CC BY
88
Лапатиниб (тайверб) в сочетании с капецитабином у больных раком молочной железы c изолированным метастатическим поражением головного мозга и гиперэкспрессией Her-2/neu
Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Е.А. Москвина, Д.М. Белов
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Давид Романович Насхлеташвили [email protected]
Проведение таргетной терапии лапатинибом (тайверб) и сочетанной химиотерапии капецитабином в 3 случаях из 4 позволило достичь частичных регрессий при изолированном метастатическом поражении головного мозга у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu и длительной выживаемости (более 1 года) без прогрессирования болезни. При этом отмечено улучшение качества жизни благодаря регрессии симптомов болезни, хорошей переносимости лечения.
Ключевые слова: метастазы, головной мозг, рак молочной железы, гиперэкспрессия Her-2/neu
Lapatinib (tyverb) in combination with capecitabine in Her-2/neu-hyperexpressing breast cancer patients with isolated
metastatic brain involvement
D.R. Naskhletashvili, A.Kh. Bekyashev, V.B. Karakhan, V.A. Aleshin, E.A. Moskvina, D.M. Belov
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Lapatinib (tyverb) targeted therapy and (Mpecitabine chemotherapy allow partial regressions in isolated metastatic brain involvement in 3 of 4 patients with Her-2/neu-hyperexpressing breast cancer and long survival (more than a year) without disease progression. At the same time, there was improved quality of life due to regression of the symptoms of the disease and good treatment tolerability.
Key words: metastases, brain, breast cancer, Her-2/neu hyperexpression
Метастазы в головной мозг выявляются у 10—20 % больных раком молочной железы (РМЖ). В общей группе больных с метастатическим поражением головного мозга (ГМ) РМЖ занимает 2-е место, уступая только раку легкого. При аутопсии метастазы в ГМ диагностируются в 30 % случаев. У больных РМЖ метастазы в мозг редко (в 1 % случаев) выявляются синхронно с первичной опухолью молочной железы. Интервал от установления диагноза РМЖ до манифестации метастазов в ГМ составляет в среднем 34 мес [4]. Отмечаются различия в отдельных группах больных РМЖ. Так, при Нег-2/пеи-положительном РМЖ интервал от выявления первичной опухоли до прогрессирования в центральной нервной системе (ЦНС) составляет в среднем 21 мес, при Нег-2/пеи-отрицательном — 48 мес. Метастазы РМЖ в ГМ ассоциируются с агрессивным течением заболевания. Риск поражения ЦНС выше у больных с отрицательным гормоно-рецепторным статусом, у молодых женщин в пременопаузе и часто сочетается с метастатическим поражением легких и печени. У больных диссеминированным РМЖ с гиперэкспрессией Нег-2/пеи риск метастазирования в ГМ достигает 28— 43 %. В большинстве исследований не установлено взаимосвязи между размером первичной опухоли молочной
железы, числом пораженных регионарных лимфатических узлов и частотой метастазов в ГМ. У операбельных больных РМЖ с гиперэкспрессией Нег-2/пеи, получавших ранее лечение трастузумабом, метастатическое поражение ГМ в 10 % случаев является первым проявлением диссеминации опухолевого процесса. При этом в 4 % случаев метастазы в ГМ (изолированное поражение ГМ) являются первым и единственным проявлением опухолевого процесса [1, 3, 5, 7, 10, 12, 16, 17].
Лучевая терапия (ЛТ) на область ГМ является стандартным методом лечения больных с метастатическим поражением ГМ. Режим лечения включает 14 фракций по 2,5 Гр до суммарной очаговой дозы 35 Гр (или 10 фракций по 3,0 Гр до суммарной очаговой дозы 30 1р). ЛТ снижает неврологический дефицит, зависимость от стероидов. У большинства больных (60 %) удается достичь объективного эффекта в ГМ (полная или частичная регрессия опухоли). Использование ЛТ позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни больных РМЖ с 2—3 мес (больные, получающие симптоматическую терапию стероидами) до 4,2—6,0 мес. Прогностически значимыми факторами являются состояние больного (по шкале Карновского или шкале ECOG) и наличие экстракраниальных метастазов [2, 9, 14].
С учетом низких результатов выживаемости проводятся исследования по изучению новых химиопрепаратов и схем комбинированной химиотерапии (ХТ) у больных с метастазами РМЖ в ГМ.
