CC BY
38
Medical Immunology/
Медицинская иммунология ОбЗОРЫ Meditsinskaya Immunologiya
2014, Т. 16, № 5, стр. 409-416 D * 2014, Vol. 16, No 5, pp. 409-416
© 2014, СПб РО РААКИ KeVWWS © 2014, SPb RAACI
РОЛЬ Т-РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК ^reg) В ИММУНОМОДУЛЯЦИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ТРАНСФУЗИЯМИ ГЕМОКОМПОНЕНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Глазанова Т.В., Розанова О.Е., Бубнова Л.Н.
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург, Россия
Резюме. В обзорной статье приведены данные о воздействии трансфузий гемокомпонентов на иммунную систему реципиентов, об эффектах ассоциированной с гемотрансфузиями иммуномодуля-ции. Дано представление о Т-регуляторных лимфоцитах, их роли в развитии толерантности к собственным антигенам и снижении противоопухолевого и противоинфекционного иммунного ответа, и их вкладе в развитие ассоциированной с трансфузиями гемокомпонентов иммуномодуляции.
Ключевые слова: гемокомпоненты, трансфузии, иммунитет, Т-регуляторные лимфоциты, иммуномодуляция
DOI: http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2014-5-409-416
Одним из первых, кто изучал иммуномодули- зан с лейкоцитами, содержащимися в донорской
рующий эффект гемотрансфузий, был П. Меда- крови. Дальнейшие исследования [45] показали,
вар, который в серии экспериментов на животных что донор и реципиент должны иметь как мини-
показал общность антигенов клеток крови и дру- мум один общий HLA-DR антиген или гаплотип
гих тканей. Возможность того, что переливание и различаться по другому гаплотипу, и что CD4+
крови может влиять на донор-специфическую Т-клетки участвуют в модулирующем эффекте
иммунологическую толерантность при транс- трансфузий.
плантации, была доказана еще в 1953 году на ос- В последующем клиницисты поняли, что
новании экспериментов на мышах [2]. С учетом переливание крови может защищать почечные
этих данных, врачи, занимавшиеся органными трансплантаты от отторжения, и в 1973 году
трансплантациями, старались по мере возмож- G. Opelz с коллегами [39] опубликовали большое
ности избегать переливаний крови, так как у па- ретроспективное исследование, которое показы-
циентов, получивших чужеродные антигены при вало, что приживление трансплантата у реципи-
трансфузии, имелся реальный шанс, что в после- ентов почки повышалось на 20% в тех случаях,
дующем сходные антигены могут быть презенти- когда они получали перед трансплантацией гемо-
рованы трансплантату, и этот процесс может при- трансфузии. Наиболее хорошие результаты были
вести к его отторжению [2]. выявлены у пациентов, получивших пять и более
В 1970-х годах появились данные, свидетель- трансфузий, что позволило считать переливание
ствующие, что донор-специфичные переливания крови каким-то образом ответственным за угне-
аллогенной крови, выполненные перед транс- тение иммунной системы реципиентов. С учетом
плантацией почки или во время нее, улучшают этих данных за последующие годы тактика хи-
приживление трансплантата, и этот эффект свя- рургов-трансплантологов несколько изменилась
Авторы:
Глазанова Т.В. — д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории иммуногематологии ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА» России, Санкт-Петербург, Россия
Розанова О.Е. — д.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммуногематологии ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА» России, Санкт-Петербург, Россия
Бубнова Л.Н. — д.м.н., профессор, руководитель лаборатории иммуногематологии ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА» России, Санкт-Петербург, Россия
Адрес для переписки: Поступила 21.02.2014
Глазанова Татьяна Валентиновна Отправлена на доработку 27.03.2014
д.м.н., главный научный сотрудник лаборатории иммуногематологии Принята к печати 29.03.2014
ФГБУ «РосНИИГТ ФМБА» России
191024, Россия, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, 16.
Тел.: 8 (812) 717-08-90.
E-mail: [email protected] © Глазанова ТВ. и соавт., 2014
и трансфузии в ряде случаев стали применяться, что привело к возрастанию 1-летнего выживания трансплантата с 40 до 60%.
