https://doi.org/10.26442/20795696.2020.6.200486
Обзор
Роль сурвивина в патогенезе наружного генитального эндометриоза, современные возможности применения
Е.В. Мишарина™, М.И. Ярмолинская12, Т.Э. Иващенко1, Н.Ю. Андреева1
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России,
Санкт-Петербург, Россия
emishellena@gmail.com
Аннотация
В структуре гинекологических заболеваний генитальный эндометриоз занимает третье место, а его частота имеет тенденцию к увеличению. Эндометриоз встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста, у 35-50% пациенток с бесплодием и у 70-80% женщин с хроническими тазовыми болями. Частота самопроизвольного прерывания беременности при эндометриозе колеблется от 10 до 50%. Заслуживает внимания тот факт, что задержка с постановкой диагноза и началом лечения составляет от 5 до 10 лет. Недостатки хирургического лечения заключаются в высокой частоте рецидивов (до 50% через 5 лет от начала лечения). Гормональные методы лечения являются эффективными, но и они имеют серьезные побочные эффекты, которые ограничивают их долгосрочное применение. Естественно, что большая практическая и социальная значимость генитального эндометриоза индуцировала многочисленные исследования, посвященные изучению этиологии и патогенеза, которые, однако, до настоящего времени окончательно не выяснены. Широкая распространенность генитального эндометриоза диктует необходимость поиска и разработки новых эффективных методов диагностики и лечения. В статье представлены данные о сурвивине, который является одним из членов семейства ингибиторов апоптоза, кодируемых геном BIRC5. Сурвивин принимает участие в патогенезе эндометриоза и может быть одним из ранних маркеров заболевания. Апоптоз представляет собой важный последний этап, который определяет судьбу клетки. Принимая во внимание последние разработки в поисках таргетной терапии эндометриоза, антагонисты белков ингибитора апоптоза, в том числе сурвивин, рассматривают в качестве потенциальной мишени. Влияние на процессы программируемой гибели клеток может быть достаточно перспективным направлением в терапии эндометриоза. Цель данного обзора литературы - оценить значение экспрессии сурвивина в патогенезе и диагностике эндометриоза. Проанализировано 43 источника литературы (отечественных и зарубежных) с использованием различных баз данных (PubMed, PubMed central, Google Scholar, UpToDate). Ключевые слова: эндометриоз, сурвивин, апоптоз.
Для цитирования: Мишарина Е.В., Ярмолинская М.И., Иващенко Т.Э., Андреева Н.Ю. Роль сурвивина в патогенезе наружного генитального эндометриоза, современные возможности применения. Гинекология. 2020; 22 (6): 11-15. DOI: 10.26442/20795696.2020.6.200486
Review
The role of survivin in the pathogenesis of genital endometriosis, current application possibilities (literature review)
Elena V. Misharina™, Maria I. Yarmolinskaya12, Tatiana E. Ivashchenko1, Nelly Yu. Andreyeva1 1Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Saint Petersburg, Russiа; 2Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia emishellena@gmail.com
Abstract
In the structure of gynecological diseases, genital endometriosis takes the third place, and its frequency tends to increase. Endometriosis occurs in 5-10% of women of reproductive age, in 35-50% of patients with infertility and in 70-80% of women with chronic pelvic pain. The frequency of spontaneous abortion in endometriosis ranges from 10 to 50%. Noteworthy is the fact that the delay in diagnosing and starting treatment is 5 to 10 years. The disadvantages of surgical treatment are the high relapse rate (up to 50% after 5 years from the start of treatment). Hormonal treatments are effective, but they also have serious side effects that limit them in the long run. Naturally, the great practical and social importance of genital endometriosis induced numerous studies on the etiology and pathogenesis, which, however, have not yet been fully elucidated. The widespread prevalence of genital endometriosis necessitates the search and development of new effective methods of diagnosis and treatment. The article presents data on survivin, which is one of the members of the family of apoptosis inhibitors encoded by the BIRC5 gene. Survivin is involved in the pathogenesis of endometriosis and may be one of the early markers of the disease. Apoptosis is an important last step that determines the fate of the cell. Given recent developments in the search for targeted therapy for endometriosis, antagonists of apoptosis inhibitor proteins, including survivin, are considered as a potential target. Influence on the processes of programmed cell death can be a rather promising direction in the treatment of endometriosis. The purpose of this review is to evaluate the significance of surviving expression in the pathogenesis and diagnosis of endometriosis. 43 literature sources (domestic and foreign) were analyzed using various database (PubMed, PubMed central, Google Scholar, UpToDate).
