CC BY
122
Том 12 / Vol. 12
Роль таргетной терапии в лечении метастатического HER-2-положительного рака молочной железы с поражением головного мозга
Г.А. Дашян1, В.Ф. Семиглазов1, П.В. Криворотько1, Т.Ю. Семиглазова1, Э.Э. Топузов2, Р.М. Палтуев1, К.Ю. Зернов1, В.С. Аполлонова1, С.С. Ерещенко1, А.В. Петрова1, Е.К. Жильцова1, О.А. Иванова1
ФГБУ«Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России;
Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
Контакты: Гарик Альбертович Дашян [email protected]
При прогрессировании ИЕЯ-2-положительного рака молочной железы метастазы в головной мозг выявляются у 25—35 % больных. Сочетание химиотерапии с анти-ИЕЯ-2-терапией повышает выживаемость даже после развития метастазов в головной мозг благодаря улучшению контроля системного заболевания. В статье представлены результаты исследований, обосновывающие использование таргетных анти-ИЕЯ-2-препаратов, а также инновационного препарата Т-БМ1 при метастатическом поражении головного мозга.
Ключевые слова: ИЕЯ-2-положительньш рак молочной железы, метастазы в центральную нервную систему, Т-БЫ1
DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-1-46-51
Role of targeted therapy in the treatment of HER-2-positive breast cancer brain metastases
G.A. Dashyan1, V.F. Semiglazov1, P.V. Krivorot'ko1, T.Yu. Semiglazova1, E.E. Topuzov2, R.M. Paltuev1, K.Yu. Zernov1, V.S. Apollonova1, S.S. Ereshchenko1, A.V. Petrova1, E.K. Zhil'tsova1, O.A. Ivanova1
N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement, Saint Petersburg, 197758, Russia; 2I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg, 191015, Russia
Brain metastases are detectable in 25—35 % of patients with progressive HER-2-positve breast cancer. Even after spreading metastases into the brain, chemotherapy in combination with anti-HER-2 therapy improves survival due to better control of the systemic disease. The paper presents the results of investigations substantiating the use of anti-HER-2 targeting agents, as well as the innovative agent T-DM1 to treat brain metastases.
Key words: HER-2-positve breast cancer, central nervous system metastases, T-DM1
После рака легких 2-й наиболее частой причиной в метастазов в головной мозг (ГМ) является рак моЕ лочной железы (РМЖ), метастазирование при кото-Е ром наблюдается в 10—16 % случаев [1]. Еще у 10 % Е больных происходит бессимптомное метастазирование, что подтверждается данными аутопсии [2]. В по"""" следние годы отмечается более частое выявление к метастазов в ГМ, что, вероятно, связано с более дли-= тельной выживаемостью больных, получающих сов временные эффективные методы лечения, а также ^ с применением более чувствительных методов визу° ализации.
Развитие метастазов в ГМ представляет собой п сложный процесс, предполагающий инвазию клеток Е РМЖ в окружающие ткани и сосуды, циркуляцию
по кровеносной системе, последующую колонизацию и рост в паренхиме ГМ [3, 4]. При РМЖ этот процесс занимает в среднем 32 мес от первоначального выявления заболевания, что больше, чем при других злокачественных опухолях [5].
У 2/3 пациентов на момент выявления поражения центральной нервной системы (ЦНС) метастазы имеют множественный характер, и обычно они расположены случайно, что может приводить к любым неврологическим проявлениям и симптомам. Основные клинические проявления включают головную боль, поведенческие и когнитивные изменения, а также афазию, трудности при ходьбе, очаговую симптоматику в зависимости от локализации метастатических очагов и эпилептические припадки.
Том 12 / Vol. 12
Тем не менее 20 % церебральных метастазов оста -ются бессимптомными [6]. Наиболее эффективным методом их обнаружения является магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием (гадолиний). Методика обладает большей чувствительностью, чем контрастная компьютерная томография (КТ). Примерно у 20 % больных с 1 очагом метастатического поражения по данным КТ при обследовании с помощью МРТ регистрируются множественные метастазы в ГМ [7].