Тот факт, что выполняемые перед операцией переливания гемокомпонентов (ГК) оказывают выраженное влияние на приживление трансплантата при пересадке почки, в настоящее время является уже общепризнанным. Эффект, обусловленный индукцией толерантности, рассматривают как одно из проявлений ассоциированной с трансфузиями иммуномодуляции (TRIM — transfusion-related immunomodulation). Другими же эффектами TRIM являются различные нарушения функций клеток иммунной системы, включая изменения соотношения Т-хелперы/супрессоры, содержания ряда минорных субпопуляций Т-лимфоцитов, активности НК-клеток, нарушение процессов антигенной презентации и гиперчувствительности замедленного типа [3, 11, 29]. Кроме того, отмечалось возрастание частоты рецидивов опухолевых заболеваний и развития бактериальных инфекций в послеоперационном периоде, активация эндогенной цитомегаловирусной или ВИЧ-инфекции, увеличение смертности в течение первых трех месяцев после операции
[33]. Перечисленные эффекты, предположительно, обусловлены следующими факторами: растворимыми HLA-пептидами, циркулирующими в аллогенной плазме; растворимыми медиаторами, высвобождающимися из лейкоцитов и аккумулируемыми в супернатантах хранимых эритроцитных сред; присутствием аллогенных мононуклеарных клеток [10]. Действительно, множество клеточных и растворимых факторов, обусловленных содержащимися в компонентах крови лейкоцитами, могут действовать в качестве модуляторов иммунной системы в зависимости от типа гемокомпонента и факторов, вырабатываемых этими клетками в процессе хранения
[34]. Нефильтрованные эритроцитные среды могут содержать живые и находящиеся в стадии раннего апоптоза лейкоциты, эритроциты, а также остаточные тромбоциты. Растворимые модуляторы иммунного ответа, накапливающиеся в процессе хранения, включают эластазу, гиста-мин, растворимые HLA молекулы, растворимый Fas-лиганд, трансформирующий фактор роста P1 (TGF-P1) и провоспалительные цитокины — интерлейкин-1 р (IL-1P), IL-6 и IL-8. При этом в опытах in vitro было обнаружено, что растворимые лейкоцитарные факторы из хранившихся эритроцитных сред при инкубации с лейкоцитами здоровых лиц могут повышать экспрессию
на этих лейкоцитах генов провоспалительных цитокинов [8].
В качестве борьбы с негативными эффектами переливаний ГК в трансфузиологической практике широко используются различные методы удаления лейкоцитов из гемокомпонентов. С помощью лейкофильтрации удается существенно снизить и количество лейкоцитов и, соответственно, уровень биологически активных медиаторов, в частности TNFa, IL-1 в, IL-6 и др. [4, 7].
Однако особое внимание исследователей привлекает ассоциированная с трансфузиями возможность усиления индукции толерантности при аллогенных трансплантациях [7, 19, 25, 44].
Несмотря на то, что механизмы, лежащие в основе воздействия трансфузий ГК на последующее приживление трансплантата, еще не окончательно ясны, существует предположение, что предварительная экспозиция с аллоантигеном приводит к индукции выработки регуляторных CD25+CD4+Т-клеток, обладающих способностью контролировать эффекторное звено иммунного ответа — Т-регуляторных (Treg) клеток. Так, было показано, что однократная донор-специфичная трансфузия ГК не способна к индукции процессов доминантной регуляции, однако выполнение множественных трансфузий приводит к выработке Treg. При этом данные клетки вырабатываются также и в результате многократных трансфузий, не совпадающих по антигенам (неподобранных) ГК [12]. В настоящее время можно считать доказанным, что донор-специфичные трансфузии играют роль в индукции опосредуемой Treg иммунологической толерантности, и в осуществлении этого процесса участвуют Т-клетки с фенотипом FoxP3+CD4+CD25+ [25].
Treg являются субпопуляцией Т-клеток, обладающих функцией контроля иммунного ответа, включая направленность против собственных антигенов. Описаны различные популяции ^eg: клетки, происходящие из тимуса в естественных условиях, и те, которые индуцируются на периферии после встречи с антигеном. ^eg естественного происхождения составляют 1-2% от периферических мононуклеарных клеток или около 5-10% от CD4+T-клеток и характеризуются ко-экспрессией CD25+ (альфа-субъединицы IL-2 рецептора) и транскрипционного репрессора FoxP3 — белка, обладающего ДНК-связывающим доменом winged helix или forkhead box — Fox [6, 24]. Именно FoxP3 рассматривают в качестве фактора, определяющего супрессорную функцию ^eg [18], поскольку было показано, что мутации гена FoxP3 сопровождаются угнетением супрес-сорной активности ^eg и приводят к гиперак-
тивации Т-лимфоцитов и развитию аутоиммунных заболеваний. Treg активируются в результате презентации им аутоантигенов незрелыми дендритными клетками. При этом установлено, что повышению активности Treg способствуют такие цитокины, как TGF-ß и IL-4, усиливающие их пролиферацию и супрессорную активность [47]. Основными клетками-мишенями Treg являются цитотоксические Т-лимфоциты, Т-эффекторы с фенотипом CD4+CD25-, а также В-лимфоциты [38].