Key words: endometriosis, survivin, apoptosis.
For citation: Misharina E.V., Yarmolinskaya M.I., Ivashchenko T.E., Andreyeva N.Yu. The role of survivin in the pathogenesis of genital endometriosis, current application possibilities (literature review). Gynecology. 2020; 22 (6): 11-15. DOI: 10.26442/20795696.2020.6.200486
Генитальный эндометриоз - это мультифакторное заболевание, развитие которого определяется как наличием наследственной предрасположенности, так и разнообразными неблагоприятными эндогенными и экзогенными повреждающими факторами. Результаты многочисленных исследований в области иммунологии, генетики, эндокринологии и гистологии наружного гениталь-ного эндометриоза (НГЭ) существенно расширили представления в отношении происхождения и генеза патологического процесса, однако до недавнего времени их результаты не позволяли обосновать принципиально новые подходы к ранней диагностике, профилактике, лечению и мо-
ниторингу данного заболевания. Генитальный эндомет-риоз имеет хроническое, прогрессирующее и рецидивирующее течение, служит одной из самых частых причин болевого синдрома, проявляется тазовой болью, дисмено-реей, диспареунией, нередко приводит к бесплодию. Частота бесплодия у женщин с НГЭ, независимо от локализации, примерно в 3-4 раза превышает популяционный уровень, а частота самопроизвольного прерывания беременности колеблется от 10 до 50% [1].
Естественно, что большая практическая и социальная значимость генитального эндометриоза индуцировала многочисленные исследования, посвященные изучению
этиологии и патогенеза, которые, однако, до настоящего времени окончательно не выяснены.
Принято считать, что развитие и прогрессирование эн-дометриоза связано с нарушениями равновесия между пролиферацией клеток, ангиогенезом и апоптозом [1]. Важную роль в патогенезе эндометриоза играет апоптоз. Апоптоз -это форма запрограммированной клеточной гибели, которая приводит к элиминации клеток без воспалительного ответа. Процесс апоптоза можно условно разделить на три фазы: сигнальную (индукторную), эффекторную и деграда-ционную (фаза деструкции). Выделяются два основных пути сигнальной фазы апоптоза: рецепторзависимый (внешний) сигнальный путь с участием рецепторов гибели клетки и митохондриальный (собственный) путь. Для поддержания гомеостаза регуляция апоптоза осуществляется PI3K/AKT/mTOR (внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа, киназы АКТ и mTOR, англ. alpa serine/threonine-protein kinase) и NF-kB (нуклеар-ный фактор kB - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоз и клеточный цикл) - сигнальными путями либо путем протеин-протеинового взаимодействия или транскрипционного контроля за ингибиторами апоптоза [2]. Ключевым событием митохондриального пути апоптоза является повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий (mitochondrial outer membrane permeabiliza-tion - MOMP). Существенную роль в повышении MOMP играют апоптотические Bcl-2-белки - Bax и Bak. Они встраиваются в наружную мембрану митохондрий и олигомери-зуются [2].
Предполагается, что у здоровых женщин клетки эндометрия при их эктопической локализации не выживают именно вследствие процесса их запрограммированной гибели и влияния микроокружения. Клетки не фиксируются к внеклеточному матриксу, подвергаясь апоптозу, поскольку получают необходимые сигналы от своих рецепторов адгезии, способствующие элиминации участков ткани [3]. При сниженном апоптозе клетки эндометрия могут выживать и имплантироваться, что ведет к развитию эндометриоза. Существует множество различий в эутопическом эндометрии у здоровых женщин и пациенток с эндометриозом, включая интенсивность апоптотических изменений, рецептив-ность к половым гормонам, активность циклооксигеназ и др. [4, 5]. Эти различия могут быть объяснены как прямым влиянием различных паракринных факторов [6], так и первоначальными изменениями эутопического эндометрия [7]. Одним из таких изменений, возможно, влияющих на возникновение и развитие заболевания, является регуляция апоптоза [8]. Данные литературы свидетельствуют о том, что апоптоз поддерживает клеточный гомеостаз во время менструального цикла, участвуя в элиминации клеток функционального слоя эндометрия [9, 10]. Сниженная восприимчивость ткани эндометрия к апоптозу может способствовать развитию эндометриоза [11]. В исследовании H. Gebel и соавт. [8] получены данные, в которых показатели апоптоза ниже в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой фертильных женщин. Это различие вызвано прежде всего значительным