Предыдущие исследования выявили подгруппы пациентов, имеющих повышенный риск развития метастазов в ГМ: с ЫЕК-2-положительным (ЫЕЯ-2+) и трижды негативным подтипами РМЖ [8—11]. При этом более половины больных ЫЕЯ-2+ РМЖ с метастазами в ГМ живут относительно долго [12]. Метастазирование в ГМ у пациентов с РМЖ является катастрофическим событием, предсказывающим плохой прогноз; медиана выживаемости, несмотря на лечение, колеблется от 2 до 25,3 мес [13, 14]. Кроме того, метастазы данной локализации являются основной причиной прогрессирующих неврологических расстройств, приводящих к снижению качества жизни [15]. С появлением более совершенных системных методов лечения метастазы в ГМ стали представлять растущую клиническую проблему. Это особенно актуально для пациентов с ЫЕЯ-2+ РМЖ, у которых такие метастазы могут возникнуть в условиях контролируемого экстракраниального заболевания [16]. Варианты лечения больных РМЖ с метастазами в ГМ ограничены и включают хирургические вмешательства, тотальное облучение ГМ, стереотаксическую радиохирургию, химиотерапию и лечение таргетными препаратами [17, 18].
Включение таргетных анти-ЫЕЯ-2-препаратов в стандарты лечения больных с ЫЕЯ-2+ метастатическим РМЖ привело к ощутимому улучшению системного контроля и увеличению общей выживаемости (ОВ) [19—21]. К сожалению, прогресс системных видов терапии этих пациентов сопровождается увеличением частоты выявления метастазов в ГМ, что в настоящее время представляет собой серьезную проблему [12]. Анализ проведенных исследований показывает, что у 28—43 % больных, получавших трастузумаб, развиваются метастазы в ГМ [22, 23].
Более длительный эффективный контроль системного заболевания благодаря анти-ЫЕЯ-2-терапии выявил способность клеток ЫЕЯ-2+ РМЖ обсеменять паренхиму ГМ и приводить к развитию в нем метастазов. Большинство химиотерапевтических препаратов, как и таргетных анти-ЫЕЯ-2-препаратов, не проникают через интактный гематоэнцефалический барьер или выкачиваются из ЦНС транспортной системой гликопротеина Р, в связи с чем они не могут достичь достаточного терапевтического уровня для элимина-
ции метастатических клеток [1]. Например, у больных без метастазов в ГМ соотношение трастузумаба в плазме крови и в спинномозговой жидкости составляет > 300:1 [24, 25]. Однако рост опухоли в ГМ, а также последствия нейрохирургических вмешательств и облучения мозга могут нарушить гематоэнцефалический барьер и «открыть» доступ для системных препаратов в опухоль. Эта концепция была подтверждена в ряде исследований [26, 27]. Кроме того, несколько клинических исследований показали, что сочетание химиотерапии с трастузумабом повышает выживаемость даже после развития метастазов в ГМ [28, 29]. Это преимущество, как предполагают, в основном обусловлено улучшением контроля системного заболевания [30].
Одним из хорошо изученных препаратов для лечения ЫЕЯ-2+ РМЖ с метастазами в ГМ является лапа-тиниб — малая молекула с потенциальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. При оценке частоты ответа метастазов в ГМ у ранее леченных больных лапатиниб в монотерапии показал эффективность в пределах от 2,6 до 6,0 % [31, 32]. При добавлении капецитабина частота ответа возрастала до 20—33 % [33—36]. Самая высокая эффективность наблюдалась у ранее не леченных больных: частота объективного ответа при сочетании лапатиниба и капецитабина достигала 65,9 % с медианой времени до прогрессирования 5,5 мес и 1-годичной выживаемостью > 70 % [37]. Эта комбинация препаратов также показала снижение до 6 % частоты метастазирова-ния в ГМ в качестве первого очага прогрессирования, а комбинация капецитабина с трастузумабом — до 2 % (р = 0,045) [38].