За последние 20 лет появились многочисленные экспериментальные и клинические данные, доказывающие, что толерантность к некоторым видам аллотрансплантатов может быть вызвана путем инфузии препаратов различных донорских клеток [27, 40]. Так, было показано, что адоптивный перенос донорских Treg оказывает про-тективный эффект в отношении развития РТПХ у мышей [18], и донор-специфичные гемотранс-фузии индуцируют снижение иммунного ответа и вызывают толерантность ко многим видам тканей, включая сердце, почки и печень. При этом нет свидетельств того, что удаление аллореактив-ных Т-клеток могло бы являться механизмом, посредством которого аллотрансплантаты могут быть защищены от острого отторжения. Кроме того, в опытах на крысах было продемонстрировано, что экспрессия иммунорегуляторных цитокинов TGF-ß и IL-4, а также численность CD4+CD45RC"T-клеток возрастает в случае развития толерантности к аллотрансплантату, свидетельствуя о присутствии Т-регуляторных клеток [26, 36]. В экспериментах показано, что донор-специфичные переливания компонентов крови, выполненные перед трансплантацией солидных органов, могут индуцировать длительное приживление аллотрансплантата даже в отсутствие иммуносупрессивной терапии [5]. Авторы на основании проведенного исследования на животных делают заключение, что образующиеся при этом CD4+T-клетки сами по себе не являются Treg, но при переносе в организм реципиента приводят к формированию пула функционально полноценных CD4+CD45RC"FoxP3+Treg. С увеличением точности подбора по антигенам HLA II класса уровень экспрессии FoxP3 повышался. Этот феномен позволяет предположить, что локальная инфильтрация Treg может усиливаться под воздействием прямого распознавания антигенов трансплантата в контексте собственных HLA-антигенов II класса. J. Baumgartner и соавт. [7] в своих исследованиях также пришли к выводу, что аллогенные трансфузии гемокомпонентов способствуют выработке у реципиента Treg, ко-
торые вносят вклад в развитие иммуносупрессии. Этот процесс ослабляется при лейкофильтрации, проводимой до закладки порции крови на хранение, и усиливается в случае хранения нефильтрованного образца. Так, авторы показали, что супернатанты эритроцитной массы, полученные после хранения порции крови, способны индуцировать выработку Treg при совместной инкубации in vitro с лейкоцитами здоровых лиц, и на это свойство не оказывали влияние ни проводимая после хранения лейкофильтрация, ни длительность предшествующего хранения крови.
Как следует из вышеизложенного, вклад Treg в угнетение развития иммунного ответа привлек большое внимание исследователей, однако эта проблема имеет несколько аспектов. С одной стороны, ингибиция иммунного ответа под воздействием Treg является позитивным фактором в плане предупреждения развития аутоиммунных реакций и поддержания толерантности к органным, тканевым и клеточным трансплантатам. С другой стороны, Treg предотвращают развитие эффективного иммунного ответа на опухоли и инфекционные агенты.
Так, было установлено, что на некоторых Treg экспрессирован рецептор комплемента CR1, в связи с чем выдвинута гипотеза, что активация комплемента через индукцию выработки Treg приводит к супрессии части лимфоцитов, реактивных к собственным антигенам, а также эффекторных T-клеток, которые могли бы способствовать развитию вызванного инфекцией иммунопатологического состояния [51]. Существуют данные, что дефицит комплемента, который, как предполагается, может приводить к снижению активности Treg, связан с развитием аутоиммунных заболеваний [48]. Кроме того, показано, что наиболее тяжелые виды аутоиммунной патологии проявляются при наличии генетических дефектов, связанных с нарушением Treg: при генетически обусловленном дефиците IL-2, IPEX-синдроме, а также при нарушении экспрессии молекул, функционально значимых для Treg [21, 30, 43]. Tечение заболеваний, вызванных данными дефектами, характеризуется тяжелым аутоиммунным поражением ряда органов, гиперактивацией CD4+T-клеток и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов [1].