снижением апоптоза в поздней секреторной и ранней пролиферативной фазах менструального цикла у женщин с эндометриозом. Результаты исследования пациенток с эндометриозом показали, что спонтанный апоптоз в клетках гетеротопий всегда менее выражен, чем апоптоз в эутопической ткани у одной и той же пациентки, независимо от фазы менструального цикла. Принято считать, что в эндометрии пациенток с эндометрио-зом III/IV стадии по классификации Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) наблюдалась тенденция к меньшему самопроизвольному апоптозу, чем в эндометрии у больных с I/II стадией заболевания, что указывает на возможную связь между распространенностью заболевания и подверженностью запрограммированной клеточной гибели. Однако различия между двумя группами па-
циентов статистически не значимы [8]. Можно предположить, что если снижение апоптоза способствует выживанию вне полости матки клеток эндометрия и их имплантации, то может иметь место обратная корреляция между уровнем апоптоза и тяжестью заболевания. Ж Dmowski и соавт. [11] проанализировали индекс апоптоза в соответствии со стадией эндометриоза и обнаружили, что существует тенденция к снижению апоптоза с увеличением стадии заболевания. В этом исследовании статистически значимых различий также не выявлено. Остается неясным, является ли аномальный апоптоз в эутопическом эндометрии у пациентов с эндометриозом первичным по происхождению или вторичным после возникновения заболевания. Однако в других исследованиях, несмотря на сниженные показатели апоптоза в гетеротопиях, не продемонстрировано различий между выраженностью апоптоза в эндометрии женщин с эндометриозом и без него [12, 13].
Выраженность апоптоза имеет отрицательную корреляцию с концентрацией эстрадиола в сыворотке крови в про-лиферативную фазу менструального цикла [14]. Учитывая циклический характер апоптоза в нормальном эндометрии, вероятно, эстрогены и прогестерон могут регулировать сигналы, которые приводят к апоптозу в клетках ткани. Следовательно, гиперэстрогения и нарушение рецептив-ности эндометрия к прогестерону, характерные для эндо-метриоза, способствуют снижению апоптоза и создают необходимые условия для формирования и прогрессирова-ния гетеротопий [15].
Принято считать, что основной причиной нарушений процессов апоптоза при эндометриозе являются:
• Повышение экспрессии антиапоптических белков Вс1-2 и снижение экспрессии проапоптических белков Вах.
• Инактивация посредством мутаций гена р-53 - опухолевый супрессорный ген, кодирующий проапоптический белок ТР53.
• Повышение содержания растворимой формы Fas-ли-ганда (sFasL) и интерлейкина-8 в перитонеальной жидкости больных эндометриозом.
• Повышение уровня металлопротеиназ, циклооксигеназы и проангиогенных факторов в перитонеальной жидкости
• Индукция апоптоза Т-лимфоцитов и натуральных кил-лерных ^К)-клеток при НГЭ.
Экспрессия sFasL на клетках эндометрия приводит к индукции апоптоза Т-лимфоцитами, препятствуя иммуноза-висимой клеточной гибели эндометриоидных клеток. Кроме того, интерлейкин-8 обладает свойством хемоат-трактанта, способствуя миграции клеток эндометрия и стимулируя процессы ангиогенеза во вновь образующихся очагах эктопического эндометрия.
Неспособность клеток эндометрия передавать сигнал (сигнальная фаза) или их непосредственная способность избегать запрограммированной гибели связаны с повышенной экспрессией антиапоптотических факторов, к которым относится семейство ингибиторов белков апоптоза (IAPs) [15]. IAPs впервые обнаружены у бакуловирусов. Известно, что Вс1-2 ингибирует процесс апоптоза. Белки семейства Вс1-2 являются основными регуляторами митохондриаль-ного пути апоптоза. Они оказывают решающее воздействие на изменение проницаемости наружной мембраны митохондрий. В семействе Вс1-2 различают проапоптотические и антиапоптотические белки. На основании структурных и функциональных различий выделяются три подсемейства белков Вс1-2. Основная роль IAPs заключается в подавлении каспазы-3, 7, 9. IAPs способствуют реализации антиапопто-генных сигнальных путей и предотвращают активацию эф-фекторной фазы апоптоза путем вмешательства в активацию каспаз. Члены семейства IAP человека включают белок, ингибирующий апоптоз нейронов, клеточный IAP1 (c-IAP1, ВШС2), c-IAP2 (ВШС3), ^Р, связанный с Х-хромосомой (ХШ5, ВШС4), сурвивин (ВтС5), аполлон (ВШС6), ЬДР мела-номы ВШС7) и ^-подобный белок 2 (ВШС8).
Сверхэкспрессия IAPs защищает от ряда проапоптотиче-ских стимулов при злокачественных заболеваниях и способствует прогрессированию опухолей [16].
