CC BY
97
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616.72-002.77-039-018.83
Фалалеева С.А., Курилин В.В., Шкаруба Н.С., Альшевская А.А., Сенников С.В.
РОЛЬ СУБПОПУЛЯЦИЙ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
ФГБУ "Научно-исследовательский институт клинической иммунологии" СО РАМН, 630099, г Новосибирск, Россия
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое аутоиммунное заболевание, в патогенезе которого антигенпрезентирую-щие клетки, в частности дендритные (ДК), играют ключевую роль. Миелоидные и плазмоцитоидные ДК принимают активное участие в развитии РА, при этом в патогенез вовлечены ДК разной степени зрелости, различающиеся по фенотипическим и функциональным характеристикам. Вне зависимости от исходной локализации ДК в периферической крови, синовиальной жидкости или синовиальной оболочке они принимают активное участие в формировании как местного, так и системного воспаления. Это осуществляется посредством ряда механизмов: формирования цитокинового дисбаланса, нарушения толерантности, миграции в очаги воспаления с последующим привлечением туда других провоспалительных агентов и участием в изменении функциональных характеристик Т-хелперных клеток. Изучение участия различных субпопуляций ДК при РА необходимо для понимания иммунных процессов, протекающих в организме пациента, а также для разработки эффективных подходов иммунотерапии аутоиммунных заболеваний. ДК при РА, с одной стороны, могут являться перспективной мишенью для терапевтических стратегий, с другой - их можно использовать для формирования анергии на аутоантигены и проведения клеточной терапии.
Ключевые слова: субпопуляции дендритных клеток; ревматоидный артрит. Falaleeva S.A., Kurilin V.V., Shkaruba N.S., Alshevskaya A.A., Sennikov S.V
ROLE SUBPOPULATION OF DENDRITIC CELLS IN THE PATHOGENESIS OF RHEUMATOID ARTHRITIS
FSBI «Research Institute of Clinical Immunology» RAMS SB, 630099, Novosibirsk, Russia
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease with antigen presenting cells and in particular dendritic cells playing a key role in its pathogenesis. Myeloid (MDC) and plasmacytoid (MPC) dendritic cells participate in the development of RA and the DC involved in the pathogenesis have different maturity, phenotypic and functional characteristics. Regardless of dendritic cells source localization in peripheral blood, synovial fluid or synovial membrane, they forme both local and systemic inflammation. This process is accomplished by several mechanisms: forming of cytokine imbalance, tolerance disorders, migration in inflammation sites with subsequent attraction other proinflammatory agents there and involving in change of the functional properties of T-helper cells. Studying the role of the various subsets of dendritic cells in rheumatoid arthritis is necessary for understanding the immune processes in the patient's organism and for development of effective approaches for immunotherapy of autoimmune diseases. Dendritic cells in rheumatoid arthritis can be on the one hand perspective target for therapeutic strategies and on the other hand they can be used to generate autoantigens anergy for cell therapy.
Key words: subpopulation of dendritic cells; rheumatoid arthritis.
Введение. В последние десятилетия аутоиммунные заболевания, в частности ревматоидный артрит (РА), привлекают к себе все больше внимания исследователей в связи с высокой социальной значимостью. Показано, что изменения в иммунной системе на инициальной стадии и при хроническом ревматоидном воспалении имеют некоторые различия, однако на всех этапах развития заболевания дендритные клетки (ДК) выполняют ключевую роль. В многочисленных работах показана ведущая роль ДК в нарушении естественной толерантности тканей и запуске аутоагрессии в отношении собственных клеток и тканей организма при РА [1]. Это обусловлено измененной функциональной активностью ДК, нарушением их способности поддерживать невосприимчивость Т-лимфоцитов и ШК- клеток к собственным антигенам тканей организма и активацией клеточного и гуморального провоспалительного иммунного ответа [2]. В настоящее время все большее распространение приобретают стратегии в клеточных технологиях, связанные с использованием разных субпопуляций ДК и их способностью изменять направленность иммунного ответа [3]. Однако для успешного применения данных стратегий в терапии конкретной патологии
необходимо детальное изучение функционального состояния и фенотипических характеристик ДК.