В эксперименте показано, что полученные от реципиентов CD4+CD25+Treg обладали выраженными регуляторными свойствами в отношении как индукции толерантности к ал-лоантигенам, так и ее поддержания in vivo [13, 28]. Оказалось, что в процессе трансплантации костного мозга донорские CD4+CD25+T-клетки,
присутствующие в трансплантате, обладают про-тективными свойствами в отношении развития реакции «трансплантат против хозяина», ингиби-руя формирование антигенспецифичного ответа [17, 23]. При этом CD4+CD25+T-клетки, которые вырабатываются в процессе трансплантации, оказались способны к супрессии отторжения трансплантата, вызванного 100-кратным избытком аллоантиген-специфичных к клеткам донора CD8+ TCR-трансгенных T-клеток, что ясно свидетельствует о силе их эффекта [42]. В экспериментах in vivo было показано, что аллоантиген-специфичные ^eg предупреждают опосредуемое CD4+T-клетками отторжение трансплантата при пересадке как органов [42], так и костного мозга [14], а обогащение Treg-клетками переливаемых животным компонентов крови приводило к задержке сроков развития реакции «трансплантат против хозяина» при ксеногенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, не вызывая при этом дополнительных токсических эффектов [22].
X. Zheng и соавт. [52] была выдвинута гипотеза о том, что иммунный ответ организма на алло-трансплантат может состоять из двух компонентов, один из которых деструктивный, осуществляемый посредством цитотоксических Т-клеток и ассоциированных с ними молекул, а другой — протективный, опосредуемый воздействием регуляторных Т-клеток на транскрипционный фактор FoxP3. Соотношение между этими противоположными процессами может оказывать эффект на приживление трансплантата. Было показано, что у пациентов с признаками отторжения почечного трансплантата экспрессия FoxP3 коррелировала со степенью несовпадения по HLA II класса. У пациентов с числом несовпадений по DR-антигенам от 0 до 1 наблюдалась более высокая экспрессия FoxP3 по сравнению с пациентами, у которых было 2 и более несовпадения по DR-антигенам. Авторы проанализировали 80 образцов биопсии трансплантата почки (включая несколько образцов, взятых у донора), используя гистохимическое окрашивание транскрипционного фактора FoxP3 в сочетании с CD4 или CD8. FoxP3+ клетки с большей плотностью обнаруживались в интерстициальном пространстве при остром отторжении по клеточному типу, чем по гуморальному [46]. В дальнейшем на доклинических моделях было продемонстрировано, что при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток предупреждение развития реакции «трансплантат против хозяина» и индукция толерантности к трансплантату требует соблюдения баланса между
Т-регуляторными и эффекторными Т-клетками в пользу ^eg, и впервые на клиническом материале было показано, что ^eg донора предупреждают развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [32].
В качестве нежелательного супрессирующего эффекта ^eg, как было упомянуто, способствуют снижению противоопухолевого и противоинфек-ционного иммунного ответа. Так, показано, что ^eg, полученные из карциномы яичника или легочной ткани при раке легкого, могут подавлять активность эффекторных Т-лимфоцитов, способствуя опухолевому росту [15, 49]. Кроме того, ^eg ингибируют иммунный ответ Th1 на мембранные протеины вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) и способствуют персистенции вируса в организме и индукции ВЭБ-ассоциированных опухолей [35]. Имеются данные о том, что ^eg в различной степени ингибируют отдельные субпопуляции CD8+ клеток: в меньшей степени — клетки памяти и в большей — эффекторные цитотоксические клетки. Кроме того, они обладают способностью ингибировать апоптоз клеток памяти, не влияя на апоптоз эффекторных клеток. В то же время ^eg ингибировали антиген-специфическую пролиферацию общей популяции CD8+ лимфоцитов и снижали синтез внутриклеточного IFNy. При вирусных инфекциях активный ответ CD8+ клеток, как правило, должен приводить к клиренсу вирусов из организма. Однако во многих случаях при этом развивается персистенция инфекции, несмотря на наличие выраженного ответа цитотоксических Т-лимфоцитов. С учетом приведенных выше данных это позволило предположить участие ^eg в данном процессе [37]. Вместе с тем, в недавнем исследовании [16] было показано, что трансфузии ^eg, выполненные перед гаплоидентичной трансплантацией, не оказывали ингибирующего воздействия на процессы иммунной реконституции и, наоборот, снижали частоту развития цитомегаловирусной инфекции. Авторами высказана гипотеза, что в условиях воспалительного микроокружения после кондиционирования ^eg активируются антиген-презентирующими клетками реципиента, блокируют аллореактивные Т-клетки, приводя к увеличению пула Т-клеток, не обладающих аллореактивным потенциалом, что обеспечивает длительный иммунитет.