Эффективность лапатиниба для предотвращения метастазов в ГМ дополнительно была изучена в исследовании СЕЯЕБЕЬ, где больные с ЫЕЯ-2+ метастатическим РМЖ без метастазов в ЦНС были рандомизи-рованы на таргетную терапию лапатинибом или трастузумабом в комбинации с капецитабином. Первичной конечной точкой была частота развития мета- ^ стазов в ЦНС в качестве первого очага метастазирова- ™ ния. Исследование было досрочно прекращено ® из-за отсутствия разницы между группами по частоте в метастазирования в ЦНС (3 % в группе лапатиниба Е и 5 % в группе трастузумаба; р = 0,36), однако ОВ Е и выживаемость без прогрессирования были лучше Е в группе «трастузумаб + капецитабин». Медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,6 мес в группе «лапатиниб + капецитабин» и 8,1 мес в груп- к пе «трастузумаб + капецитабин» (относительный риск = (ОР) 1,30; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,04— в 1,64; р = 0,021) [39]. Несмотря на относительно низкую ^ частоту метастазирования в ЦНС в ходе исследования, ® необходимо отметить, что 4,7 % всех обследованных 5 пациентов были исключены на этапе отбора из-за вы- п явления бессимптомных метастазов в ГМ.
Том 12 I Vol. 12
Заслуживает внимания исследование израильской службы здравоохранения «Клалит» — самой крупной организации в Израиле, обслуживающей более 4 млн человек, что составляет 53 % от общей численности населения страны. В рамках исследования оценивали эффективность продолженной терапии трастузумабом (ПТТ) после прогрессирования в 1-й линии и лапати-нибом во 2-й линии. Оба препарата с января 2010 г. в Израиле доступны больным в рамках государственных программ [40].
С помощью компьютерных баз данных «Клалит» были идентифицированы больные с ЫЕЯ-2+ метастатическим РМЖ, которые в период с 1 января 2010 г. по 31 августа 2013 г. после прогрессирования в 1-й линии, включавшей трастузумаб, во 2-й линии анти-ЫЕЯ-2-терапии получили лапатиниб или ПТТ. Датой закрытия базы для сбора данных о лечении больных и результатах было 31 июля 2014 г.
Первичной конечной точкой исследования была оценка ОВ, определяемая как интервал между началом 2-й линии анти-ЫЕЯ-2-терапии и смертью. Также благодаря базе данных «Клалит» были получены следующие сведения: возраст больных, индекс СИагкоп по сопутствующим заболеваниям [41, 42], информация о ранее проведенной противоопухолевой терапии и дата смерти. Во всех случаях исследователи смогли получить полные данные по всем вышеперечисленным переменным. К сожалению, в базе отсутствовали информация об общем состоянии больных, морфологии опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, результаты КТ и других инструментальных обследований. Однако гормональный статус опухоли можно было с высокой достоверностью определить косвенно по информации о проведенной гормонотерапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы, которые бесплатно обеспечиваются государством.
В общей сложности в соответствии с критериями
отбора в исследование были включены 157 больных,
^ из которых 64 получили лапатиниб и 93 — ПТТ Изуча-
™ емые группы были сбалансированы по большинству пе-
° ременных, за исключением большей доли пациентов,
в получивших трастузумаб в адъювантном режиме, в груп-
Е пе лапатиниба (29,7 % против 16,1 %; р = 0,043) и боль-
Е шего числа больных с метастазами в ГМ на момент те
Е включения в группе лапатиниба (32,8 % против 10,8 %;
р = 0,001). Медиана наблюдения составила 16 мес. Все """" 64 пациента из группы лапатиниба также получали как пецитабин, из них 58 (91 %) — в течение всего срока те-= рапии лапатинибом. В группе ПТТ 74 (80 %) больных в одновременно с трастузумабом получили химиотерапию ^ (винорельбин — 43,0 %, паклитаксел — 22,6 %, доцетак-° сел — 2,2 %, гемцитабин — 4,3 %, 5-фторурацил + цис-5 платин — 1,1 %, капецитабин — 6,5 %), а 19 (20 %) — горев мональную терапию (летрозол — 9,6 %, анастрозол — 3,2 %, Е эксеместан — 5,4 %, фулвестрант — 2,2 %).