Сурвивин является одним из членов семейства ингибиторов апоптоза, кодируемый геном BIRC5 [17]. Ген сурвивина кодируется 17q25 хромосомой человека и состоит из 3 ин-тронов и 4 экзонов [18]. Альтернативный сплайсинг сурвивина продуцирует 5 форм мРНК: сурвивин, сурвивин 2 В, сурвивин 2А, сурвивин 3В и сурвивин deltaEx3. До настоящего времени роль каждого из них в регуляции апоптоза клетки до конца не изучена. Транскрипционная активность сплайсированных форм 2В и deltaEx3 исследована на примере 25 образцов опухолей головного мозга, включая первичные глиомы. Существенная экспрессия фракции 2В выявлена в доброкачественных образцах, фракция deltaEx3 в большинстве случаев обнаружена в злокачественных образцах [19]. На молекулярном уровне экспрессия сурвивина осуществляется промотором. Однако в последних исследованиях показано, что экспрессия сурвивина также контролируется эпигенетически. В регуляции принимают участие р53 [20-22], NF-kB [23, 24], AKT [25] TOP/PAC [26, 27] сигнальные пути. Сурвивин находится на перекрестке ряда сетей сигнальных клеток. Многие вышестоящие сигнальные молекулы контролируют и регулируют сурвивин и его функции и составляют входящие сети сурвивина. Наиболее значимые молекулы включают связывающие белки (INCENP, NET1, XIAP), регулятор белка, различные ферменты (протеазы, киназы - Aurora-B, CDK1, фосфатазы -CDC25B), фактор транскрипции, микроРНК, транспортер (ABCG2). Сурвивин контролирует и регулирует большое количество молекул, формируя свою исходящую сеть. Сур-вивин связывается с белками-транспортерами, киназами, фосфатазами, связывающими белками. Принимает участие в активации молекул посредством рецепторной киназы -с-kit и киназы - IKK-ß. Сурвивин через энзим Dicer ингиби-рует каспазу-3, 7, 9 и фактор транскрипции STAT3. Сурви-вин связывает молекулы с неспецифическими эффектами: протеины - AIP, Birc6, p53BP1, Smac (Diablo), киназы -Aurora-A, CDK2, транскрипционные факторы - E2F4, E2F5, транспортер HBZ [28, 29]. Исследования J. Ghosh и соавт. [30] продемонстрировали, что молекулярные шапероны -белки теплового шока 60 и 90 - также могут регулировать стабильность сурвивин-комплекса и, как результат, апоптоз клетки.
Показано, что сурвивин непосредственно связывается с каспазой-3 или каспазой-7 и ингибирует тем самым мито-хондриальный и каспазнезависимый апоптоз [31]. Обнаружение сурвивина в слабо дифференцированных эмбриональных клетках, а также ассоциация его с микротрубочками предполагают его участие в регуляции митоза и пролиферации [32]. Кроме того, в отличие от остальных представителей семейства IAP, которые имеют несколько доменов, сурвивин имеет один домен [33]. Фосфорилирование этого домена по треонину-48 ведет к подавлению активности экспрессируемого геном белка и, как следствие, усилению апоптоза. В физиологических условиях сурвивин не ингибирует апоптоз, однако в присутствии стресс-сигналов он либо связывается с другими XIAP (IAPs), либо сам регулирует антиапоптическую реакцию клетки посредством связывания с фактором Smac (Diablo; митохондриальный белок) [30, 34, 35]. Недавние исследования подтверждают данные, полученные ранее о том, что экспрессия сурви-вина усиливает продукцию васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) и фактора роста фибробластов (FGF) [36]. Повышенная экспрессия этих факторов у пациенток с глиомами не только приводила к пролиферации клеток, но и активировала их инвазию [37]. Предварительный скрининг клинических образцов для оценки экспрессии сурви-вина имеет большое значение в ранней диагностике онкологических заболеваний [29].
Повышенный уровень сурвивина может быть маркером и гинекологических заболеваний. G. Yin и соавт. [38] исследовали экспрессию сурвивина в ткани эндометрия у пациенток с аномальными маточными кровотечениями. Обнаружили, что у пациенток со сложной гиперплазией эндометрия экспрессия сурвивина выше, чем у пациенток с простой гиперплазией эндометрия и в контрольной группе. На фоне
гормональной терапии отмечено снижение экспрессии сурвивина, однако оно не было статистически значимым.