Следует отметить, что к настоящему времени исследователями обобщено достаточно сведений о Тreg-клетках, их роли в регуляции иммунных процессов и иммуномодуляции, связанной с ге-мотрансфузиями, для того, чтобы попытаться найти практическое применение этим знаниям. Иммунотерапия с использованием ^eg пред-
ставляет большой интерес в связи со способностью этих клеток индуцировать толерантность при трансплантации органов и тканей. Первое клиническое исследование с применением трансфузий Treg после трансплантации гемопо-этических стволовых клеток было начато сравнительно недавно, и в ближайшее время ожидается появление данных, которые бы позволили рекомендовать клиническое применение Treg для иммунотерапии при трансплантации [41]. В частности, было показано, что пуповинная кровь человека содержит большее количество Treg по сравнению с периферической кровью [50]. А в экспериментах на животных те же авторы показали, что Treg, полученные при культивировании пуповинной крови ex vivo, обладали свойством предупреждения развития острой реакции «трансплантат против хозяина» in vivo, модулируя выработку различных цитокинов и изменяя соотношение Treg /Th17 в сторону доминирования
Тreg. Это может свидетельствовать о возможностях использования культивирования Тreg пуповинной крови в качестве терапевтического подхода при лечении реакции «трансплантат против хозяина».
Таким образом, Тreg являются небольшой, но очень важной субпопуляцией Т-лимфоцитов, играющей двоякую, как позитивную, так и негативную, роль в регуляции иммунного ответа. Тем не менее, несмотря на возможность развития нежелательных последствий супрессирующего действия Тreg, их вклад в осуществление имму-номодулирующих эффектов, ассоциированных с трансфузиями гемокомпонентов, в плане поддержания толерантности к собственным антигенам и супрессии развития аутоиммунного ответа, открывает перспективы для развития новых им-мунотерапевтических подходов к лечению аутоиммунных заболеваний и улучшению приживления аллотрансплантата.
Список литературы / References
1. Акинфиева О.В., Бубнова Л.Н. Роль субпопуляции естественных регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток в норме и при патологии // Медицинский академический журнал. 2010. Т. 10, № 2. С. 5-16. [Akinfieva O.V., Bubnova L.N. RoF subpopulyatsii estestvennykh regulyatornykh CD4+CD25+ T-kletok v norme i pri patologii [Role of subset of natural regulatogy CD4+CD25+ cells in norm and pathology]. Meditsinskiy akademichesky zhurnal = Medical Academical Journal, 2010, Vol. 10, no. 2, pp. 5-16].
2. Глазанова Т.В. Характер иммунного ответа и его нарушения у больных, получающих гемотрансфу-зионную терапию // Вестник гематологии. 2007. № 4. С. 38-45. [Glazanova T.V. Harakter immunnogo otveta i ego narusheniya u bofnykh, poluchayushchikh gemotransfuzionnuyu terapiyu [Character of immune response and its disturnabce in patients receiving hemotransfusion therapy]. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology, 2007, Vol. 2, no. 4, pp. 38-45].
3. Глазанова Т.В., Розанова О.Е., Павлова И.Е., Чубукина Ж.В., Шилова Е.Р., Солдатенков В.Е., Бубнова Л.Н. Влияние гемокомпонентной терапии на иммунный статус пациентов с заболеваниями системы крови // Medline.ru. 2011. Т. 12. С. 1197-1206. [Glazanova T.V., Rozanova O.E., Pavlova I.E., Chubukina Zh.V., Shilova E.R., Soldatenkov V.E., Bubnova L.N. Vliyanie gemokomponentnoy terapii na immunnyy status patsientov s zabolevaniyami sistemy krovi [The influence of hemocomponent therapy on the immune status of patients with hematological diseases]. Medline.ru = Medline.ru, 2011, Vol. 12, pp. 1197-1206].
