara Y., et al. Taurine as the nutritional factor for the longevity of the Japanese revealed by a world-wide epidemiological survey. Adv Exp Med Biol. 2009; 643: 13-25.

191. Yamori Y., Murakami S., Ikeda K., Nara Y. Fish and lifestyle-related disease prevention: experimental and epidemiological evidence for antiatherogenic potential of taurine. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2004; 31 (Suppl 2): S 20-3.

192. Yamori Y., Taguchi T., Mori H., Mori M. Low cardiovascular risks in the middle aged males and females excreting greater 24-hour urinary tau-

rine and magnesium in 41 WH0-CARDIAC study populations in the world. J Biomed Sci. 2010; 17 (Suppl 1): S 21.

193. Adedara I.A., Alake S.E., Olajide L.O., Adeyemo M.O., Ajibade T.O., Farombi E.0. Taurine ameliorates thyroid hypofunction and renal injury in L-NAME-induced hypertensive rats. Drug Res. 2019; 69,: 83-92.

194. Ibrahim M.A., Eraqi M.M., Alfaiz F.A. Therapeutic role of taurine as antioxidant in reducing hypertension risks in rats. Heliyon. 2020; 6: e03209.

195. Rahman M.M., Park H.M., Kim S.J., Go H.K., Kim G.B., Hong C.U., et al. Taurine prevents hypertension and increases exercise capacity in rats with fructose-induced hypertension. Am J Hypertens. 2011; 24: 574-81.

196. Zaric B.L., Radovanovic J.N., Gluvic Z., Stewart A.J., Essack M., Motwalli 0., et al. Atherosclerosis linked to aberrant amino acid metabolism and immunosuppressive amino acid catabolizing enzymes. Front Immunol. 2020; 11: 551758.

197. Dikalov S.I., Ungvari Z. Role of mitochondrial oxidative stress in hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 305: H1417-27.

198. Esmaeili F., Maleki V., Kheirouri S., Alizadeh M. The effects of taurine supplementation on metabolic profiles, pentosidine, soluble receptor of advanced glycation end products and methylglyoxal in adults with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can J. Diabetes. 2021; 45: 39-46.

199. Maleki V., Alizadeh M., Esmaeili F., Mahdavi R. The effects of taurine supplementation on glycemic control and serum lipidprofile in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Amino Acids. 2020; 52: 905-14.

200. Maleki V., Mahdavi R., Hajizadeh-Sharafabad F., Alizadeh M. The effects of taurine supplementation on oxidative stress indices and inflammation biomarkers in patients with type 2 diabetes: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Diabetol Metab Syndr. 2020; 12: 9.

201. De Luca G., Calpona P.R., Caponetti A., Romano G., Di Benedetto A., Cucinotta D., et al. Taurine and osmoregulation: platelet taurine content, uptake, and release in type 2 diabetic patients. Metabolism. 2001; 50: 60-4.

202. Franconi F., Bennardini F., Mattana A., Miceli M., Ciuti M., Mian M., et al. Plasma and platelet taurine are reduced in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus: effects of taurine supplementation. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1115-9.

203. Sak D., Erdenen F., Muderrisoglu C., Altunoglu E., Sozer V., Gungel H., et al. The relationship between plasma taurine levels and diabetic complications in patients with type 2 diabetes mellitus. Biomolecules. 2019; 9: 96.

204. Trautwein E.A., Hayes K.C. Plasma and whole blood taurine concentrations respond differently to taurine supplementation (humans) and depletion (cats). Z Ernahrungswiss. 1995; 34: 137-42.

205. Haythorne E., Rohm M., van de Bunt M., Brereton M.F., Tarasov A.I., Blacker T.S., et al. Diabetes causes marked inhibition of mitochondrial metabolism in pancreatic beta-cells. Nat Commun. 2019; 10: 2474.

206. Hyeon J.S., Jung Y., Lee G., Ha H., Hwang G.S. Urinary metabo-lomic profiling in streptozotocin-induced diabetic mice after treatment with losartan. Int J Mol Sci. 2020; 21: 8969.

207. Trachtman H., Futterweit S., Maesaka J., Ma C., Valderrama E., Fuchs A., et al. Taurine ameliorates chronic streptozocin-induced diabetic nephropathy in rats. Am J Physiol. 1995; 269: F429-38.

208. Evans J.L., Goldfine I.D., Maddux B.A., Grodsky G.M. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2002; 23: 599-622.

209. Haber C.A., Lam T.K., Yu Z., Gupta N., Goh T., Bogdanovic E., et al. N-acetylcysteine and taurine prevent hyperglycemia-induced insulin resistance in vivo: possible role of oxidative stress. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 285: E 744-53.

210. Han J., Bae J.H., Kim S.Y., Lee H.Y., Jang B.C., Lee I.K., et al. Taurine increases glucose sensitivity of UCP2-overexpressing beta-cells by ameliorating mitochondrial metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E 1008-18.