Миелоидные и плазмоцитоидные ДК (мДК и пДК)
ДК являются антигенпрезентирующими клетками кост-но-мозгового происхождения, локализованными во всех лимфоидных органах и обладающими способностью инициировать и регулировать как первичный, так и вторичный Т- и В-клеточный иммунный ответ [4]. Уникальность ДК заключается в том, что они способны активировать наивные Т-лимфоциты при их первом контакте с антигеном (АГ) [5].
Условно принято разделять ДК на незрелые и зрелые формы. Такое разделение основано на различии в функциональных свойствах и способности к стимулированию Т-лимфоцитов. Незрелые ДК локализуются в периферических органах иммунной системы и на поверхности слизистых оболочек, где постоянно контролируют наличие чужеродных АГ путем эффективной интернализации АГ посредством фагоцитоза, рецепторопосредованного эндоцитоза и макро-пиноцитоза. При этом они обладают слабой стимулирующей
ИММУНОЛОГИЯ № 5, 2014
активностью в отношении Т-лимфоцитов по сравнению со зрелыми ДК [5].
Комплексный процесс, который приводит к терминальной дифференцировке ДК, превращающей их в клетки с высокой способностью к стимуляции Т-клеток, называется созреванием ДК. Процесс созревания индуцируется собственными провоспалительными молекулами, такими как лиганд CD40 (CD40L), фактор некроза опухоли a (TNFa), интерлейкин (IL)-1, IL-6, интерферон a (IFNa), продуктами деятельности микроорганизмов и повреждением тканей, что стимулирует Toll-like рецепторы (TLR) [6]. По мере созревания на поверхности ДК увеличивается количество костимуляторных молекул и меняется их соотношение: на ранних стадиях созревания начинает экспрессироваться CD86, в то время как экспрессия CD80 (CD83) характерна для более зрелых ДК. Также во время созревания ДК на их поверхности начинает экспрессироваться хемокиновый рецептор CCR7 [7], который обусловливает миграцию зрелых ДК в лимфатический узел, а на незрелых ДК данный рецептор обладает низкой экспрессией [6, 8, 9]. После созревания ДК теряют способность к захвату антигенов, при этом их иммуностимулирующая активность резко возрастает.
В настоящее время в связи с детальным изучением особенностей и свойств ДК все больше внимание уделяют исследованию подтипов ДК с различными функциональными характеристиками. В частности, выделяют две субпопуляции ДК, отличающиеся между собой рядом признаков. Так, ДК с поверхностным фенотипом CD11c+CD123low имеют моноцитарное происхождение и относятся к мДК, в то время как клетки с фенотипом CD11c+CD123hi морфологически подобны плазматическим клеткам и обозначаются как пДК [10]. Эти субпопуляции существенно различаются не только по способам представления АГ и формирования толерантности, но и по вовлеченности в инициацию и развитие патологических процессов.
мДК нуждаются в GM-CSF для роста и развития, способны к захвату АГ и активации Т-клеток, секреции IL-12 и IL-18 [4]. In vivo мДК находятся в циркулирующей крови, вторичных лимфоидных органах и коже. В свою очередь мДК кожи делятся на клетки Лангерганса и интерстициальные ДК [11]. Эпидермальные клетки Лангерганса экспрессируют cD1c, лангерин и Е-кадгерин, в то время как на интерстициальных ДК экспрессируются DC-SIGN, CD11b, фактор XIIIa, и CD14 [12, 13]. Антигенпрезентирующие клетки экспрессируют на своей поверхности высокий уровень MHC II класса и инте-грина CD11c, а также ряд других адгезивных молекул, таких как LFA (CD11a), LFA-3 (DC58), ICAM-1 (CD54), ICAM-3 (CD102). Созревание мДК сопровождается потерей большей части С-лектиновых рецепторов и одновременным снижением эндоцитозной активности. Зрелые мДК характеризуются высокой экспрессией CD11b и CD11c и генерируются in vitro путем стимуляции мононуклеарных клеток с использованием GM-CSF и IL-4 [14, 15].