4. Чечеткин А.В., Пугина Н.В., Касьянов А.Д., Данилова А.В., Рыжкова Т.В. Иммунологические свойства лейкофильтрованных эритроцитных компонентов // Вестник гематологии. 2008. № 2. С. 36-41. [Chechetkin A.V., Pugina N.V., Kas'yanov A.D., Danilova A.V., Ryzhkova T.V. Immunologicheskie svoystva leykofirtrovannykh eritrotsitnykh komponentov [Immunologic properties of leukofiltered red blood cell components]. Vestnik gematologii = Bulletin of Hematology, 2008, Vol. 3, no. 2, pp. 36-41].
5. Abe Y., Urakami H., Ostanin D., Zibari G., Hayashida T. Induction of FoxP3-expressing regulatory T-cells by donor blood transfusion is required for tolerance to rat liver allografts. PLoS ONE, 2009, Vol. 4, Issue 11, pp. 1-9.
6. Baecher-Allan C., Viglieta V., Hafler D.A. Human CD4+CD25+ regulatory T cells. Seminars in Immunology, 2004, Vol. 16, pp. 89-98.
7. Baumgartner J., Silliman C., Moore E., Banerjee A., McCarter M. Stored red blood cell transfusion induces regulatory T cells. Journal of American College of Surgery, 2009, Vol. 208, pp. 110-119.
8. Bilgin Y.M., Brand A. Transfusion-related immunomodulation: a second hit in an inflammatory cascade? Vox Sanguinis, 2008, Vol. 95, pp. 261-271.
9. Billingham R., Brent L., Medawar P. "Actively acquired tolerance" of foreign cells. Nature, 1953, Vol. 172, pp. 603-605.
10. Blajchman M., Vamvakas E. Transfusion-related immunomodulation. / In: Practical transfusion medicine. 3rd Edition. Ed. by M. Murphy and D. Pamphlion. Blackwell Publishing Ltd, 2009, pp. 98-106.
11. Bordin J., Heddie N., Blajchman M. Biologic effects of leukocytes present in transfused cellular blood products. Blood, 1994, Vol. 84, no 6, pp. 1703-1721.
12. Bushell A., Karim M., Kingsley C., Wood K. Pretransplant blood transfusion without additional immunotherapy generates CD25+CD4+ regulatory T cells. Transplantation, 2003, Vol. 75, no. 3, pp. 449-455.
13. Chai J.G., Xue S.A., Coe D., Addey C., Bartok I., Scott D. Regulatory T cells by in vitro FoxP3 gene transfer, can induce transplantation tolerance. Transplantation, 2005, Vol. 79, pp. 1310-1316.
14. Cohen, J.L., Trenado A., Vasey D., Klatzmann D., Salomon B.L. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: new therapeutics for graft-versus-host disease. Journal of Experimental Medicine, 2002, Vol. 196, pp. 401-406.
15. Curiel T., Coukos G., Zou L. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Natural Medicine, 2004, Vol. 10, pp. 942-949.
16. di Ianni M., Falzetti F., Carotti A., Terenzi A., Castellino F., Bonifacio E., Del Papa B. Tregs prevent GVHD and promote immune reconstitution in HLA-haploidentical transplantation. Blood, 2011, Vol. 117, no. 14, pp. 39213928.
17. Edinger M., Hoffmann P., Ermann J. CD4+CD25+ regulatory T cells preserve graft-versus-tumor activity while inhibiting graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. Natural Medicine, 2003, Vol. 9, pp. 11441150.
18. Edinger M., Hoffmann P. Regulatory T cells in stem cell transplantation: strategies and first clinical experiences. Current Opinion in Immunology, 2011, Vol. 23, no. 5, pp. 679-684.
19. Ensminger S. CD8+ T cells contribute to the development of transplant ateriosclerosis despite CD154 blockade. Transplantation, 2000, Vol. 69, pp. 2609-2612.
20. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M., Dooley J.L., Farr A.G., Rudensky A.Y. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor FoxP3. Immunity, 2005, Vol. 22, pp. 329-341.
21. Gavin M., Rudensky A. Control of immune homeostasis by naturally arising regulatory CD4+ T cells. Curruent Opinions in Immunology, 2003, Vol. 15, pp. 690-696.