Сурвивин вовлечен в сигнальные пути, регулирующие инвазивность, ангиогенез и пролиферацию клеток. Учитывая, что для такого заболевания, как эндометриоз, также характерны инвазия, пролиферация и ангиогенез, M. Acimo-vic и соавт. [39] исследовали в периферической крови в качестве маркеров эндометриоза сурвивин и VEGF. В работу включены 40 пациенток, которым выполнена лапароскопия после трансвагинального ультразвукового исследования и определения в крови уровней СА125, СА19-9, мРНК сурвивина и VEGF. У пациенток с подтвержденным эндо-метриозом при лапароскопии наблюдались статистически значимые различия в концентрации СА125 в сыворотке крови (р<0,001) по сравнению с группой женщин без эндометриоза. Значимых различий в уровнях СА19-9 не выявлено. Экспрессия сурвивина отмечена у 22 (55%) пациенток, и у 20 (90,9%) из них подтвержден эндометриоз. Выявлено существенное статистически значимое различие в уровне экспрессии сурвивина у женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой (р=0,025). Также у пациенток с эндометриозом экспрессия мРНК VEGF значительно выше, чем в контрольной группе (р=0,009). Авторы исследования предполагают, что определение уровней экспрессии мРНК сурвивина и VEGF, наряду с трансвагинальным ультразвуковым исследованием и определением уровня СА125 в сыворотке крови, может способствовать точности неинвазивной диагностики эндометриоза, а также сокращать время, которое обычно требуется для постановки диагноза данного заболевания.
K. Fujino и соавт. [40] сравнивали уровни экспрессии генов сурвивина, сурвивина-2В и сурвивина-ЕХ3 в 56 им-плантатах (в 16 перитонеальных очагах красного цвета, в 16 перитонеальных очагах эндометриоза черного цвета и в 24 эндометриомах яичников) и в 13 эутопических эндо-метриальных тканях, полученных хирургическим путем у 42 женщин с эндометриозом (группа А) с соответствующими показателями в тканях эндометрия у 16 здоровых женщин (группа В). Уровни экспрессии мРНК сурвивина в эндометриоидных тканях выше, чем в эутопическом эндометрии в группах А и В в течение всего цикла. В перитоне-альных очагах красного цвета экспрессия генов сурвивина выше, чем в черных очагах. Во всех исследованных образцах экспрессия генов сурвивина-2В и сурвивина-ЕХ3 ниже. В экспрессии сурвивина и двух вариантах сплайсинга не обнаружено циклических изменений ни в эктопическом, ни в эутопическом эндометрии. Однако отношение сурвивина-ЕХ3/сурвивин в перитонеальных эндо-метриоидных поражениях значительно выше, чем в эуто-пическом эндометрии в обеих группах. Этот факт позволяет предположить участие сурвивина и сурвивина-ЕХ3 в подавлении апоптоза и развитии эндометриоза.
При лечении онкологических заболеваний сурвивин используется в качестве мишени. В настоящее время существует 5 видов препаратов, которые можно разделить на 5 категорий: ингибиторы, которые нарушают взаимодействие сурвивина с белками-партнерами (прежде всего с белками теплового шока); ингибиторы, нарушающие гомо-димеризацию сурвивина; ингибиторы, уменьшающие транскрипцию гена сурвивина; ингибиторы, вызывающие деградацию мРНК сурвивина; пептиды сурвивина для иммунотерапии [28].
Принимая во внимание последние разработки в поисках таргетной терапии эндометриоза, антагонисты белков ингибитора апоптоза, в том числе сурвивин, рассматривают в качестве потенциальной мишени. Имеются данные, что IAPs приводят к снижению общего числа, суммарной поверхности и экспрессии Ю67-позитивных клеток в ткани, подобной эндометриоидной, при изучении моделей эндо-метриоза у мышей [40].
A. Watanabe и соавт. [41] изучали in vitro способность эктопических стромальных клеток эндометрия, полученных из эндометриоидных кист яичников при лапароскопии, и эутопических стромальных клеток эндометрия, которые
выделены из ткани эндометрия менструирующих женщин в пременопаузе, перенесших гистерэктомию по поводу миомы, противостоять апоптозу. Количество выживших клеток и активацию каспаз оценивали с помощью анализа WST-8 (Colorimetric Cell proliferation Assay Kit) и иммуно-блоттинга. Экспрессия членов семейства IAPs, включая сур-вивин, оценена с помощью методов сDNA и OT-PCR RT. После лечения стауроспорином (SS), который является индуктором апоптоза и активирует каспазу-3, выжило 55% эутопических стромальных клеток эндометрия против 70% эктопических. Прокаспаза-3 и прокаспаза-7 более значимо активированы при лечении стауспорином в эктопических, чем в эутопических клетках (2,8±0,27 и 0,69±0,07 соответственно). Подавление гена сурвивина в эктопических клетках, oбработанных SS, приводило к увеличению количества апоптических клеток. Сурвивин играет критическую роль в восприимчивости стромальных клеток эндометрия к апоп-тозу, а ингибиторы сурвивина могут быть эффективными в качестве одного из новых методов лечения эндометриоза. Другие авторы также считают, что следует продолжить исследования, направленные на выяснение функций IAPs и их фармакологического потенциала в диагностике и лечении эндометриоза [42, 43].