211. Ito T., Schaffer S.W., Azuma, J. The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complications. Amino Acids. 2012; 42: 1529-39.

212. Kim K.S., Oh D.H., Kim J.Y., Lee B.G., You J.S., Chang K.J., et al. Taurine ameliorates hyperglycemia and dyslipidemia by reducing insulin resistance and leptin level in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty (OLETF) rats with long-term diabetes. Exp Mol Med. 2012; 44: 665-73.

213. Chauncey K.B., Tenner T.E. Jr, Lombardini J.B., Jones B.G., Brooks M.L., Warner R.D., et al. The effect of taurine supplementation on patients with type 2 diabetes mellitus. Adv Exp Med Biol. 2003; 526: 91-6.

214. Nakamura T., Ushiyama C., Suzuki S., Shimada N., Ohmuro H., Ebi-hara I., et al. Effects of taurine and vitamin E on microalbuminuria, plasma metalloproteinase-9, and serum type IV collagen concentrations in patients with diabetic nephropathy. Nephron. 1999; 83: 361-2.

215. Rosa F.T., Freitas E.C., Deminice R., Jordao A.A., Marchini J.S. Oxidative stress and inflammation in obesity after taurine supplementation: a double-blind, placebo-controlled study. Eur J Nutr. 2014; 53: 823-30.

216. Mizushima S., Nara Y., Sawamura M., Yamori Y. Effects of oral taurine supplementation on lipids and sympathetic nerve tone. Adv Exp Med Biol. 1996; 403: 615-22.

217. De Carvalho F.G., Brandao C.F.C., Batitucci G., Souza A.O., Ferrari G.D., Alberici L.C., et al. Taurine supplementation associated with exercise increases mitochondrial activity and fatty acid oxidation gene expression in the subcutaneous white adipose tissue of obese women. Clin Nutr. 2021; 40: 2180-7.

218. Yamori Y. Preliminary report of cardiac study: cross-sectional multicenter study on dietary factors of cardiovascular diseases. CARDIAC Study Group. Clin Exp Hypertens A. 1989; 11: 957-72.

219. Harada H., Tsujino T., Watari Y., Nonaka H., Emoto N.. Yokoyama M. Oral taurine supplementation prevents fructose-induced hypertension in rats. Heart Vessels. 2004; 19: 132-6.

220. Harada N., Ninomiya C., Osako Y., Morishima M., Mawatari K., Takahashi A., et al. Taurine alters respiratory gas exchange and nutrient metabolism in type 2 diabetic rats. Obes Res. 2004; 12: 1077-84.

221. Nandhini A.T., Thirunavukkarasu V., Ravichandran M.K., Anu-radha C.V. Effect of taurine on biomarkers of oxidative stress in tissues of fructose-fed insulin-resistant rats. Singapore Med J. 2005; 46: 82-7.

222. Nardelli T.R., Ribeiro R.A., Balbo S.L., Vanzela E.C., Carneiro E.M., Boschero A.C., et al. Taurine prevents fat deposition and ameliorates plasma lipid profile in monosodium glutamate-obese rats. Amino Acids. 2011; 41: 901-8.

223. Tsuboyama-Kasaoka N., Shozawa C., Sano K., Kamei Y., Kasaoka S., Hosokawa Y., et al. Taurine (2-aminoethanesulfonic acid) deficiency creates a vicious circle promoting obesity. Endocrinology. 2006; 147: 3276-84.

224. Fukuda M., Nagao Y. Dynamic derangement in amino acid profile during and after a stroke-like episode in adult-onset mitochondrial disease: a case report. J Med Case Rep. 2019; 13: 313.

225. Che Y., Hou L., Sun F., Zhang C., Liu X., Piao F., et al. Taurine protects dopaminergic neurons in a mouse Parkinson's disease model through inhibition of microglial M1 polarization. Cell Death Dis. 2018; 9: 435.

226. Hou L., Che Y., Sun F., Wang Q. Taurine protects noradrenergic locus coeruleus neurons in a mouse Parkinson's disease model by inhibiting microglial M1 polarization. Amino Acids. 2018; 50: 547-56.

227. Jang H., Lee S., Choi S.L., Kim H.Y., Baek S., Kim Y. Taurine directly binds to oligomeric amyloid-beta and recovers cognitive deficits in Alzheimer model mice. Adv Exp Med Biol. 2017; 975 (Pt 1): 233-41.

228. Kim H.Y., Kim H.V., Yoon J.H., Kang B.R., Cho S.M., Lee S., et al. Taurine in drinking water recovers learning and memory in the adult APP/ PS 1 mouse model of Alzheimer's disease. Sci Rep. 2014; 4: 7467.