пДК отличаются низкой экспрессией MHc II клсса (по сравнению с мДК) и слабой способностью к стимуляции Т-лимфоцитов [16]. пДК встречаются в лимфоидной ткани и некоторых периферических тканях [16]. Несмотря на то что их содержание в периферической крови менее 1% общего количества лейкоцитарной популяции, они играют заметную роль в формировании иммунного ответа. пДК периферической крови экспрессируют L-селектин (CD62L), что позволяет им мигрировать в лимфатические узлы, селезенку, лимфоидную ткань и тимус [17]. В лимфатических узлах пДК располагаются в непосредственной близости от Т-клеточной области и могут взаимодействовать с клетками высокого эндотелия венул [17]. Отличительной особенностью пДК является то, что в ответ на вирусные компоненты они начинают секретировать большое количество IFNa и IFNp, синтез которых запускается в ответ на распознавание TLR специфического паттерна [18]. Это определило их альтернативное название - интерферонпроду-цирующие клетки. Они секретируют большое количество этих цитокинов преимущественно в 1-е сутки после стимуляции вирусными нуклеиновыми кислотами [12].
Функциональный потенциал обоих типов ДК зависит
не только от их происхождения, но и от цитокинов и клеток микроокружения, с которыми они взаимодействуют в процессе развития [19]. Для дифференцировки пДК из CD11c-предшественников в периферической крови необходим ГЬ-3, при этом они характеризуются низкой экспрессией рецептора к GM-CSF (GM-CSFR), отсутствием миелоидных маркеров СD14, CD13 и CD33, отсутствием маннозных рецепторов и экспрессией CD123 [4]. На разных стадиях созревания пДК экспрессируют TLR-7 и TLR-9 и распознают вирусные компоненты, секретируют большое количество 1РЫ 1-го типа, 1РЫа [20], стимулируют Т-зависимую и Т-независимую диф-ференцировку В-клеток в плазматические клетки [21]. Для мДК факторами дифференцировки и созревания являются GM-CSF, ТЫРа, ГЬ-4, трансформирующий фактор роста р. мДК экспрессируют TLR-2 и TLR-4, которые распознают бактериальные компоненты [22], что позволяет им участвовать в индукции различных типов Т-клеточного ответа [18, 20].
Таким образом, ДК обладают уникальными свойствами, которые позволяют им участвовать во всех типах иммунных реакций и формировании иммунного ответа на вирусные и прочие патогенные компоненты, а также контролировать процессы роста, развития и активации Т-клеток.
В аутоиммунных заболеваниях участвуют три параллельных и имеющих взаимосвязанные компоненты процесса: нарушение аутотолерантности, развитие хронического воспаления в одном или нескольких органах и, если воспаление приобретает хроническую форму, разрушение ткани, что приводит и к другим неблагоприятным последствиям [23]. Ключевое значение в активации иммунитета у больных с такой аутоиммунной патологией, как РА, среди антигенпрезен-тирующих клеток принадлежит ДК [24, 25].
Результаты большинства исследований, посвященных ДК у больных РА, указывают на то, что ДК играют определенную роль в инициации и поддержании воспалительного процесса посредством презентации АГ аутореактивным Т-клеткам [23, 25]. Важность роли ДК при РА доказывается феноти-пическим и функциональными исследованиями клеточных популяций периферической крови и клеток, находящихся в очаге воспаления. В частности, показано, что соотношения субпопуляций ДК в периферической крови, синовиальной жидкости и оболочке значительно отличаются [26, 27].