Принято считать, что в нормальных клетках белок р53 находится в неактивной, латентной форме. Активация p53 происходит в ответ на повреждения ДНК. Активированный p53 координирует процесс репарации ДНК, а также регулирует транскрипцию генов - активаторов апоптоза в случае необратимых повреждений ДНК или нарушений регуляции клеточного цикла. Повышение уровня p53 в ответ на повреждения ДНК вызывает апоптоз. Таким образом, активация р53 в ответ на различные воздействия приводит к остановке пролиферации и апоптозу.
В настоящее время не существует консенсуса о клеточной и молекулярной природе генитального эндометриоза, и, несмотря на значительные достижения в понимании этиологии и патогенеза, клиницисты не имеют единой тактики лечения заболевания. Перечисленные аспекты и широкая распространенность эндометриоза диктуют необходимость поиска и разработки новых методов лечения, которые могут значительно повысить эффективность терапии. Влияние на процессы программируемой гибели клеток может быть достаточно перспективным направлением. Особенности, присущие клеткам эндометриоидных гете-ротопий и эутопического эндометрия, необходимы для изучения и возможного использования в диагностике и лечении заболевания. Тем не менее важно помнить, что ни один биохимический путь не является строго автономным. Апоптоз представляет собой важный последний этап, который определяет судьбу клетки. Достижения в области молекулярной биологии и генетики помогут понять эти механизмы в ближайшем будущем.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Литература/References
1. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. СПб.: Эко-Вектор, 2017.
[Yarmolinskaya MI., Ailamazyan E.K. Genital endometriosis. Various facets of the problem. Saint Petersburg: Eco-Vector, 2017 (in Russian).]
2. Dohi T, Okada K, Xia F et al. An IAP-IAP complex inhibits apoptosis. J Biol Chem 2004; 279 (33): 34087-90. DOI: 10.1074/jbc.C400236200
3. Aplin AE, Howe A, Alahari SK, Juliano RL. Signal transduction and signal modulation by cell adhesion receptors: the role of integrins, cad-herins, immunoglobulin-cell adhesion molecules, and selectins. Pharmacol Rev 1998; 50 (2): 197-263. PMID: 9647866
4. Osuga Y. Novel therapeutic strategies for endometriosis: a pathophysiological perspective. Gynecol Obstet Invest 2008; 66 (Suppl. 1): 3-9. DOI: 10.1159/000148025
5. Kim SH, Ihm HJ, Oh YS et al. Increased nuclear expression of nuclear factor kappa-B p65 subunit in the eutopic endometrium and ovarian en-
dometrioma of women with advanced stage endometriosis. Am J Reprod Immunol 2013; 70 (6): 497-508. DOI: 10..1111/aji..12161
6. Leyendecker G, Kunz G, Noe M et al. Endometriosis: a dysfunction and disease of the archimetra. Hum Reprod Update 1998; 4 (5): 752-62. DOI: 101093/humupd/4.5.752
7. Laudanski P, Charkiewicz R, Kuzmicki M et al. Profiling of selected an-giogenesis-related genes in proliferative eutopic endometrium of women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014; 172: 85-92. DOI: 10MWj.ejogrb.2013.10.007
8. Gebel HM, Braun DP, Tambur A et al. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis. Fertil Steril 1998; 69 (6): 1042-7. DOI: 10.1016/s0015-0282(98)00073-9
9. Shikone T, Yamoto M, Kokawa K et al. Apoptosis of human corpora lutea during cyclic luteal regression and early pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (6): 2376-80. DOI: 101210/jcem.81.6.8964880
10. Kokawa K, Shikone T, Nakano R. Apoptosis in the human uterine endometrium during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (11): 4144-7. DOI: 101210/jcem.81.11.8923873
11. Dmowski WP, Ding J, Shen J et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without endometriosis. Hum Re-prod 2001; 16 (9): 1802-8. DOI: 10M93/humrep/16.91802
12. Jones RK, Searle RF, Bulmer JN. Apoptosis and bcl-2 expression in normal human endometrium, endometriosis and adenomyosis. Hum Reprod 1998; 13 (12): 3496-502. DOI: 101093/humrep/ 13 12 3496