22. Hannon M., Lechanteur C., Lucas S., Somja J., Seidel L., Belle L., Bruck F., Baudoux E., Giet O., Chantillon A.M., Delvenne P., Drion P., Beguin Y, Humblet-Baron S., Baron F. Infusion of clinical-grade enriched regulatory T cells delays experimental xenogeneic graft-versus-host disease. Transfusion, 2013. doi: 10.1111/trf.12279. [Epub ahead of print].
23. Hoffmann P., Ermann J., Edinger M., Fathman C., Strober S. Donor-type CD4+CD25+ regulatory T cells suppress lethal acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. Journal of Experimental Medicine, 2002, Vol. 196, pp. 389-399.
24. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor FoxP3. Science, 2003, Vol. 299, pp. 1057-1061.
25. Ikemoto T., Takita M., Levy M.F., Shimada M., Naziruddin B. CD11b(+) cells in donor-specific transfusion prolonged allogenic skin graft survival through indoleamine 2,3-dioxygenase. Cellular Immunology, 2013, Vol. 283, no. 1-2, pp. 81-90.
26. Josien R., Douillard P., Guillot C., Munchen M. A critical role for transforming growth factor-beta in donor transfusion-induced allograft tolerance. Journal of clinical investigations, 1998, Vol. 102, pp. 1920-1926.
27. Katz M., Barnhart G., Goldman M., Rider S. Pretransplant transfusion in cardiac allograft recipients. Transplantation, 1987, Vol. 43, pp. 499-501.
28. Kingsley C., Karim M., Bushell A. CD25+CD4+ regulatory T cells prevent graft rejection: CTLA-4- and IL-10-dependent immunoregulation of alloresponses. Journal of Immunology, 2002, Vol. 168, pp. 1080-1086.
29. Lannan K., Sahler J., Spinelli J., Phipps R., Blumberg N. Transfusion immunomodulation — the case for leukoreduced and (perhaps) washed transfusions. Blood Cells, Molecules, and Diseases, 2013, Vol. 50, pp. 61-68.
30. Levings M.K., Roncarolo M.G. T-regulatory cells: a novel subset of CD4 T cells with immunoregulatory properties. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2000, Vol. 106, pp. 109-112.
31. Lin C.-Y., Graca L., Cobbold S., Waldmann H. Dominant transplantation tolerance impairs CD8+ T-cell function but not expansion. Nature Immunology, 2002, Vol. 3, pp. 1208-1213.
32. Michael M., Shimoni A., Nagler A. Regulatory T Cells in Allogeneic Stem Cell Transplantation. Clinical and Developmental Immunology, 2013; Published online 2013. doi: 10.1155/2013/608951.
33. Raghavan M., Marik P. Anemia, allogenic blood transfusion, immunomodulation in the critically ill. Chest, 2005, Vol. 27, pp. 295-307.
34. McFaul S., Govil A., Murphy C., Corley J. Pro-inflammatory characteristics of supernatants from packed red blood cells stored in AS-3, AS-5, and experimental eight-week additive solution. Transfusion, 2007, Vol. 47, no. 3S, p. 91A.
35. McGuirk P., Mills K.H. Pathogen-specific regulatory T cells provoke a shift in the Th1/Th2 paradigm in immunity to infectious diseases. Trends in Immunology, 2002, Vol. 23, pp. 450-455.
36. Miylanari N., Yamaguchi Y., Matsuno K., Tominaga A. Persistent infiltration of CD. Hepatology, 1997, Vol. 25, pp. 1008-1013.
37. Nikolova M., Lelievre J.-P., Carriere M., Bensussan A. Regulatory T cells modulate differentially the maturation and apoptosis of human CD8-T cell subsets. Blood, 2009, Vol. 113, no. 19, pp. 4556-4565.
38. Nishikawa H., Kato T., Tawara I. Definition of target antigens for naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells. Journal of Experimental Medicine, 2005, Vol. 201, no. 5, pp. 681-686.
2014, Т. 16, № 5 тг-eg и трансфузии гемокомпонентов
2014, Vol. 16, No 5 Tregs and transfusions of hemocomponents
39. Opelz G., Sengar D., Mickey M., Terasaki P. Effect of blood transfusion on subsequent kidney transplants. Transplantation Proceedings, 1973, Vol. 5, pp. 253-259.
40. Opelz G., Vanrenterghem Y., Kirste G., Gray D., Horsburgh T. Prospective evaluation of pretransplant blood transfusions in cadaver kidney recipients. Transplantation, 1997, Vol. 63. pp. 964-967.