Основная масса исследований сфокусирована на выявлении функций ДК внутри суставной жидкости, однако ее клеточный состав и характеристики определяются именно свойствами ДК, циркулирующими в периферической крови, откуда они мигрируют в очаг воспаления. В периферической крови больных РА количество циркулирующих как мДК, так и пДК заметно снижено, при этом они характеризуются слабой экспрессией костимулирующих молекул в отличие от таковых условно здоровых людей [27, 28], что обусловлено рядом патологических механизмов. В частности, это может быть связано как с изначально нарушенной миграционной способностью ДК у больных РА, так и с исходным дефицитным содержанием этих клеток при данной патологии. Многие исследователи связывают данный феномен с тем, что при прогрессировании воспалительного процесса в синовиальной оболочке происходит активация ДК, что вызывает их миграцию из кровяного русла в очаг воспаления [29, 30]. Показано, что количество пДК в периферической крови у больных РА увеличивается после лечения метотрексатом или инфликсимабом [31] и в противоположность этому наблюдается редукция количества циркулирующих мДК и пДК у больных РА в ответ на лечение анти-ИЛ-6-препаратами, что отсутствует при лечении анти-ТЫР-препаратами и СТЬА4-1^ [32].
Синовиальная оболочка является основной мишенью воспалительного процесса при РА [33, 34]. При воспалении она становится более проницаемой для клеток иммунной системы и иммунных комплексов, миграция и адгезия которых происходит из-за изменений эндотелиальных клеток стенки венулы [35]. Это способствует миграции Т-клеток и ДК в синовиальную оболочку (в нормальной синовиальной оболочке ДК практически отсутствуют) [36]. Установлено, что у боль-
ных РА наблюдается массивная инфильтрация синовиальной оболочки как зрелыми, так и незрелыми ДК [37], окруженными Т-лимфоцитами, при этом их количество значительно больше, чем в периферической крови [24].
ДК экспрессируют IL-12 [7], что способствует активации Т-хелперов 1-го типа (Th1). В свою очередь Th1 способны выделять большое количество провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, IL-6), которые способствуют обострению заболевания, что в дальнейшем приводит к хронизации воспалительного процесса [38]. Роль пДК в патогенезе РА двойственна, так как они принимают участие в формировании как гуморального, так и клеточного иммунного ответа: с одной стороны, в синовиальной ткани пДК секретируют IFN 1-го типа, которые способствуют усугублению местного воспаления (хотя и в меньшей степени по сравнению с мДК) [39], с другой - пДК могут играть определенную роль в активации В-клеток с помощью экспрессии В-клеточного фактора активации [21], что приводит к продукции антител, которые также поддерживают воспалительные процессы в пораженном суставе [40].
ДК, находящиеся в синовиальной жидкости больных РА, имеют фенотип и функциональную активность, которые соответствуют стадии зрелых ДК. Они экспрессируют высокий уровень молекул МНС II класса, а также обладают способностью стимулировать Т-клетки благодаря активной экспрессии различных лигандов для рецепторов костимулирующих молекул на Т-клетках, таких как CD58, CD54, CD40 и CD80/ В7 [41]. Зрелые ДК, инфильтрирующие синовиальную оболочку, характеризуются высоким уровнем экспрессии CD83, DC-LAMP и хемокиновых рецепторов CCR7. Последние из вышеперечисленных могут быть ответственны за изменение локализации этих ДК в ответ на действие хемокинов CCL19 и CCL21, которые продуцируются клетками других областей синовиальной оболочки [42]. При сравнении основных ко-стимулирующих молекул в очаге воспалительного процесса показано, что CD80 отсутствует или слабо экспрессируется на ДК, находящихся в синовиальной жидкости или непосредственно в пораженной ткани [41], в то время как CD86 на них экспрессируется намного сильнее. Кроме того, экспрессия CD86 увеличивается in vitro и становится функционально выраженной при стимуляции Т-клеток ДК [38].
В синовиальной жидкости больных РА наблюдается феномен окружения мДК большим количеством Т-клеток, при этом первые продуцируют такие провоспалительные цитокины, как ГЬ-12р70 и ¡Ь-23р19, что, несомненно, важно в индукции Th1 и Th17. Результаты нескольких исследований, проведенных in vitro, с использованием CD1c + мДК, взятых у больных РА, позволили более детально исследовать их роль при РА. При одном из таких исследований установили, что в отличие от мДК периферической крови CD1c + мДК, полученные из синовиальной жидкости больных РА, устойчивы к иммуносупрессивному эффекту IL-10 in vitro [43]. Из этих данных следует, что CD1c + мДК в синовиальной оболочке могут поддерживать воспаление даже в присутствии противовоспалительных цитокинов.