13.Beliard A, Noel A, Foidart JM. Reduction of apoptosis and proliferation in endometriosis. Fertil Steril 2004; 82 (1): 80-5. DOI: 101016/jfert-nstert.2003.11.048
14. Vaskivuo TE, Stenbäck F, Karhumaa P et al. Apoptosis and apoptosis-relatedproteins in human endometrium. Mol Cell Endocrinol 2000; 165 (1-2): 75-83. DOI: 101016/s0303-7207(00)00261-6
15. Patel BG, Rudnicki M, Yu J et al. Progesterone resistance in endomet-riosis: origins, consequences and interventions. Acta Obstet Gynecol Scand 2017; 96 (6): 623-32. DOI: 101111/aogs13156
16. Uegaki T, Taniguchi F, Nakamura K et al. Inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) may be effective therapeutic targets for treating endometrio-sis. Hum Reprod 2015; 30 (1): 149-58. DOI: 10.1093/humrep/deu288
17.Londero AP, Calcagno A, Grassi T et al. Survivin, MMP-2, MT1-MMP, and TIMP-2: their impact on survival, implantation, and proliferation of endometriotic tissues. Virchows Arch 2012; 461 (5): 589-99. DOI: 10/1007/s00428-012-1301-4
18. Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel anti-apoptosis gene, survi-vin, expressed in cancer and lymphoma. Nat Med 1997; 3 (8): 917-21. DOI: 10/1038/nm0897-917
19. Yamada Y, Kuroiva T, Nakagawa T et al. Transcriptional expression of survivin and its splice variants in brain tumors in humans. J Neurosurg 2003; 99 (4): 738-45. DOI: 101158/1535-7163 MCT-05-0375
20. Jung JE, Kim TK, Lee JS et al. Survivin inhibits anti-growth effect of p53 activated by aurora B. Biochem Biophis Res Commun 2005: 336 (4): 1164-71. DOI: 101016/jbbrc.2005.08 235
21. Mita AC, Mita MM, Nawrocki ST et al. Survivin: key regulator Key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics. Clin Cancer Res 2008; 14 (16): 5000-5. DOI: 101158/1078-0432.CCR-08-0746
22. Mityaev MV, Kopantzev EP, Buzdin AA et al. Functional significance of a putative sp 1 transcription factor binding site in the survivin gene promoter. Biochemistry 2008; 73 (11): 1183-91. DOI: 101134/s0006297908110035
23. Van Antwerp DJ, Martin SJ, Verma IM, Green DR. Inhibition of TNF-in-duced apoptosis by NF-kappa B. Trends Cell Biol 1998; 8 (3): 107-11. DOI: 101016/s0962-8924(97)01215-4
24.Zhao X, Laver T, Hong SW et al. An NF-kappaBp65-cIAP2 link is necessary for mediating resistance to TNF-alpha induced cell death in gliomas. J Neurooncol 2011; 102 (3): 367-81. DOI: 101007/s11060-010-0346-y
25. Zhang J, Lu Y, Pienta KJ. Multiple roles of chemokine (C-C motif) li-gand 2 in promoting prostate cancer growth. J Natl Cancer Inst 2010; 102 (8): 522-8. DOI: 10/1093/jnci/djq044
26. Sommer KW, Schamberger CJ, Schmidt GE et al. Inhibitor of apoptosis protein (IAP) survivin is upregulated by oncogenic c-H-Ras. Oncogene 2003; 22 (27): 4266-80. DOI: 10/1158/1535-7163MCT-05-0375
27. Vaira V, Lee CW, Goel HL et al. Regulation of survivin expression by IGF-1/mTOR signaling. Oncogene 2007; 26 (19): 2678-84. DOI: 10/1038/sj.onc 1210094
28. Wheatley SP, Alteri DC. Survivin at a glance. J Cell Sci 2019; 132 (7): 217-52. DOI: 101242/jcs.223826
29. Li F, Aljahbali L, Ling X. Cancer therapeutics using survivin BIRS5 as a target: what can we do after over two decades of study. J Clin Cancer Res 2019; 38 (368): 1-76. DOI: 10.1186/s13046-019-1362-1
30. Ghosh JC, Dohi T, Kang BH et al. Hsp60 regulation of tumor cell apoptosis. J Biol Chem 2008; 283 (8): 5188-94. DOI: 10.1074/jbc.M705904200
31. Tamm I, Wang Y, Sausville E et al. IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD 95). Bax, caspases, and antinuclear drugs. Cancer Res 1998; 58 (3): 5315-20. ID: 32783524
32.Sosaki T, Lopes MB, Hankins GR et al. Expression of survivin, an inhibitor of apoptosis protein, in tumors of the nervous system. Acta Neuro-pathol 2002; 194 (1): 105-9. DOI: 10.1007/s00401-002-0532-x