229. Oh S.J., Lee H.J., Jeong Y.J., Nam K.R., Kang K.J., Han S.J., et al. Evaluation of the neuroprotective effect of taurine in Alzheimer's disease using functional molecular imaging. Sci Rep. 2020; 10: 15551.

230. Santa-Maria I., Hernandez F., Moreno F.J., Avila J. Taurine, an inducer for tau polymerization and a weak inhibitor for amyloid-beta-peptide aggregation. Neurosci Lett. 2007; 429: 91-4.

231. Avshalumov M.V., Rice M.E. NMDA receptor activation mediates hydrogen peroxide-induced pathophysiology in rat hippocampal slices. J Neurophysiol. 2002; 87: 2896-903.

232. Carvajal F.J., Mattison H.A., Cerpa W. Role of NMDA receptor-mediated glutamatergic signaling in chronic and acute neuropathologies. Neural Plast. 2016; 2016: 2701526.

233. Esteras N., Kopach O., Maiolino M., Lariccia V., Amoroso S., Qamar S., et al. Mitochondrial ROS control neuronal excitability and cell fate in frontotemporal dementia. Alzheimers Dement. 2021; May 31.

234. Rossi A., Pizzo P., Filadi R. Calcium, mitochondria and cell metabolism: a functional triangle in bioenergetics. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019; 1866: 1068-78.

235. Rossi A., Rigotto G., Valente G., Giorgio V., Basso E., Filadi R., et al. Defective mitochondrial pyruvate flux affects cell bioenergetics in Alzheimer's disease-related models. Cell Rep. 2020; 30: 2332-48.e10.

236. Wang J., Wang F., Mai D., Qu S. Molecular mechanisms of glutamate toxicity in Parkinson's disease. Front Neurosci. 2020; 14: 585584.

237. Johri A., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases. J Pharmacol Exp Ther. 2012; 342: 619-30.

238. Wu Y., Chen M., Jiang J. Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases and drug targets via apoptotic signaling. Mitochondrion. 2019; 49: 35-45.

239. Erickson C.A., Early M., Stigler K.A., Wink L.K., Mullett J.E., McDougle C.J. An open-label naturalistic pilot study of acamprosate in youth with autistic disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011; 21: 565-9.

240. Erickson C.A., Mullett J.E., McDougle C.J. Brief report: a campro-sate in fragile X syndrome. J Autism Dev Disord. 2010; 40: 1412-6.

241. Erickson C.A., Ray B., Maloney B., Wink L.K., Bowers K., Schaefer T.L., et al. Impact of acamprosate on plasma amyloid-beta precursor protein in youth: a pilot analysis in fragile X syndrome-associated and idiopathic autism spectrum disorder suggests a pharmacodynamic protein marker. J Psychiatr Res. 2014; 59: 220-8.

242. Erickson C.A., Wink L.K., Early M.C., Stiegelmeyer E., Mathieu-Frasier L., Patrick V., et al. Brief report: pilot single-blind placebo lead-in study of acamprosate in youth with autistic disorder. J Autism Dev Disord. 2014; 44: 981-7.

243. Erickson C.A., Wink L.K., Ray B., Early M.C., Stiegelmeyer E., Mathieu-Frasier L., et al. Impact of acamprosate on behavior and brain-derived neurotrophic factor: an open-label study in youth with fragile X syndrome. Psychopharmacology. 2013; 228: 75-84.

244. Wright T.M., Myrick H. Acamprosate: a new tool in the battle against alcohol dependence. Neuropsychiatr Dis Treat. 2006; 2: 445-53.

245. McDougle C.J., Erickson C.A., Stigler K.A., Posey D.J. Neurochem-istry in the pathophysiology of autism. J Clin Psychiatry. 2005; 66 (Suppl 10): 9-18.

246. Silverman J.L., Tolu S.S., Barkan C.L., Crawley J.N. Repetitive self-grooming behavior in the BTBR mouse model of autism is blocked by the mGluR 5 antagonist MPEP. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 976-89.

247. Yizhar O., Fenno L.E., Prigge M., Schneider F., Davidson T.J., O'Shea D.J., et al. Neocortical excitation/inhibition balance in information processing and social dysfunction. Nature. 2011; 477: 171-8.

248. Filipek P.A., Juranek J., Smith M., Mays L.Z., Ramos E.R., Bo-cian M., et al. Mitochondrial dysfunction in autistic patients with 15q inverted duplication. Ann Neurol. 2003; 53: 801-4.

249. Giulivi C., Zhang Y.F., Omanska-Klusek A., Ross-Inta C., Wong S., Hertz-Picciotto I., et al. Mitochondrial dysfunction in autism. JAMA. 2010; 304: 2389-96.

250. Oliveira G., Diogo L., Grazina M., Garcia P., Ataide A., Marques C., et al. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a population-based study. Dev Med Child Neurol. 2005; 47: 185-9.