Было зарегистрировано 87 случаев смерти: 44 (68,8 %) в группе лапатиниба и 43 (46,2 %) в группе ПТТ. Медиана ОВ составила 13 мес для группы лапатиниба (95 % ДИ 9,5—16,5) и 31 мес для группы ПТТ (95 % ДИ 20,6—41,4). При многомерном анализе ОВ скорректированный ОР составил 0,63 (95 % ДИ 0,40— 0,99; р = 0,045) в пользу ПТТ. Гормональное лечение (на любой стадии заболевания) было ассоциировано со значительно лучшими результатами ОВ (ОР 0,54; р = 0,006).
Это ретроспективное когортное исследование HER-2+ метастатического РМЖ показало значительно лучшие результаты выживаемости в группе больных, получивших ПТТ, а не лапатиниб [40].
Недавно K.A. Gelmon и соавт. сообщили окончательные результаты исследования III фазы, сравнивающего комбинированную терапию трастузумабом и лапатинибом с таксанами в 1-й линии при HER-2+ метастатическом РМЖ. Медиана выживаемости без прогрессирования оказалась выше в группе комбинированной терапии с трастузумабом (11,3 мес против 9,0 мес; ОР 1,37; р = 0,001), и наблюдалась тенденция к улучшению ОВ в этой группе [43].
Кадсила (трастузумаб эмтанзин, Т-БМ1) — новый препарат для лечения HER-2+ РМЖ, являющийся конъюгатом антитела и химиопрепарата. Он содержит моноклональное антитело, ковалентно связанное с цитотоксическим препаратом с помощью синтетического мостика. Т-БМ1 состоит из 3 компонентов: трастузумаба, микротубулярного ингибитора DM1 (производное мейтанзина) и стабильного тиоэфирно-го связывающего агента MCC (4-[К-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). С каждой молекулой трастузумаба в среднем конъюгировано 3,5 молекулы DM1.
Кадсила действует следующим образом: когда препарат достигает HER-2+ опухолевой клетки-мишени и специфически связывается с HER-2-рецептором, происходит высвобождение цитотоксического агента внутрь опухолевой клетки.
Таким образом, Кадсила характеризуется инновационным и избирательным механизмом действия на HER-2+ опухолевые клетки. Препарат обладает двойным противоопухолевым эффектом: анти-HER-2, опосредованным трастузумабом, и цитотоксическим за счет селективного транспорта мощного антимито-тического агента DM1 в цитоплазму опухолевой клетки. Данный механизм действия повышает эффективность противоопухолевой терапии, уменьшая ее токсичность [44, 45].
Как было показано в исследовании EMILIA, T-DM1 улучшает показатели ОВ по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина у больных с ранее леченным HER-2+ метастатическим РМЖ [46]. Недавно проведенный ретроспективный анализ это-
Том 12 I Vol. 12
го исследования с акцентом на больных, исходно имеющих метастазы в ЦНС, показал, что скорость прогрессирования в ЦНС в группах была схожей, однако медиана ОВ была значительно выше в группе T-DM1 (26,8 мес против 12,9 мес; p = 0,008) [47].
Аналогичные результаты были зарегистрированы в исследовании CLEOPATRA, где больные с HER-2+ метастатическим РМЖ на 1-й линии терапии имели значительно лучшие показатели безрецидивной выживаемости и ОВ в группе «пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел» по сравнению с группой «плацебо + трастузумаб + доцетаксел» [19]. Анализ частоты и времени развития метастазов в ЦНС в качестве первого очага прогрессирования показал, что заболеваемость была сходной между 2 группами, однако время до развития метастазов в ЦНС было значительно больше в группе «пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел» — 15 мес по сравнению с 11,9 мес в контрольной группе (р = 0,0049) [48].
В совокупности данные исследований EMILIA и CLEOPATRA подчеркивают важность системного контроля заболевания для улучшения ОВ у пациентов с метастазами в ГМ.