Препарат капецитабин показал эффективность в монорежиме в ряде исследований у больных диссеминированным РМЖ. Частота объективных ответов (частичные и полные регрессии) в этой группе больных варьирует, по различным данным, от 15 до 47 %. В 4 исследовательских центрах описаны клинические случаи эффективности ХТ капецитабином в лечении больных РМЖ с метастазами в ГМ. У 4 больных были зарегистрированы частичные регрессии в ГМ [6, 8, 13, 15].
Изучаются новые лекарственные препараты в лечении больных РМЖ с гиперэкспрессией Нег-2/пеи в опухоли. Многие исследования указывают на высокую вероятность метастатического поражения ГМ у больных этой группы, несмотря на проводимую адъювантную терапию трастузумабом. Это связано, в том числе, с низкой способностью трастузу-маба проникать через гематоэнцефалический барьер и агрессивным течением заболевания при гиперэкспрессии Нег-2/пеи [1, 3, 7, 16, 17]. В последние годы проводятся исследования по изучению ингибитора EGFR и Нег-2 тирозинкиназы — препарата лапатиниб (тайверб) у больных с резистентностью к трастузума-бу. Двойной ингибитор EGFR и Нег-2 тирозинкиназы лапатиниб показал умеренную активность в исследовании по фазе II у больных с рецидивами метастазов в ГМ и гиперэкспрессией Нег-2/пеи. Lin е! а1. описали 2 частичные регрессии, 6 минимальных эффектов и 5 стабилизаций в ГМ длительностью более 16 нед у 34 больных РМЖ [11].
У больных с гиперэкспрессией Нег-2/пеи в случае прогрессирования болезни в виде метастатического поражения ЦНС возможно применение комбинированного режима лапатиниб (тайверб) + капецитабин.
В отделении нейрохирургии (онкологическом) 4 больным РМЖ с гиперэкспрессией Нег-2/пеи с изолированным метастатическим поражением ГМ проводилась лекарственная терапия по схеме лапатиниб (тайверб) + капецитабин. Все больные ранее, до выявления метастазов в ГМ, получали таргетную терапию трастузумабом.
На фоне комбинированной терапии по схеме лапатиниб (тайверб) + капецитабин в первом случае зарегистрирована частичная регрессия опухоли в ГМ, больная получила с декабря 2009 г. по настоящее время 18 курсов ХТ. После 6-го курса ХТ лечение было дополнено ЛТ на область ГМ. Больная жива более 18 мес, без прогрессирования болезни. В настоящее время лечение продолжается.
Во 2-м случае больная получила с апреля 2010 г. по настоящее время 10 курсов ХТ по схеме лапатиниб (тайверб) + капецитабин, с частичной регрессией.
После 4-го курса ХТ дополнительно проведена ЛТ на весь ГМ. Больная жива более 12 мес от начала лечения метастатического поражения ГМ, без прогрессирования болезни. Лечение продолжается в настоящее время.
В 3-м случае после одного курса ХТ по схеме лапатиниб (тайверб) + капецитабин у больной отмечено прогрессирование болезни в виде метастатического поражения оболочек ГМ и спинного мозга. Больная умерла через 1 мес после начала лечения метастазов в ГМ.
Приводим подробно 4-й клинический случай успешного лечения больной РМЖ с гиперэкспрессией Нег-2/пеи, получавшей ХТ капецитабином в сочетании с лапатинибом по поводу изолированного метастатического поражения ГМ.
Больная К., 51 год, поступила в РОНЦим. Н.Н. Блохина РАМН в апреле 2007 г. с жалобами на гиперемию и зуд в области соска правой молочной железы. При обследовании установлен диагноз: рак Педжета правой молочной железы в сочетании с инфильтративным протоковым раком (мультицентрический рост), Т4К3М0. При иммуногистохимическом исследовании: рецепторы эстрогенов (0 баллов), рецепторы прогестерона (0 баллов), Нвг-2/пвы+++.
С 20.03.2007 по 22.05.2007 проведено 4 курса нео-адъювантной ХТ по схеме СЛГ. 15.06.2007 выполнена радикальная мастэктомия справа. При гистологическом исследовании — без признаков лечебного патомор-фоза. С 20.07.2007 по 24.10.2007 адъювантно проведено 4 курса ХТ паклитакселом. С 19.11.2007 по 19.12.2007 проведен курс ЛТ на область послеоперационного рубца правой половины грудной клетки, правую парастерналь-ную зону, правую шейно-надключичную зону (РОД = 2 Гр, СОД = 40 Гр). С июля 2007 г. по июль 2008 г. в течение года проводилась таргетная терапия трастузумабом — 6 мг/кг 1 раз в 3 нед.