Взаимодействие между ДК и Т-лимфоцитами происходит как напрямую - через различные рецепторы, так и опосредованно - через секрецию цитокинов и хемокинов. Показано, для индукции ТЫ-ответа ДК должны секретировать соответствующие цитокины, в частности IL-12 и IL-23 [44]. Цитокин IL-12 представляет собой растворимый фактор, используемый ДК, для того чтобы направлять дифференцировку наивных Т-клеток в Th1 для развития цитотоксических или воспалительных процессов [45]. Результаты ряда исследований показывают, что IL-12 связан с аутоиммунными патологиями, такими как артрит [46], сахарный диабет [38], рассеянный склероз [47], а также тиреоидит [48]. ДК мышей с нокаутированным геном ГЬ-12р35 реагировали на введение специфических АГ коллагена II индуцированием №2-смещенного ответа, а также подавлением патологических процессов в модели коллагениндуцированных артритов [49].
Напротив, при отсутствии воспалительных сигналов полузрелые ДК продуцируют IL-10, который участвуют в формировании анергии Т-клеток [50]. Основной противо-
воспалительный эффект IL-10 реализуется через подавление активности макрофагов и Т-лимфоцитов (особенно Th1 и Th17) прежде всего через синтез этими клетками провос-палительных цитокинов. IL-10 способствует развитию гуморального иммунного ответа; он служит синергистом IL-4 при действии на В-клетки, защищая их от апоптоза [2]. IL-10 играет важную роль в гомеостатической регуляции ауторе-активных Т-клеток [51, 52]. Уменьшение экспрессии IL-10 на CD4+ Т-клетках при РА связано с увеличением количества TM-клеток и более тяжелым течением заболевания [53]. K. Moore и соавт. [54] показали, что IL-10 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов активированными моноцитами/макрофагами [55].
Обобщая приведенные данные, можно заключить, что РА является хроническим аутоиммунным инвалидизирующим заболеванием, в патогенезе которого антигенпрезентирующие клетки, в частности ДК, играют ключевую роль. Показана вовлеченность двух субпопуляций ДК - мДК и пДК - в развитии РА, при этом от степени созревания и соответственно фенотипа и функций будет зависеть их различное участие в патогенезе. В независимости от исходной локализации ДК в периферической крови, синовиальной жидкости или синовиальной оболочке они принимают активное участие в формировании как местного, так и системного воспаления. Это осуществляется посредством ряда механизмов: формирования цитокинового дисбаланса, нарушения толерантности, миграции в очаги воспаления с последующим привлечением туда других провоспалительных агентов и участием в изменении функциональных характеристик Т-хелперных клеток. Изучение участия различных субпопуляций ДК при РА необходимо для понимания иммунных процессов, протекающих в организме пациента, а также для разработки эффективных подходов иммунотерапии аутоиммунных заболеваний. ДК при РА, с одной стороны, могут являться перспективной мишенью для терапевтических стратегий, с другой - их можно использовать для формирования анергии на аутоантигены и проведения клеточной терапии.
Работа поддержана ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг." (соглашение № 8790).
литература
7. Талаев В.Ю. Механизмы управления миграцией миелоидных дендритных клеток и клеток Лангерганса. Иммунология. 2012; 2: 104-12.
27. Фалалеева С.А., Курилин В.В., Шкаруба Н. С., Чумасова О. А., Сизиков А. Э., Сенников С.В. Характеристика подтипов дендритных клеток периферической крови у больных ревматоидным артритом. Медицинская иммунология. 2013; 15 (4): 343-50.
Поступила 17.04.14
references
1. Harry R.A., Anderson A.E., Isaacs J.D., Hilkens C.M. Generation and characterisation of therapeutic tolerogenic dendritic cells for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (11): 2042-50.