В 2014 г. были представлены результаты австрийского исследования, проведенного R. Bartsch и соавт., с участием 9 больных HER-2+ РМЖ с метастатическим поражением ГМ (средний возраст 55 лет). Все пациенты предварительно получили лечение трастузумабом, из них 5 (55,6 %) также получили лапатиниб, а 2 (22,2 %) - пертузумаб [49].
В рамках исследования 2 бессимптомных больных получили T-DM1 в качестве терапии 1-й линии, а остальным препарат был назначен из-за прогресси-рования в ЦНС после предварительного местного лечения. T-DM1 вводили каждые 3 нед в дозе 3,6 мг/кг. Контрольные МРТ-исследования проводили каждые 12 нед или при подозрении на прогрессирование.
Медиана наблюдения составила 6 мес, медиана выживаемости без метастазов в ГМ - 11 мес. Семь пациентов (2 получающих T-DM1 в 1-й линии и 5 — после прогрессирования на предшествующей терапии) были доступны для оценки ответа. У 3 (42,9 %) из них был достигнут частичный регресс; у 1 пациента с прогрессированием после локальной терапии на фоне введения T-DM1 в течение 10 мес сохранялась стабилизация заболевания; еще у 1 стабилизация сохранялась в течение 5 мес. У 2 больных после тотального облучения ГМ отмечалось прогрессирова-ние заболевания.
Это проспективное исследование в очередной раз подтвердило необходимость проведения системной терапии при HER-2+ РМЖ с поражением ГМ. И, не-
смотря на то, что схема «лапатиниб + капецитабин» является стандартом лечения, применение T-DM1 показывает б0льшую клиническую эффективность в крупных клинических исследованиях EMILIA и THERESA.
При множественных метастазах в ГМ, что встречается в большинстве случаев поражения ЦНС при РМЖ, лучшим вариантом лечения является тотальное или ограниченное облучение ГМ. Хирургическое лечение показано больным с единичными метастазами, доступными для удаления. В последние годы активно развивается стереотаксическая радиохирургия [50].
Побочные эффекты, связанные с облучением ЦНС, разнообразны: головная боль, судороги, алопеция, усталость, кожная сыпь, тошнота и рвота в начале терапии. В поздние сроки могут наблюдаться атаксия, недержание мочи, когнитивные нарушения, ухудшение памяти и др. Ответ на лечение достигается почти в 60 % случаев, что сопровождается увеличением выживаемости в среднем от 3 до 6 мес, а также относительным улучшением качества жизни. Однако до сих пор нет консенсуса по оптимальной дозе терапии, что обосновывает необходимость дальнейших исследований.
Для определения оптимальной схемы назначения таргетных анти-HER-2-препаратов и лучевой терапии в 2014 г. стартовало исследование I фазы BIRTH, оценивающее комплексную терапию с применением T-DM1 и тотального облучения ГМ у больных с HER-2+ РМЖ с метастазами в ЦНС. Набор больных планируется завершить в марте 2017 г. [51]. В рамках данного исследования будет изучено 4 режима терапии: T-DM1 в комбинации с тотальным облучением ГМ; T-DM1 в течение тотального облучения ГМ и после него; тотальное облучение ГМ до терапии T-DM1; T-DM1 до тотального облучения ГМ.
Заключение Ä
Хотя системная терапия HER-2+ РМЖ с метаста- ™ тическим поражением ЦНС с применением таргетных ®
препаратов (например, трастузумаба или лапатиниба) в
показала некоторую эффективность, доступные в ар- Е
сенале онколога варианты лечения таких пациентов Е остаются ограниченными. Результаты клинических Е исследований новых таргетных анти-HER-2-препа-ратов у больных с метастатическим поражением ГМ
демонстрируют существенное увеличение ОВ при хо- к
рошей переносимости терапии, что еще раз подчер- =
кивает обоснованность использования пертузумаба в
в комбинации с трастузумабом и T-DM1 в рутинной ^ клинической практике.
Том 12 I Vol. 12
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
Е Е га
1. Lin N.U., Bellon J.R., Winer E.P. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2004;22(17):3608-17.
2. Arslan C., Dizdar O., Altundag K. Systemic treatment in breast-cancer patients with brain metastasis. Expert Opin Pharmacother 2010;11(7):1089-100.