16.12.2008 у больной появились жалобы на головокружение, головные боли, шаткость при походке. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ с контрастным усилением (26.12.2008) выявлены 2 метастатических очага в ГМ: в височной доле слева — 3,2 см, с поражением в височной доле оболочек ГМ (толщиной до 0,8 см), и в теменной доле слева — 2,5см. При обследовании признаков метастатического поражения других органов не выявлено. Назначен дексаметазон — 16 мг/сутки. Отмечена частичная регрессия неврологической симптоматики.
С 30.12.2008 начата ХТ по схеме: капецитабин — 2000 мг/м2/сутки внутрь 1-14-й дни каждые 3 нед и таргетная терапия по схеме: — лапатиниб (тайверб) 1250 мг/сутки внутрь (постоянно).
При МРТ головного мозга с контрастным усилением после 6-го курса ХТ зарегистрирована частичная регрессия в ГМ (узлы в ГМ уменьшились до 0,8 см). Отмечена полная регрессия неврологической симптоматики, отменен дексаметазон. В дальнейшем с консолидирующей целью больная получила ЛТ на область ГМ (РОД = 3 Гр,
СОД = 30 Гр) и продолжила лечение по схеме: лапатиниб (тайверб) + капецитабин до ноября 2009 г. Всего проведено 10 курсов ХТ по схеме лапатиниб (тайверб) + капецитабин. При обследовании в декабре 2009 г. признаков прогрессирования болезни не выявлено. В дальнейшем пациентка не получала специального лечения. Больная находится под наблюдением и периодически обследуется в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Признаков прогрессирования болезни в настоящее время не выявлено. Больная жива более 28мес от начала лечения по схеме лапатиниб (тайверб) + капецитабин, без признаков прогрессирования болезни.
Таким образом, проведение сочетанной таргетной терапии лапатинибом (тайверб) и ХТ капецитабином в 3 случаях из 4 позволило достичь частичных регрессий при изолированном метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu и длительной выживаемости больных (более 1 года), без прогрессирования болезни. При этом отмечено улучшение качества жизни благодаря регрессии симптомов болезни, хорошей переносимости лечения.
Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline.
1. Bendell J.C., Domchek S.M., Burstein H.J. et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003;97:2972-7.
2. Bezjak A., Adam J., Barton R. et al. Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases. Eur J Cancer 2002;38:487-96.
3. Burstein H.J., Lieberman G., Slamon D.J. et al. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer treated with first-
line trastuzumab-based therapy. Ann Oncol 2005;16:1772-7.
4. Chang E., Lob S. Diagnosis and management of central nervous system metastases from breast cancer. The Oncologist 2003;8(5):398—410.
5. De la Monte S.M., Hutchins G.M.,
Moore G.W Estrogen and progesterone receptors in prediction of metastatic behavior of breast carcinoma. Am J Med 1984;76:11-7.
6. Fabi A., Vidiri A., Ferretti G. et al. Dramatic
ЛИТЕРАТУРА
regression of multiple brain metastases from breast cancer with capecitabine: Another arrow at the bow? Cancer Invest 2006;24:466-8.
7. Heinrich B., Brudler O., Siekiera W et al. Development of brain metastasis in metastatic breast cancer responding to treatment with trastuzumab. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:37(abstr 147).
8. Hikino H., Yamada T., Johbara K. et al. Potential role of chemo-radiation with oral capecitabine in a breast cancer patient with central nervous system relapse. Breast 2006;15:97-9.
9. Khuntia D., Brown P., Li J. et al. Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis. J Clin Oncol 2006;24:1295-304.
10. Lin N.U., Bellon J.R., Winer E.P.
CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:3608-17.
11. Lin N.U., Carey LA., Liu M.C. et al.
Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with HER2+ breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(suppl 18):503a.
12. Samaan NA., Buzdar A.U., Aldinger KA.
et al. Estrogen receptor: A prognostic factor in breast cancer. Cancer 1981;47:554-60.
13. Siegelmann-Danieli N., Stein M.,
Bar-Ziv J. Complete response ofbrain metastases originating in breast cancer to capecitabine therapy. Isr Med Assoc J 2003;5:833-4.
14. Tsao M.N., Lloyd N., Wong R. et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869.
15. Wang M.L., Yung WK., Royce M.E. et al. Capecitabine for 5-fluorouracil-resistant brain metastases from breast cancer. Am J Clin Oncol 2001;24:421-4.
16. Wardley A.M., Danson S., Clayton A.J. et al. High incidence of brain metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer at a large cancer center. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:61a(abstr 241).
17. Weitzen R., Zach L., Kaufman B. et al. High incidence of brain metastasis in patients on trastuzumab for advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:316(abstr 1936).