2. Boissier M.C., Assier E., Falgarone G., Bessis N. Shifting the imbalance from Th1/Th2 to Th17/treg: the changing rheumatoid arthritis paradigm. Joint Bone Spine. 2008; 75 (4): 373-5.
3. Lim D.S., Kang M.S., Jeong J.A., Bae Y.S. Semi-mature DC are immunogenic and not tolerogenic when inoculated at a high dose in collagen-induced arthritis mice. Eur. J. Immunol. 2009; 39 (5): 1334-43.
4. Lipscomb M.F., Masten B.J. Dendritic cells: immune regulators in health and disease. Physiol. Rev. 2002; 82 (1): 97-130.
5. Nishikawa Y., Sato H., Oka T., Yoshino T., Takahashi K. Immuno-histochemical discrimination of plasmacytoid dendritic cells from myeloid dendritic cells in human pathological tissues. J. Clin. Exp. Hematol. 2009; 49 (1): 23-31.
6. Blanco P., Palucka A.K., Pascual V., Banchereau J. Dendritic cells and cytokines in human inflammatory and autoimmune diseases. Cytokine Growth Factor Rev. 2008; 19 (1): 41-52.
7. Talaev V.Y. Migration management mechanisms of myeloid dendritic cells and Langerhans cells. Immunologiya. 2012; 2: 104-12. (in Russian)
8. Lau C.M., Broughton C., Tabor A.S., Akira S., Flavell R.A., Mamula
MMMYHOnorUX № 5, 2014
M.J. RNA associated autoantigens activate B cells by combined B cell antigen receptor/toll-like receptor 7 engagement. J. Exp. Med. 2005; 202: 1171-7.
9. Hock B.D., O'Donnell J.L., Taylor K., Steinkasserer A., McKenzie J.L., Rothwell A.G., Summers K.L. Levels of the soluble forms of CD80, CD86, and CD83 are elevated in the synovial fluid of rheumatoid arthritis patients. Tissue Antigens. 2006; 67 (1): 57-60.
10. Belz G.T., Nutt S.L. Transcriptional programming of the dendritic cell network. Nat. Rev. Immunol. 2012; 12 (2): 101-13.
11. Valladeau J., Saeland S. Cutaneous dendritic cells. Semin. Immunol. 2005; 17 (4): 273-83.
12. Ueno H., Klechevsky E., Morita R., Aspord C., Cao T., Matsui T. et al. Dendritic cell subsets in health and disease. Immunol. Rev. 2008; 219: 118-42.
13. Mayumi N., Watanabe E., Norose Y., Watari E., Kawana S., Geijtenbeek T.B., Takahashi H. E-cadherin interactions are required for Langerhans cell differentiation. Eur. J. Immunol. 2013; 43 (1): 270-80.
14. Schmidt S.V., Nino-Castro A.C., Schultze J.L. Regulatory dendritic cells: there is more than just immune activation. Front. Immunol. 2012; 3: 274.
15. Van Krinks C.H., Matyszak M.K., Gaston J.S. Characterization of plasmacytoid dendritic cells in inflammatory arthritis synovial fluid. Rheumatology (Oxf.). 2004; 43 (4): 453-60.
16. O'Doherty U., Peng M., Gezelter S., Swiggard W. J., Betjes M., Bhardwaj N., Steinman R.M. Human blood contains two subsets of dendritic cells, one immunologically mature, and the other immature. Immunology. 1994; 82: 487-93.
17. Kenna K., Beignon A.S., Bhardwaj N. Plasmacytoid dendritic cells: Linking innate and adaptive immunity. J. Virol. 2005; 5: 17-27.
18. van Kooyk Y., Geijtenbeek T. B. DC-SIGN: escape mechanism for pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3: 697-709.
19. Wu L, Liu YJ. Development of dendritic-cell lineages. Immunity. 2007; 26 (6): 741-50.
20. Banchereau J., Klechevsky E., Schmitt N., Morita R., Palucka K., ueno H. Harnessing human dendritic cell subsets to design novel vaccines. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009; 1174: 24-32.