3. Weil R.J., Palmieri D.C., Bronder J.L. et al. Breast cancer metastasis to the central nervous system. Am J Pathol 2005;167(4):913-20.
4. Nguyen D.X., Bos P.D., Massague J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer 2009;9(4):274-84.
5. Leone J.P., Lee A.V., Brufsky A.M. Prognostic factors and survival of patients with brain metastasis from breast cancer who underwent craniotomy. Cancer Med 2015;4(7):989-94.
6. Devriendt D., Levivier M., Hilderbrand J. Treatment of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Mol Med 2006:505-23.
7. Wadasadawala T., Gupta S., Bagul V., Patil N. Brain metastases from breast cancer: management approach. J Cancer Res Ther 2007;3(3):157-65.
8. Gabos Z., Sinha R., Hanson J. et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(36):5658-63.
9. Tham Y.L., Sexton K., Kramer R. et al. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases. Cancer 2006;107(4):696-704.
10. Pestalozzi B.C., Zahrieh D., Price K.N. et al. Identifying breast cancer patients at risk for central nervous system (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol 2006;17(6):935-44.
11. Nam B.H., Kim S.Y., Han H.S. et al.
Breast cancer subtypes and survival in patients with brain metastases. Breast Cancer Res 2008;10(1):R20.
12. Aversa C., Rossi V., Geuna E. et al. Metastatic breast cancer subtypes and central nervous system metastases. Breast 2014;23(5):623-8.
13. Lee S.S., Ahn J.H., Kim M.K. et al. Brain metastases in breast cancer: prognostic factors and management. Breast Cancer Res Treat 2008;111(3):523-30.
14. Sperduto P.W., Kased N., Roberge D. et al. Effect of tumor subtype on survival and
the graded prognostic assessment for patients with breast cancer and brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(5): 2111-7.
15. Klos K.J., O'Neill B.P. Brain metastases. Neurologist 2004;10(1):31-46.
16. Dawood S., Broglio K., Esteva F.J. et al. Defining prognosis for women with breast cancer and CNS metastases by HER2 status. Ann Oncol 2008;19(7):1242-8.
17. Gil-Gil M.J., Martinez-Garcia M., Sierra A. et al. Breast cancer brain metastases: a review of the literature and a current multidisciplinary management guideline. Clin Transl Oncol 2014;16(5):436-46.
18. Niwinska A., Pogoda K., Murawska M., Niwinski P. Factors influencing survival
in patients with breast cancer and single or solitary brain metastasis. Eur J Surg Oncol 2011;37(7):635-42.
19. Swain S.M., Baselga J., Kim S.B. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372(8):724-34.
20. Goss P.E., Qi S., Josse R.G. et al.
The steroidal aromatase inhibitor exemestane prevents bone loss in ovariectomized rats. Bone 2004;34(3):384-92.
21. Goss P.E., Qi S., Cheung A.M. et al. Effects of the steroidal aromatase inhibitor exemestane and the nonsteroidal aromatase inhibitor letrozole on bone and lipid metabolism
in ovariectomized rats. Clin Cancer Res 2004;10(17):5717-23.
22. Clayton A.J., Danson S., Jolly S. et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;91(4):639-43.
23. Bendell J.C., Domchek S.M., Burstein H.J. et al. Central nervous system metastases
in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003;97(12):2972-7.
24. Pestalozzi B.C., Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol 2000;18(11):2349-51.
25. Stemmler H.J., Heinemann V. Central nervous system metastases in HER-2-overexpressing metastatic breast cancer:
a treatment challenge. Oncology 2008;13(7):739-50.
26. Dijkers E.C., Oude Munnink T.H., Kosterink J.G. et al. Biodistribution of 89Zr-trastuzumab and PET imaging of HER2-positive lesions in patients with metastatic breast cancer. Clin Pharmacol Ther 2010;87(5):586-92.
27. Tamura K., Kurihara H., Yonemori K. et al. 64Cu-DOTA-trastuzumab PET imaging
in patients with HER2-positive breast cancer. J Nucl Med 2013;54(11):1869-75.