41. Peters J.H., Koenen H.J., Hilbrands L.B., Joosten I. Immunotherapy with regulatory T cells in transplantation. Immunotherapy, 2009, Vol. 1, no. 5, pp. 855-871.
42. Sakaguchi S. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumour immunity and transplantation tolerance. Immunology Review, 2001, Vol. 182, pp. 18-32.
43. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annual Review of Immunology, 2004, Vol. 22, pp. 531-562.
44. van Maurik A., Wood K.J., Jones N. Impact of both donor and recipient strains on cardiac allograft survival after blockade of the CD40—CD154 costimulatory pathway. Transplantation, 2002, Vol. 74, pp. 740-743.
45. van Rood J., Claas F. Impact of histocompatibility testing, or the Yin-Yang of transplantation / In: Transplantation biology: cellular and molecular aspects. Philadelphia, PA, Lippincott-Raven, 1996, pp. 341-350.
46. Veronese F., Rotman S., Smith R.N., Pelle T.D., Farrell M.L., Kawai T. Pathological and clinical correlates of FoxP3+ cells in renal allografts during acute rejection. American Journal of Transplantation, 2007, Vol. 7, pp. 914922.
47. Vignali A., Collison L., Workman C. How regulatory T cells work. Natural Review in Immunology, 2008, Vol. 8, no. 7, pp. 523-532.
48. Walport M. Complement. First of two parts. New England Journal of Medicine, 2001, Vol. 344, pp. 1058-1066.
49. Woo E., Yeh H., Chu C. Cutting edge: Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation. Journal of Immunology, 2002, Vol. 168, pp. 4272-4276.
50. Yang J., Fan H., Hao J., Ren Y., Chen L., Li G., Xie R., Yang Y., Qian K., Liu M. Amelioration of acute graft-versus-host disease by adoptive transfer of ex vivo expanded human cord blood CD4+CD25+ forkhead box protein 3+ regulatory T cells is associated with the polarization of Treg/Th17 balance in a mouse model. Transfusion, 2012, Vol. 52, no. 6, pp. 1333-2347.
51. Yazdanbakhsh K. Review: complement receptor 1: therapeutics for prevention of immune hemolysis. Immunohematology, 2005, Vol. 21, no. 3. pp. 109-118.
52. Zheng X., Sanchez-Fueyo A., Sho M., Domenig C., Sayegh M., Strom T. Favorably tipping the balance between cytopathic and regulatory T cells to create transplantation tolerance. Immunity, 2003, Vol. 19, pp. 503-514.
Medical Immunology/ Meditsinskaya Immunologiya reviews
2014, Vol. 16, No 5, pp. 409-416 REV|EWS
ROLE OF T REGULATORY CELLS (Ireg) IN TRANSFUSION-ASSOCIATED IMMUNOMODULATION (REVIEW)
Glazanova T.V., Rozanova O.E., Bubnova L.N.
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Russian Medical and Biological Agency, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract. In this review article, we present current clinical data about the effects of transfused hemocomponents upon immune system of the recipients, and about transfusion-related immunomodulation, with emphasis on the role of T-regulatory (Treg) cells in these events. The article describes a role of Treg's in development of tolerance to self-antigens, in decrease of anti-neoplastic and anti-infection immune response, and their proposed role in transfusion-related immunomodulatory effects. (Med. Immunol., 2014, vol. 16, N5, pp 409-416)
Keywords: blood components, transfusions, immunity, Т regulatory cells, immune modulation
DOI: http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2014-5-409-416 Authors:
Glazanova T.V, PhD, MD (Medicine), Principal Research Associate, Laboratory of Immunohematology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Russian Medical and Biological Agency, St. Petersburg, Russian Federation
Rozanova O.E., PhD, MD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of Immunohematology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Russian Medical and Biological Agency, St. Petersburg, Russian Federation
Bubnova L.N., PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Immunohematology, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Russian Medical and Biological Agency, St. Petersburg, Russian Federation
Address for correspondence:
Glazanova Tatiana V
PhD, MD, Principal Research Associate, Laboratory of Immunohematology, Russian Research Institute of Hematology
and Transfusiology, Russian Medical and Biological Agency
191024, Russian Federation, St. Petersburg, 2nd Sovetskaya str., 16.
Phone: 7 (812) 717-08-90.
E-mail: [email protected]
Received 21.02.2014
Revision received 27.03.2014
Accepted 29.03.2014