21. Lebre M.C., Tak P.P. Dendritic cells in rheumatoid arthritis: which subset should be used as a tool to induce tolerance? Hum. Immunol. 2009; 15 (1): 385-91.
22. Trinchieri G. Interleukin-12: a cytokine at the interface of inflammation and immunity. Adv. Immunol. 1998; 70: 83-243.
23. Lutzky V., Hannawi S., Thomas R. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Dendritic cells. Arthr. Res. Ther. 2007; 9 (4): 219.
24. Leung B.P., Conacher M., Hunter D., Mclnnes I.B., Liew F.Y., Brewer J.M. A novel dendritic cell-induced model of erosive inflammatory arthritis: Distinct roles for dendritic cells in T-cell activation and induction of local inflammation. J. Immunol. 2002; 169: 7071-7.
25. Weyand C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2000; 39: 3-8.
26. Cravens P.D., Lipsky P.E. Dendritic cells, chemokine receptors and autoimmune inflammatory diseases. Immunol. Cell Biol. 2002; 80 (5): 497-505.
27. Falaleeva S.A., Kurilin V.V., Shkaruba N.S., Chumasova O.A., Sizikov A.E., Sennikov S.V. Subtype characterics of dendritic cells from peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis Medical. Meditsinskaya immunologiya. 2013; 15 (4): 343-50. (in Russian)
28. Jongbloed S.L., Lebre M.C., Fraser A.R., Gracie J.A., Sturrock R.D., Tak P.P., Mclnnes I.B. Enumeration and phenotypical analysis of distinct dendritic cell subsets in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2006; 8 (1): 15-9.
29. Lande R., Giacomini E., Serafini B., Rosicarelli B., Sebastiani G.D., Minisola G. et al. Characterization and recruitment of plasmacytoid dendritic cells in synovial fluid and tissue of patients with chronic inflammatory arthritis. J. Immunol. 2004; 173: 2815-24.
30. Cavanagh L.L., Boyce A., Smith L. et al. Rheumatoid arthritis synovium contains plasmacytoid dendritic cells. Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 230-40.
31. Kavousanaki M. et al. Novel role of plasmacytoid dendritic cells in humans: induction of interleukin-10-producing Treg cells by plasma-cytoid dendritic cells in patients with rheumatoid arthritis responding to therapy. Arthr. and Rheum. 2010; 62 (1): 53-63.
32. Marti L. et al. Alterations in cytokine profile and dendritic cells subsets in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients before and after biologic therapy. Ann N. Y. Acad. Sci. 2009; 1173: 334-42.
33. Lebre M.C., Tak P.P. Dendritic cell subsets: their roles in rheumatoid arthritis. ActaReumatol. Port. 2008; 33 (1): 35-45.
34. Thomas R., Davis L.S., Lipsky P.E. Rheumatoid synovium is enriched in mature antigen-presenting dendritic cells. J. Immunol. 1994; 152 (5): 2613-23.
35. Miossec P. Dynamic interactions between T cells and dendritic cells and their derived cytokines/chemokines in the rheumatoid synovium. Arthr. Res. Ther. 2008; 10: 530-42.
36. Sarkar S., Fox D.A. Dendritic cells in rheumatoid arthritis. Front. Biosci. 2005; 10: 656-65.
37. Steenbakkers P.A., Baeten D., Rovers E., Veys E. M., Rijnders A.W.M., Meijerink J. et al. Localization of MHC class Il/human cartilage Clycoprotein-39 complexes in synovia of rheumatoid arthritis patients using complex specific monoclonal antibodies. J. Immunol. 2003; 170: 5719-27
38. Santiago-Schwarz F., Anand P., Liu S., Carsons S.E. Dendritic cells (DCs) in rheumatoid arthritis (RA): Progenitor cells and soluble factors contained in RA synovial fluid yield a subset of myeloid DCs that preferentially activate Th1 inflammatory-type responses. J. Immunol. 2001; 167: 1758-68.