28. Brufsky A.M., Mayer M., Rugo H.S. et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from registHER. Clin Cancer Res 2011;17(14):4834-43.
29. Yap Y.S., Cornelio G.H., Devi B.C. et al. Brain metastases in Asian HER2-positive breast
cancer patients: anti-HER2 treatments and their impact on survival. Br J Cancer 2012;107(7):1075-82.
30. Park Y.H., Park M.J., Ji S.H. et al. Trastuzumab treatment improves brain metastasis outcomes through control and durable prolongation of systemic extracranial disease in HER2-overexpressing breast cancer patients. Br J Cancer 2009;100(6):894-900.
31. Lin N.U., Carey L.A., Liu M.C. et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(12):1993-9.
32. Lin N.U., Dieras V., Paul D. et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009;15(4):1452-9.
33. Sutherland S., Ashley S., Miles D. et al. Treatment of HER2-positive metastatic breast cancer with lapatinib and capecitabine in the lapatinib expanded access programme, including efficacy in brain metastases - the UK experience. Br J Cancer 2010;102(6):995-1002.
34. Metro G., Foglietta J., Russillo M. et al. Clinical outcome of patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer treated with lapatinib and capecitabine. Ann Oncol 2011;22(3):625-30.
35. Iwata H., Narabayashi M., Ito Y. et al. A phase II study of lapatinib for brain metastases in patients with HER2-overexpressing breast cancer following trastuzumab based systemic therapy and cranial radiotherapy: subset analysis of Japanese patients. Int J Clin Oncol 2013;18(4):621-8.
36. Ro J., Park S., Kim S. et al. Clinical outcomes of HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastasis treated with lapatinib and capecitabine: an open-label expanded access study in Korea. BMC Cancer 2012;12:322.
37. Bachelot T., Romieu G., Campone M. et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol 2013;14(1):64-71.
38. Cameron D., Casey M., Press M. et al.
A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008;112(3):533-43.
39. Pivot X., Manikhas A., Zurawski B. et al. CEREBEL (EGF111438): a phase III, randomized, open-label study of lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic
Том 12 / Vol. 12
breast cancer. J Clin Oncol 2015;33(14): 1564-73.
40. Hammerman A., Greenberg-Dotan S., Feldhamer I. et al. Second-line treatment of Her2-positive metastatic breast cancer: trastuzumab beyond progression or lapatinib? A population based cohort study. PLoS ONE 2015;10(9):e0138229.
41. Deyo R.A., Cherkin D.C., Ciol M.A. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases.
J Clin Epidemiol 1992;45(6):613-9.
42. Klabunde C.N., Potosky A.L., Legler J.M., Warren J.L. Development of a comorbidity index using physician claims data. J Clin Epidemiol 2000;53(12):1258-67.
43. Gelmon K.A., Boyle F., Kaufman B. et al. Lapatinib or trastuzumab plus taxane therapy for human epidermal growth factor receptor
2-positive advanced breast cancer: Final results of NCIC CTG MA.31. J Clin Oncol 2015;33(14):1574-83.
44. Baron J.M., Boster B.L., Barnett C.M. Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1): a novel antibody-drug conjugate for the treatment
of HER2-positive metastatic breast cancer. J Oncol Pharm Pract 2015;21(2):132-42.
45. Boyraz B., Sendur M.A., Aksoy S. et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) for HER2-positive breast cancer. Curr Med Res Opin 2013;29(4):405-14.
46. Verma S., Miles D., Gianni L. et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;367(19):1783-91.
47. Krop I.E., Lin N.U., Blackwell K. et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients
with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol 2015;26(1):113-9.
48. Swain S.M., Baselga J., Miles D. et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: results from
the randomized phase III study CLEOPATRA. Ann Oncol 2014;25(6):1116-21.
49. Bartsch R., Berghoff A.S., Vgl U. et al. Activity ofT-DM1 in Her2-positive breast cancer brain metastases. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv122.
50. Santos A.J., Franco C.M., Borges L.R.
et al. Met stases cerebrais. Rev Neurociências 2001;9(1):20-6.
51. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02135159.
E E
W