33. Kelly RJ, Lopez-Chavez A, Citrin D et al. Impacting tumor cell-fate by targeting the inhibitor of apoptosis protein survivin. Mol Cancer 2011; 10:35. DOI: 10.1186/1476-4598-10-35
34.Pfister C, Ritz R, Endemann E et al. Evidence of ubiquitous in vivo and in vitro expression of pro-apoptotic Smac/DIABLO protein in menin-gioma cell lines. Oncol Rep 2009; 21 (5): 1181-8. DOI: 10/3892/or_00000339
35. Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M et al. Identification of DIABLO? A mammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAPproteins. Cell 2000; 102 (1): 575-85. DOI: 10/1016/s0092-8674(00)00009-x
36. Wang P, Zhen H, Zhang J et al. Survivin promotes glioma angiogenesis through vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Мишарина Елена Владимировна - канд. мед. наук, врач акушер-гинеколог, ст. науч. сотр. отд. гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». E-mail: mishellena@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0276-7112
Ярмолинская Мария Игоревна - проф. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. гинекологии и эндокринологии, рук. Центра диагностики и лечения эндометриоза ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com; ORCID: 00000002-6551-4147; SPIN-код: 3686-3605; Scopus Author ID: 7801562649; Researcher ID: P-2183-2014
Иващенко Татьяна Эдуардовна - д-р биол. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. геномной медицины ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». ORCID: 0000-0002-8549-6505
Андреева Нелли Юрьевна - аспирант, мл. науч. сотр. отд. гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». E-mail: nelly8352@yahoo.com; ORCID: 0000-0002-1928-1266
Статья поступила в редакцию / The article received: 13.07.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 22.12.2020
factor in vitro and in vivo. Mol Carcinog 2012; 51 (7): 586-95. DOI: 10/1002/mc .20829
37. Shi DG, Fan Y, Zhu F et al. Effect of RNA interference targeting-survi-vin on the invasiveness of human glioma cells in vitro. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2009; 29 (6): 1156-58. PMID: 19726348.
38. Yin G, Zhu T, Zhao X et al. Decreased expression of surviving, estrogen and progesterone receptors in endometrial tissues after radiofrequency treatment of dysfunctional uterine bleeding. World J Surg Oncol 2012; 10 (100): 2-16. DOI: 10.1186/1477-7819-10-100
39.Acimovic M, Vidacovic S, Milic N et al. Survivin and VEGF as novel biomarkers in diagnosis of endometriosis. J Med Biochem 2016; 35 (1): 63-8. DOI: 10.1515/jomb-2015-0005
40.Fujino K, Ueda M, Takechara M et al. Transcriptional expression of survivin and its splice variants in endometriosis. Mol Hum Reprod 2006; 12 (6): 383-8. DOI: 10.1093/molhr/gal042
41.Watanabe A, Taniguchi F, Isawa M et al. The role of survivin in the resistance of endometriotic stromal cells to drug-induced apoptosis. Hum Reprod 2009; 24 (12): 3172-9. DOI: 10.1093/humrepp/dep305
42. Mabrouk M, Elmakky A, Carameli E et al. Performance of peripheral (serum and molecular) blood markers for diagnosis of endometriosis. Arch Gynecol Obstet 2012; 285 (5): 1307-12. DOI: 10.1007/s00404-011-2122-4
43. Fulda S, Vucic D. Targeting IAP proteins for therapeutic intervention in cancer. Nat Rev Drug Discov 2012; 11:109. DOI: 10.1038/nrd3698
Elena V. Misharina - Cand Sci. (Med.), Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology. E-mail: mishellena@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0276-7112
Maria I. Yarmolinskaya - D. Sci. (Med.), Prof., prof. RAS, Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com; ORCID: 0000-0002-6551-4147; SPIN code: 3686-3605; Scopus Author ID: 7801562649; Researcher ID: P-2183-2014
Tatiana E. Ivashchenko - D. Sci. (Biol.), Prof., Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology. ORCID: 0000-0002-8549-6505
Nelly Yu. Andreyeva — Graduate Student, Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology. E-mail: nelly8352@yahoo.com; ORCID: 0000-0002-19281266