39. Pettit A.R., MacDonald K.P., O'Sullivan B, Thomas R: Differentiated dendritic cells expressing nuclear RelB are predominantly located in rheumatoid synovial tissue perivascular mononuclear cell aggregates. Arthr. and Rheum. 2000; 43: 791-800.
40. Amodio G., Gregori S. Dendritic cells a double-edge sword in autoimmune responses. Front. Immunol. 2012; 3: 233-5.
41. Balanescu A., Radu E., Nat R., Regalia T., Bojinca V., Predescu V., Predeteanu D. Co-stimulatory and adhesion molecules of dendritic cells in rheumatoid arthritis. J. CellMol. Med. 2002; 6: 415-25.
42. Page G., Lebecque S., Miossec P. Anatomic localization of immature and mature dendritic cells in an ectopic lymphoid organ: Correlation with selective chemokines expression in rheumatoid synovium. J. Immunol. 2002; 168: 5333-41.
43. Asseman C., Powrie F. Interleukin 10 is a growth factor for a population of regulatory T cells. Gut. 1998; 42 (2): 157-8.
44. Appel H., Maier R., Bleil J., Hempfing A., Loddenkemper C., Schlichting U. et al. In situ analysis of interleukin-23- and interleu-kin-12-positive cells in the spine of patients with ankylosing spon-dylitis. Arthr. andRheum. 2013; 65 (6): 1522-9.
45. Rosengren A.T., Nyman T.A., Lahesmaa R. Proteome profiling of inter-leukin-12 treated human T helper cells. Proteomics. 2005; 5: 3137-41.
46. Murphy C.A., Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W., McCla-nahan T., Kastelein R.A. et al. Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation. J. Exp. Med 2003; 198: 1951-7.
47. Gran B., Zhang G.X., Rostami A. Role of the IL-12/IL-23 system in the regulation of T-cell responses in central nervous system inflammatory demyelination. Crit. Rev. Immunol. 2004; 24: 111-28.
48. Kimura H., Tzou S.C., Rocchi R., Kimura M., Suzuki K., Parlow A.F. et al. Interleukin (IL)-12-driven primary hypothyroidism: the contrasting roles of two Th1 cytokines (IL-12 and interferon-gam-ma). Endocrinol. 2005; 146: 3642-51.
49. Li R., Zheng X., Popov I., Zhang X., Wang H., Suzuki M. et al. Gene silencing of IL-12 in dendritic cells inhibits autoimmune arthritis. J. Transl. Med. 2012; 31: 10-9.
50. Alvarez C., Amaral M.M., Langellotti C., Vermeulen M. Leukotriene C4 prevents the complete maturation of murine dendritic cells and modifies interleukin-12/interleukin-23 balance. Immunology. 2011; 134 (2): 185-97.
51. Anderson A.C., Reddy J., Nazareno R., Sobel R.A., Nicholson L.B., Kuchroo V.K. IL-10 plays an important role in the homeostatic regulation of the autoreactive repertoire in naive mice. J. Immunol. 2004; 15: 828-34.
52. Finnegan A., Kaplan C.D., Cao Y., Eibel H., Glant T.T., Zhang J. Collagen-induced arthritis is exacerbated in IL-10-deficient mice. Arthr. and Res. Ther. 2003; 5 (1): 18-24.
53. Yudoh K., Matsuno H., Nakazawa F., Yonezawa T., Kimura T. Reduced expression of the regulatory CD4+ T cell subset is related to Th1/Th2 balance and disease severity in rheumatoid arthritis. Arthr. andRheum. 2000; 43 (3): 617-27.
54. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Inter-leukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu. Rev. Immunol. 2001; 19: 683-765.
55. Guichelaar T., ten Brink C.B., van Kooten P.J., Berlo S.E., Broeren C.P., van Eden W., Broere F. Autoantigen-specific IL-10-transduced T cells suppress chronic arthritis by promoting the endogenous regulatory IL-10 response. J. Immunol. 2008; 180 (3): 1373-81.
Received 17.04.14
